{"product_id":"folinic-acid-may-protect-against-dangerous-drop-in-white-blood-cells-caused-by-pemetrexed-chemotherapy-in-advanced-lung-cancer","title":"Фолиновая кислота может помочь предотвратить легкое снижение уровня белых кровяных клеток, вызванное химиотерапией пембролизумабом при распространенном раке легкого","description":"\u003cp\u003eВ рандомизированном исследовании с участием 50 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) прием перорального фолиновой кислоты в течение трех дней после каждого цикла химиотерапии пембролизумабом защищал костный мозг. У пациентов, получавших фолиновую кислоту, медианное абсолютное количество нейтрофилов (АЧН, показатель белых кровяных клеток, борющихся с инфекциями) составило 3,79 после первого цикла, по сравнению с 1,85 в контрольной группе — это статистически значимая разница (p\u003c0,01). Нейтропения легкой степени тяжести (опасно низкий уровень белых кровяных клеток) также была значительно реже при приеме фолиновой кислоты. Ответ опухоли, функция почек и уровень гемоглобина не изменились, что свидетельствует о том, что защитная стратегия не ослабляла действие химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eФолиновая кислота может помочь предотвратить легкое снижение уровня белых кровяных клеток, вызванное химиотерапией пембролизумабом при распространенном раке легкого\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eПочему это исследование важно\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#methods\"\u003eКак проводилось исследование\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#participants\"\u003eКто участвовал в исследовании\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#procedures\"\u003eЧто именно получали пациенты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#endpoints\"\u003eЧто измеряли исследователи\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#findings\"\u003eКлючевые результаты: количество нейтрофилов после химиотерапии\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#grades\"\u003eКлючевые результаты: степени тяжести нейтропении\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#other\"\u003eКлючевые результаты: ответ опухоли, почки, гемоглобин и госпитализации\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#sideeffects\"\u003eПобочные эффекты фолиновой кислоты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eЧто это означает для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения: что исследование не могло доказать\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#strengths\"\u003eСильные стороны исследования\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eПрактические рекомендации\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eВ рандомизированном исследовании с участием 50 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого пероральный фолиниевая кислота в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа защищала костный мозг.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМедианное абсолютное количество нейтрофилов после первого цикла составило 3,79 при приеме фолиниевой кислоты против 1,85 в контрольной группе, что является статистически значимой разницей.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНейтропения легкой степени была значительно реже при приеме фолиниевой кислоты; ответ опухоли, функция почек и уровень гемоглобина не изменились.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eФолиниевая кислота в целом переносилась хорошо; единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота у трех пациентов, один из которых прекратил лечение.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПрофилактика с помощью фолиниевой кислоты перспективна, но еще не стала стандартом практики; необходимы более крупные исследования, прежде чем она войдет в рутинную практику.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eПочему это исследование важно\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПеметрексед остается ключевым химиотерапевтическим препаратом для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), наиболее распространенного типа рака легких. Его комбинируют с иммунотерапией (лечением, которое помогает иммунной системе бороться с раком), чтобы составить основу «химиоиммунотерапии», которая изменила подход к лечению распространенного рака легких.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако у пеметрекседа есть серьезный недостаток. Он подавляет костный мозг, состояние, называемое \u003cstrong\u003eмиелосупрессией\u003c\/strong\u003e (снижением выработки клеток крови). Это побочный эффект, который ограничивает безопасную дозу химиотерапии, которую может получить пациент.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДаже при стандартной профилактике витаминами — витамином B12 и фолиевой кислотой — у \u003cstrong\u003e26% пациентов\u003c\/strong\u003e все равно развивается тяжелая нейтропения (III или IV степени), что означает опасное снижение уровня лейкоцитов, борющихся с инфекциями. Нейтропения повышает риск инфекции, снижает качество жизни, может привести к госпитализации или даже смерти и является основной причиной задержек или прекращения химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПроблема становится все более серьезной. Новые комбинации лечения обладают большей токсичностью. Когда таргетный препарат осимертиниб комбинируют с химиотерапией на основе пеметрекседа (известный как режим FLAURA2), \u003cstrong\u003e64% пациентов\u003c\/strong\u003e испытали нежелательное явление III степени тяжести или выше, а \u003cstrong\u003e48%\u003c\/strong\u003e столкнулись с той или иной формой токсичности крови. Эти побочные эффекты означают, что данный режим часто не предлагают хрупким пациентам.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТоксичность пеметрекседа также несет существенные экономические издержки. Поэтому существует срочная необходимость сделать пеметрексед более безопасным.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eФолиниевая кислота — это уже активированная форма фолиевой кислоты. В отличие от обычной фолиевой кислоты, фолиниевая кислота может напрямую нейтрализовать токсические эффекты пеметрекседа. Инструкция к препарату пеметрексед уже рекомендует высокие дозы внутривенной фолиниевой кислоты для лечения тяжелой нейтропении, а пероральная фолиниевая кислота одобрена для предотвращения токсичности крови от метотрексата — родственного антифолатного препарата. Оба препарата действуют в основном путем блокирования фермента \u003cstrong\u003eдигидрофолатредуктазы (ДГФР)\u003c\/strong\u003e, поэтому исследователи полагают, что фолиниевая кислота должна защищать и от токсичности пеметрекседа.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДо сих пор никто не проводил систематического тестирования фолиниевой кислоты в качестве рутинной профилактической меры при приеме пеметрекседа. Именно это и было целью данного исследования.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"methods\"\u003eКак проводилось исследование\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто было рандомизированное исследование с открытым дизайном, состоящее из двух групп, называемое исследованием FLEX. «Рандомизированное» означает, что пациенты случайным образом распределялись по группам лечения, что снижает предвзятость. «С открытым дизайном» означает, что и пациенты, и врачи знали, какое лечение получает каждый пациент.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследование проводилось в двух крупных учебных больницах в Нидерландах: больнице Амфия и больнице Альберта Швейцера. Медицинский этический комитет (METC) Оост-Нидерланд в Неймегене одобрил протокол. Исследование соответствовало стандартам надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследование было зарегистрировано публично: номер на ClinicalTrials.gov \u003cstrong\u003eNCT06010277\u003c\/strong\u003e и номер в Европейской системе регистрации клинических испытаний (CTIS) \u003cstrong\u003eEU-CT 2022-502345-10-00\u003c\/strong\u003e. Финансирующая организация не участвовала в дизайне исследования, сборе данных, анализе, интерпретации или написании статьи.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eРандомизация\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003eУчастники распределялись в соотношении 1:1 либо в группу фолиниевой кислоты, либо в контрольную группу. Рандомизацию проводил квалифицированный исследовательский специалист с использованием проверенной защищенной веб-системы (Castor EDC).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРандомизация была \u003cstrong\u003eстратифицирована\u003c\/strong\u003e — то есть уравновешена — по двум факторам: конкретному режиму химиотерапии и применению ингибиторов протонной помпы (ИПП, распространенного класса препаратов, снижающих кислотность). Это имело значение, поскольку применение ИПП связано с повышенной токсичностью пеметрекседа.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eСтатистическое планирование\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи использовали существующую компьютерную модель фармакокинетики\/фармакодинамики (ФК\/ФД) пеметрекседа для проведения моделирования по методу Монте-Карло — метода, который симулирует множество возможных исходов. Модель предполагала 100% ингибирование токсического воздействия на костный мозг во время лечения фолиновой кислотой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы честно признают, что это была идеализированная предпосылка «лучшего случая», которая может завышать реальный эффект. Затем с помощью анализа мощности, использующего двухвыборочный t-критерий, было рассчитано, что для достижения статистической мощности не менее 0,80 при уровне значимости альфа 0,05 необходимо \u003cstrong\u003e50 пациентов\u003c\/strong\u003e. Простыми словами, это означает, что исследование имело 80% шансов обнаружить реальную разницу, если бы она существовала, с риском ложноположительного результата в 5%.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ анализ были включены только пациенты, достигшие первичной конечной точки (подход per-protocol). Анализ проводился с использованием IBM SPSS Statistics 29. Базовые характеристики суммировались с помощью медианы и межквартильного размаха (IQR — диапазон, содержащий средние 50% значений). Количество нейтрофилов, функция почек и уровень гемоглобина сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни U, а частоты степеней нейтропении, ответ на лечение и изменения дозировки сравнивались с помощью критерия хи-квадрат.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"participants\"\u003eКто принимал участие в исследовании\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eДля соответствия критериям включения пациенты должны были быть старше 18 лет, иметь диагностированный рак немелкоклеточного рака легкого (РНМЛ) IV стадии (рак, распространившийся за пределы легких), и получать пеметрексед в дозе 500 мг\/м² в сочетании с индукционной химиотерапией на основе солей платины. Им также требовался статус по шкале ECOG 0, 1 или 2 — стандартной шкале, где более низкие числа означают лучшую повседневную активность.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЛюди исключались из исследования, если у них были противопоказания или лекарственные взаимодействия с фолиновой кислотой, предыдущая аллергическая реакция на фолиновую кислоту или ее компоненты, или анемия, вызванная дефицитом витамина B12. Все пациенты дали письменное информированное согласие.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДве группы были хорошо сбалансированы на старте. Основные базовые данные:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРазмеры групп:\u003c\/strong\u003e 24 пациента получали фолиновую кислоту; 26 служили контрольной группой\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЖенщины-участницы:\u003c\/strong\u003e 11 из 24 (46%) в группе фолиновой кислоты против 15 из 26 (58%) в контрольной группе\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианный возраст:\u003c\/strong\u003e 71 год (диапазон 65–73) против 72 лет (диапазон 67–74)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианный вес:\u003c\/strong\u003e 70 кг (диапазон 65–84) против 68 кг (диапазон 63–77)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианный рост:\u003c\/strong\u003e 171 см против 167 см\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВсе пациенты\u003c\/strong\u003e имели РНМЛ, и все получали пеметрексед в дозе 500 мг\/м²\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианный уровень гомоцистеина\u003c\/strong\u003e (аминокислоты, используемой как маркер статуса фолатов): 12,3 мкмоль\/л против 14,7 мкмоль\/л\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианное базовое количество нейтрофилов:\u003c\/strong\u003e 5,7 x10⁹\/л против 6,1 x10⁹\/л\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМедианная расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR, показатель функции почек):\u003c\/strong\u003e 89 мл\/мин против 85 мл\/мин (оба значения ограничены значением 90 в данном отчете)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eРежимы химиотерапии распределялись равномерно. В группе фолиновой кислоты 13 пациентов (54%) получали пеметрексед плюс карбоплатин плюс пембролизумаб; 8 (33%) получали пеметрексед плюс карбоплатин; 3 (13%) получали пеметрексед плюс цисплатин. В контрольной группе 14 (54%) получали пеметрексед плюс карбоплатин плюс пембролизумаб; 9 (35%) получали пеметрексед плюс карбоплатин; 1 (4%) получали пеметрексед плюс цисплатин плюс пембролизумаб; и 2 (8%) получали пеметрексед плюс цисплатин.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспользование ингибиторов протонной помпы было идентичным между группами: 12 из 24 (50%) в группе фолиновой кислоты и 13 из 26 (50%) в контрольной группе.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВажно отметить, что у 5 пациентов в группе фолиновой кислоты базовый уровень гомоцистеина был повышенным и превышал 16 мкмоль\/л, по сравнению с 8 пациентами в контрольной группе. Это указывало на сниженное состояние фолатов — известный фактор риска токсичности пеметрекседа. Утешительно, что разница не была статистически значимой, что означает отсутствие искажения результатов из-за того, что одна группа начинала исследование с более высоким риском.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"procedures\"\u003eЧто именно получали пациенты\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eГруппа, получавшая фолиновую кислоту, получала стандартную помощь плюс пероральную фолиновую кислоту (торговое название Rescuvolin). Доза составляла \u003cstrong\u003e45 мг четыре раза в день\u003c\/strong\u003e, начиная \u003cstrong\u003eчерез 24 часа после\u003c\/strong\u003e инфузии пеметрекседа. Фолиновая кислота продолжалась в течение \u003cstrong\u003e3 дней после каждого цикла химиотерапии\u003c\/strong\u003e. Контрольная группа получала стандартную помощь без фолиновой кислоты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВсе пациенты в обеих группах получали стандартную профилактику токсичности с фолиевой кислотой, \u003cstrong\u003e0,5 мг один раз в день\u003c\/strong\u003e. Период исследования охватывал \u003cstrong\u003eчетыре цикла\u003c\/strong\u003e химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи объясняют обоснование этих конкретных выборов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПочему 45 мг четыре раза в день:\u003c\/strong\u003e Эта доза аналогична дозам фолиновой кислоты, используемым для снижения токсических эффектов метотрексата, который является еще более мощным ингибитором DHFR, чем пеметрексед.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПочему задержка на 24 часа:\u003c\/strong\u003e Ожидание 24 часов после введения пеметрекседа позволяло препарату эффективно превращаться внутри раковых клеток (процесс, называемый полиглутаматированием), сохраняя противоопухолевое действие химиотерапии.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПочему 3 дня:\u003c\/strong\u003e Анализ фармакокинетики\/фармакодинамики (PK\/PD) показал, что пациенты с клиренсом креатинина (показатель фильтрационной функции почек) 45 мл\/мин — наименьшим допустимым уровнем функции почек согласно инструкции к пеметрекседy — наиболее уязвимы к токсичности и могут сохранять токсичные уровни пеметрекседа в крови до 84 часов после инфузии. Курс фолиновой кислоты продолжительностью 3 дня покрывает этот наихудший сценарий.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eОбразцы крови для измерения абсолютного количества нейтрофилов (ANC), уровня гемоглобина и функции почек собирались перед каждым циклом. Дополнительные образцы брали между 8-м и 10-м днями после первого и второго циклов, когда количество клеток крови обычно достигает своей самой низкой точки (так называемая «надир»). Контрольные КТ-сканирования для оценки ответа проводились после второго и четвертого циклов как часть стандартной помощи.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"endpoints\"\u003eЧто измеряли исследователи\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПервичной конечной точкой было различие в ANC между двумя группами через 8–10 дней после первого цикла химиотерапии. ANC является суррогатной конечной точкой — косвенным лабораторным маркером, который заменяет клинический исход. Ее значимость основана на хорошо установленной количественной связи между глубиной и продолжительностью нейтропении и риском инфекции.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВторичные конечные точки включали:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eANC через 8–10 дней после второго цикла химиотерапии\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСтепень нейтропении согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE), как после первого, так и после второго циклов\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследовательские конечные точки включали ответ на лечение после второго и четвертого циклов (классифицированный как ответ, частичный ответ или прогрессирование, оцененный локально по критериям RECIST 1.1), функцию почек и уровень гемоглобина перед каждым циклом, зарегистрированные нежелательные явления от фолиновой кислоты, госпитализации, снижение доз или задержки лечения, а также прекращение химиотерапии. Все исходы с обеих исследовательских площадок оценивались централизованно и анализировались в одной лаборатории.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"findings\"\u003eКлючевые результаты: количество нейтрофилов после химиотерапии\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВсего с 7 февраля 2023 года по 28 июня 2024 года было включено 64 пациента. Четырнадцать не достигли первичной конечной точки и выбыли из исследования, в анализ вошли 50 пациентов: 24 в группе фолиновой кислоты и 26 в контрольной группе.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПервичная конечная точка была достигнута убедительно. ANC в период надир после первого цикла химиотерапии был значительно выше (p\u0026lt;0,01) в группе фолиновой кислоты:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eГруппа фолиновой кислоты:\u003c\/strong\u003e медиана ANC 3,79 (IQR 2,22–4,93)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКонтрольная группа:\u003c\/strong\u003e медиана ANC 1,85 (IQR 1,43–3,78)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003ep-значение ниже 0,01 означает, что вероятность того, что такая большая разница возникла случайно, составляет менее 1%. На практике это означает, что количество лейкоцитов в группе фолиновой кислоты оставалось примерно в два раза выше.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПосле первого цикла лечение прекратили 8 пациентов — по 4 в каждой группе. Таким образом, данные по АНЧ для второго цикла были доступны у 20 пациентов в группе фолиновой кислоты и у 22 пациентов в контрольной группе.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоложительный эффект сохранился и после второго цикла. Уровень АНЧ оставался значительно выше (p=0,02) при применении фолиновой кислоты:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eГруппа фолиновой кислоты:\u003c\/strong\u003e медиана АНЧ 2,60 (IQR 2,03–4,41)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКонтрольная группа:\u003c\/strong\u003e медиана АНЧ 1,76 (IQR 0,87–2,73)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"grades\"\u003eОсновные выводы: степени тяжести нейтропении\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВрачи классифицируют степень нейтропении по уровню снижения АНЧ. I степень определяется как уровень АНЧ от 1,5 до 2,0 x10⁹\/л; II степень — от 1,0 до 1,5; III степень — от 0,5 до 1,0; а IV степень — ниже 0,5 x10⁹\/л. Для справки: общепринятым порогом для «отсутствия нейтропении» считается уровень выше 2,0 x10⁹\/л.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПосле первого цикла\u003c\/strong\u003e нейтропения легкой степени была значительно реже при применении фолиновой кислоты:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eI степень: \u003cstrong\u003e4%\u003c\/strong\u003e при приеме фолиновой кислоты против \u003cstrong\u003e27%\u003c\/strong\u003e в контрольной группе (p=0,04 — статистически значимо)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eII степень: \u003cstrong\u003e0%\u003c\/strong\u003e против \u003cstrong\u003e15%\u003c\/strong\u003e (p=0,05 — на границе значимости)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIII степень: 4% против 8% (p=0,61 — незначимо)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIV степень: 0% против 4% (p=0,34 — незначимо)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПосле второго цикла\u003c\/strong\u003e картина стала менее однозначной:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eI степень: 11% против 19% (p=0,49)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eII степень: 11% против 14% (p=0,74)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIII степень: \u003cstrong\u003e5%\u003c\/strong\u003e против \u003cstrong\u003e29%\u003c\/strong\u003e (p=0,08 — тенденция, но не статистически значимо)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eIV степень: 0% против 0% (случаев не было ни в одной из групп)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eРезультат по III степени заслуживает особого внимания, даже несмотря на отсутствие статистической значимости. Нейтропения III степени развилась у 5% пациентов, получавших фолиновую кислоту, по сравнению с 29% в контрольной группе — почти шестикратная разница в том же защитном направлении, что и при более легких степенях. Исследование было рассчитано только на первичную конечную точку, поэтому ему не хватало статистической мощности для подтверждения этого конкретного вывода.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"other\"\u003eОсновные выводы: ответ опухоли, почки, гемоглобин и длительность госпитализации\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВажным вопросом было то, не защищает ли фолиновая кислота костный мозг ценой защиты и самой опухоли. Доказательства свидетельствуют о том, что это не так.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЗначимых различий в ответе на рак по данным КТ между группами не наблюдалось ни после второго цикла (p=0,84), ни после четвертого цикла (p=0,52). Авторы отмечают, что исследование не было рассчитано на эту конечную точку, поэтому делать однозначные выводы нельзя — однако признаков вреда не выявлено.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДругие результаты также были аналогично нейтральными:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСнижение уровня гемоглобина\u003c\/strong\u003e от первого до четвертого цикла: медиана 1,8 (IQR 1,4–2,6) с фолиновой кислотой против 2,0 (IQR 1,2–2,5) в контрольной группе (p=0,32)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСнижение функции почек\u003c\/strong\u003e от первого до четвертого цикла: значимых различий не выявлено (p=0,57)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eГоспитализации:\u003c\/strong\u003e 23 в группе фолиновой кислоты против 18 в контрольной группе (p=0,18) — значимых различий не выявлено\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЗадержки лечения:\u003c\/strong\u003e значимых различий не выявлено (p=0,65)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПрекращение лечения:\u003c\/strong\u003e значимых различий не выявлено (p=0,42)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы отмечают, что исследование было недостаточно мощным для выявления различий в этих исследовательских вторичных конечных точках. Иными словами, выборка была слишком мала, чтобы надежно показать эффект, даже если бы он существовал.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"sideeffects\"\u003eПобочные эффекты фолиновой кислоты\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eФолиновая кислота в целом переносилась хорошо. Единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота: \u003cstrong\u003eу двух пациентов\u003c\/strong\u003e наблюдалась тошнота I степени (легкая), а \u003cstrong\u003eу одного пациента\u003c\/strong\u003e — тошнота II степени (умеренная), что привело к прекращению приема фолиновой кислоты этим пациентом. Другие побочные эффекты, связанные с фолиновой кислотой, не сообщались.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eЧто это означает для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eОсновной вывод исследования прост: пероральный прием фолиновой кислоты дома после каждой инфузии пеметрекседа поддерживал значительно более высокий уровень лейкоцитов и снижал частоту нейтропении легкой степени. Это важно, поскольку нейтропения напрямую связана с риском инфекций, госпитализациями и прерыванием противоопухолевого лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоскольку пеметрексед является основой как иммунотерапевтических комбинаций, так и таргетной терапии EGFR (такой как осимертиниб), все, что улучшает его переносимость, может расширить доступ к эффективному лечению — в том числе для пациентов старшего возраста или с ослабленным состоянием.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eФолиновая кислота может дополнять, а не конкурировать с существующими стратегиями. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), например, представляет собой другой тип защиты, вводимый в виде инъекции. Оба метода действуют на разных этапах решения одной и той же проблемы:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eФолиновая кислота\u003c\/strong\u003e действует на раннем этапе, непосредственно влияя на механизм действия антиметаболитов фолатов. Она принимается перорально дома, стоит недорого и хорошо переносится.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eG-CSF\u003c\/strong\u003e действует на позднем этапе, стимулируя выработку лейкоцитов. Он используется для пациентов с высоким риском фебрильной нейтропении или нейтропении III–IV степени, но требует подкожных инъекций, может вызывать боль в костях и обходится значительно дороже.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы описывают эти подходы как взаимодополняющие, направленные на разные аспекты одной клинической проблемы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения: что исследование не смогло доказать\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи были прозрачны в отношении того, что это испытание устанавливает, а что нет.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКороткий период наблюдения:\u003c\/strong\u003e исследование охватывало только 4 цикла химиотерапии, примерно 3 месяца. Это ограничивает любые выводы о том, сохраняется ли защита фолиновой кислоты, или о кумулятивной токсичности костного мозга при более длительном поддерживающем лечении пеметрекседом.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСлишком короткий срок для оценки влияния на почки и гемоглобин:\u003c\/strong\u003e Период наблюдения, вероятно, был слишком коротким для выявления значимых различий в клиренсе креатинина или уровне гемоглобина, особенно учитывая, что пеметрексед известен своей способностью вызывать токсичность почек и анемию при более длительном воздействии.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eДизайн с открытым меткой:\u003c\/strong\u003e Основной конечной точкой был объективный лабораторный показатель (АЧН), не подверженный влиянию ожиданий наблюдателя. Однако оценка и атрибуция клинических нежелательных явлений не были ослеплены, как и оценка ответа по данным КТ.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНедостаточная статистическая мощность вторичных конечных точек:\u003c\/strong\u003e Изучались госпитализация, задержка дозы и прекращение лечения, однако исследование не обладало достаточной статистической мощностью для демонстрации различий.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИдеализированное допущение моделирования:\u003c\/strong\u003e Расчет размера выборки предполагал 100% ингибирование костномозговой токсичности пеметрекседа. Это допущение основывалось на фармакокинетико-фармакодинамическом (PK\/PD) моделировании и никогда не подтверждалось в исследованиях на людях. Более консервативная оценка потребовала бы значительно большей группы для надежного выявления эффектов на тяжелую нейтропению.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИспользование НПВП не отслеживалось:\u003c\/strong\u003e Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) связаны с повышением токсичности пеметрекседа и были противопоказаны всем участникам. Пациентов проинформировали об этом, и врачи напоминали им об этом на протяжении всего лечения. Однако отсутствие официальных дневников приема лекарств означало, что исследователи не могли количественно оценить воздействие НПВП как потенциальный фактор смешивания. Они рекомендуют структурированный контроль соблюдения режима в будущих исследованиях.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы также подчеркивают, что минимальное значение АЧН является суррогатным маркером. Перевод его в реальные клинические исходы — меньшее количество инфекций, меньше госпитализаций, реже фебрильная нейтропения (лихорадка при низком уровне лейкоцитов) и меньше смертей — потребовал бы правильно спланированного исследования с достаточной мощностью, специально сосредоточенного на этих конечных точках. Это исследование доказательной концепции предоставляет обоснование для следующего шага.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"strengths\"\u003eСильные стороны исследования\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНесколько особенностей дизайна усиливают уверенность в результатах:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eПрспективный, многоцентровой, рандомизированный дизайн\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСтратификация по использованию ингибиторов протонной помпы, что связано с повышенной токсичностью пеметрекседа\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eТщательный учет сопутствующих (одновременных) лекарств\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИзмерение уровня гомоцистеина на исходном уровне — прогностического биомаркера повышенного риска токсичности пеметрекседа. Поскольку статистически значимых различий между группами не было обнаружено, результаты не искажены тем, что одна группа начинала с более высоким риском\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eПрактические рекомендации\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНа основе этого исследования пациенты и их медицинские бригады должны понимать следующее:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПрофилактика фолиновой кислотой перспективна, но еще не стала стандартом.\u003c\/strong\u003e Это было небольшое исследование доказательной концепции с участием 50 пациентов. Необходимы более крупные исследования, прежде чем это станет рутинной практикой.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНе занимайтесь самолечением фолиновой кислотой.\u003c\/strong\u003e Использованная здесь доза была специфической — 45 мг четыре раза в день, начиная через 24 часа после пеметрекседа, в течение 3 дней. Время приема имеет значение, поскольку прием фолиновой кислоты слишком рано теоретически может помешать эффективности химиотерапии.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПродолжайте принимать вашу стандартную фолиевую кислоту и витамин B12.\u003c\/strong\u003e Все участники этого исследования получали фолиевую кислоту 0,5 мг ежедневно как часть стандартного лечения. Фолиновая кислота добавлялась поверх этого, а не вместо него.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИзбегайте НПВП во время лечения пеметрекседом.\u003c\/strong\u003e Они были противопоказаны всем участникам исследования, поскольку повышают риск токсичности пеметрекседа. Спросите свою медицинскую бригаду, какие обезболивающие безопасны для вас.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСообщайте своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете,\u003c\/strong\u003e включая безрецептурные средства для снижения кислотности (ингибиторы протонной помпы), поскольку они могут влиять на уровень пеметрекседа.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНемедленно сообщайте о тошноте.\u003c\/strong\u003e Тошнота была единственным побочным эффектом, связанным с фолиновой кислотой в этом исследовании, затронувшим 3 пациентов, и в большинстве случаев она поддавалась контролю.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРегулярно проверяйте показатели крови.\u003c\/strong\u003e Критическое окно мониторинга составляет от 8 до 10 дней после каждой инфузии, когда показатели крови обычно достигают своего минимума.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eЕсли вы получаете лечение пеметрекседом и обеспокоены низким уровнем показателей крови, обратитесь к своей онкологической команде с вопросом о возможности участия в клиническом исследовании профилактики фолиновой кислотой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eЧто это исследование выявило относительно фолиновой кислоты и химиотерапии пеметрекседом?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ рандомизированном исследовании с участием 50 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого прием пероральной фолиновой кислоты в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа защищал костный мозг. Медианный абсолютный нейтрофильный показатель после первого цикла составил 3,79 при приеме фолиновой кислоты против 1,85 в группе контроля, что является статистически значимой разницей. Низкоградусная нейтропения также встречалась реже.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКто имел право участвовать в этом исследовании?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с раком немелкоклеточного легкого IV стадии, получавшие пеметрексед 500 мг\/м² плюс индукционную химиотерапию на основе платины, при статусе ECOG 0, 1 или 2. Пациенты исключались из исследования при наличии противопоказаний или лекарственных взаимодействий с фолиновой кислотой, предыдущей аллергической реакции на нее или анемии вследствие дефицита витамина B12.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто именно получали пациенты в группе фолиновой кислоты?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eОни получали стандартное лечение плюс пероральную фолиновую кислоту (Rescuvolin) по 45 мг четыре раза в день, начиная с 24 часов после инфузии пеметрекседа и продолжая в течение 3 дней после каждого цикла. Все пациенты в обеих группах также получали стандартную фолиевую кислоту 0,5 мг один раз в день. Исследование охватывало четыре цикла химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто означает абсолютный нейтрофильный показатель (ANC) 3,79?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eANC измеряет количество лейкоцитов, борющихся с инфекциями. В этом исследовании медианный ANC через 8–10 дней после первого цикла составил 3,79 в группе фолиновой кислоты против 1,85 в группе контроля. Обычно пороговым значением для отсутствия нейтропении считается показатель выше 2,0, поэтому показатели группы фолиновой кислоты оставались примерно в два раза выше.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eСнижала ли фолиновая кислота риск тяжелой нейтропении?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eПосле первого цикла низкоградусная нейтропения была значительно реже при приеме фолиновой кислоты: I степень встречалась у 4% пациентов против 27% в группе контроля. После второго цикла III степень нейтропении наблюдалась у 5% пациентов, принимавших фолиновую кислоту, против 29% в группе контроля, однако эта разница не была статистически значимой, поскольку исследование было рассчитано только на первичную конечную точку.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eМогла ли фолиновая кислота снизить эффективность химиотерапии против рака?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ этом исследовании значимой разницы в ответе на рак по данным КТ между группами после второго или четвертого цикла не наблюдалось. Исследование не было рассчитано на эту конечную точку, поэтому однозначных выводов сделать нельзя, однако не было выявлено сигналов о том, что фолиновая кислота ослабляет действие химиотерапии. Уровень гемоглобина и функция почек также не пострадали.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие побочные эффекты испытывали пациенты от приема фолиновой кислоты?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eФолиновая кислота в целом переносилась хорошо. Единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота: у двух пациентов наблюдалась легкая тошнота I степени, а у одного — умеренная тошнота II степени, что привело к прекращению приема фолиновой кислоты данным пациентом. В этом исследовании с участием 50 пациентов не было сообщено о других побочных эффектах, связанных с фолиновой кислотой.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЕсли у меня распространенный немелкоклеточный рак легкого и я беспокоюсь о низком уровне лейкоцитов из-за химиотерапии пеметрекседом, когда мне следует получить второе мнение?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВторое мнение целесообразно, когда у вас немелкоклеточный рак легкого IV стадии и вы начинаете или продолжаете лечение пеметрекседом, особенно если у вас была тяжелая нейтропения, задержки доз или прекращение лечения из-за низких показателей крови. Пероральный прием фолиновой кислоты в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа поддерживал более высокий медианный уровень нейтрофилов (3,79 против 1,85 после первого цикла) и снижал частоту низкоградусной нейтропении, однако это еще не стало стандартом практики. Второе мнение поможет прояснить, доступна ли вам возможность участия в клиническом исследовании профилактики фолиновой кислотой. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAffiliations:\u003c\/strong\u003e Department of Pharmacy, Pharmacology \u0026amp; Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.neo.2026.101343\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDates:\u003c\/strong\u003e Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eTrial registration:\u003c\/strong\u003e ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eЭта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47738992820380,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-folinic-acid-may-protect-against-dangerous-drop-in-white-blood-cells-caused-by-pemetrexed-chemotherapy-in-advanced-lung--hero.png?v=1791782511","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/folinic-acid-may-protect-against-dangerous-drop-in-white-blood-cells-caused-by-pemetrexed-chemotherapy-in-advanced-lung-cancer","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}