{"product_id":"hidden-ongoing-damage-in-childhood-onset-multiple-sclerosis-what-patients-and-families-need-to-know","title":"Скрытое, продолжающееся повреждение при рассеянном склерозе с детским началом: что должны знать пациенты и их семьи","description":"\u003cp\u003eВ данном обзоре объясняется понятие «скрыто протекающего заболевания» при детском начале рассеянного склероза (РС) — хронического, скрытого повреждения головного и спинного мозга, которое продолжается даже при контроле рецидивов. Авторы описывают, как современные методы МРТ и биомаркеры в биологических жидкостях позволяют выявить это повреждение на ранней стадии, иногда еще до появления симптомов. Сообщается, что прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), наблюдается примерно у 40% детей с РС, у которых подтверждено накопление инвалидизации, хотя физическая инвалидность у многих остается низкой в течение многих лет. В обзоре подчеркивается необходимость раннего и эффективного лечения для защиты долгосрочной функции мозга у молодых пациентов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eСкрытое, продолжающееся повреждение при рассеянном склерозе с детским началом: что должны знать пациенты и их семьи\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eВведение: почему это исследование важно\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#search\"\u003eКак авторы нашли свои доказательства\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#immunopathology\"\u003eЧто вызывает скрыто протекающее заболевание?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical\"\u003eКлинические особенности: инвалидизация и когнитивные функции\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#imaging\"\u003eМаркеры на изображениях: видение невидимого\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#biomarkers\"\u003eБиомаркеры в биологических жидкостях: анализы крови и спинномозговой жидкости\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения исследования\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eРекомендации для пациентов и их семей\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eСкрыто протекающее заболевание — это хроническое, скрытое повреждение головного и спинного мозга, которое продолжается даже при контроле рецидивов, и оно может быть активным у детей с рассеянным склерозом еще до появления физических симптомов.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eВ когорте из более чем 16 130 человек с рассеянным склерозом у 40% из 558 пациентов с детским началом РС, у которых подтверждено накопление инвалидизации, наблюдалось прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA).\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСовременные методы МРТ позволяют выявлять хронически активные очаги; в исследованиях с участием детей медленно расширяющиеся очаги обнаруживались у 84–85% участников, а очаги с парамагнитной каймой — у 71–90% случаев.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eБиомаркеры в биологических жидкостях, такие как легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок, могут отражать повреждение нервов и астроцитов и помогать контролировать активность заболевания и ответ на лечение.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРанняя диагностика и высокоэффективное лечение до развития неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению заболевания через 5 лет при детском начале рассеянного склероза.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eВведение: Почему это исследование важно\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eСкрытое течение болезни при рассеянном склерозе (РС) означает хроническое, распространенное повреждение центральной нервной системы, которое продолжается даже при контроле острого воспаления. Это постоянное повреждение приводит к постепенному ухудшению клинической картины с течением времени. Современные терапии эффективно снижают частоту рецидивов и количество видимых очагов на МРТ-сканах. Однако многие пациенты все равно испытывают прогрессирование инвалидизации, не связанное с рецидивами.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДетский начало рассеянного склероза (ДНРС) предоставляет уникальную возможность изучить раннюю биологию заболевания. Клиническое начало ДНРС происходит ближе к биологическому старту болезни, чем при взрослом начале РС (ВНРС). Это означает, что исследователи могут изучать самые ранние процессы заболевания у детей и подростков.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДети с ДНРС имеют уникальные возрастные особенности. Заболевание влияет на процессы созревания мозга. Центральная нервная система также обладает повышенной пластичностью (способностью адаптироваться и восстанавливаться) у молодых людей. Эти факторы делают ДНРС отличным от ВНРС.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРастущее количество данных свидетельствует о том, что субклиническая биология прогрессирующего заболевания уже активна у детей и подростков с РС. Это означает, что скрытый процесс может начинаться задолго до появления физических симптомов прогрессирования. Раннее вмешательство может сохранить функции у этих молодых пациентов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСтандартная МРТ критически важна для диагностики РС. Однако она недостаточно чувствительна для выявления тонких повреждений. Продвинутые методы МРТ позволяют выявлять аномалии в ткани мозга и спинного мозга, которые не видит стандартная визуализация. Эти методы включают выявление хронически активных очагов и измерение глобального и фокального повреждения мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБиомаркеры в биологических жидкостях обеспечивают неинвазивные показатели повреждения нервов и ongoing хронического воспаления. Два ключевых биомаркера — это легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок. В данном обзоре суммируется роль МРТ и биомаркеров в биологических жидкостях в выявлении скрытого течения болезни при ДНРС. Авторы также описывают, как эти инструменты могут поддерживать принятие решений о лечении.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"search\"\u003eКак авторы нашли свои доказательства\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто нарративный обзор, а не систематический обзор. Авторы провели поиск статей в PubMed, опубликованных между 1990 годом и апрелем 2025 года. Они использовали поисковые термины, включая \"взрослое начало рассеянного склероза\", \"хронически активные очаги\", \"подтвержденное накопление инвалидизации\", \"биомаркеры в биологических жидкостях\", \"серое вещество\", \"глиальный фибриллярный кислый белок\", \"МРТ\", \"нейрофиламенты\", \"детское начало рассеянного склероза\", \"прогрессирование, независимое от активности рецидивов\", \"восстановление\", \"скрытое течение болезни\", \"спинной мозг\", \"таламус\", \"лечение\" и \"белое вещество\".\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКаждый соавтор провел целевой поиск литературы в своей области экспертизы. Они отобрали наиболее релевантные, недавние и инновационные исследования для поддержки научного обсуждения. Статьи также были идентифицированы через поиск в собственных файлах авторов. Рассматривались только статьи, опубликованные на английском языке.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоскольку это не был систематический обзор, авторы не сообщали количество найденных записей или подробный процесс отбора. Окончательный список литературы был сформирован на основе оригинальности и релевантности широкому охвату обзора.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"immunopathology\"\u003eЧто вызывает скрытое течение болезни?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПатология РС со скрытым течением, как полагают, является результатом распространенных воспалительных и дегенеративных процессов. Эти процессы включают:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eАнтероградная и ретроградная аксональная дегенерация (повреждение нервных волокон в обоих направлениях)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНарушение нейронального метаболизма и митохондриальная дисфункция (проблемы с производством энергии в нервных клетках)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eОкислительный стресс (повреждение от вредных молекул, называемых свободными радикалами)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНакопление железа\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eГлутаматная эксайтотоксичность (чрезмерная стимуляция нервных клеток химическим медиатором глутаматом)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНеудача репаративных и компенсаторных механизмов, таких как ремиелинизация (восстановление миелиновой оболочки) и нейронная пластичность\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eБольшая часть наших знаний о смолдерной патологии получена из исследований взрослых пациентов с рассеянным склерозом. На сегодняшний день не проводилось патологических исследований, специально характеризующих механизмы смолдерного течения при детском рассеянном склерозе (POMS). Однако считается, что эти патологические процессы лежат в основе смолдерной болезни во всех возрастных группах. Они могут частично проявляться и при POMS, хотя возможны различия, обусловленные созреванием центральной нервной системы и особенностями иммунного ответа.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРастущее количество данных свидетельствует о том, что биологические процессы внутри центральной нервной системы играют ключевую роль даже на ранних стадиях рассеянного склероза. Эти процессы считаются отличными от механизмов, лежащих в основе рецидивов рассеянного склероза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНесколько ключевых процессов могут стимулировать смолдерное течение болезни. К ним относятся:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eАктивация микроглии\u003c\/strong\u003e вокруг хронически активных очагов (CAL), с участием взаимодействия B-лимфоцитов и T-лимфоцитов. Микроглия — это иммунные клетки головного и спинного мозга.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eАктивация B-лимфоцитов\u003c\/strong\u003e, связанная с кортикальным демиелинизированием (повреждением миелина во внешнем слое мозга).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eХроническое воспаление, поддерживаемое астроцитами.\u003c\/strong\u003e Астроциты — это звездчатые опорные клетки нервной системы.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВнутренние метаболические нарушения нейронов\u003c\/strong\u003e (проблемы с использованием энергии внутри нервных клеток).\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eСеть глиальных, иммунных и нейрональных клеток, вероятно, поддерживает патологию смолдерной болезни. Это отражается в клеточном составе CAL при сохранном гематоэнцефалическом барьере. Гематоэнцефалический барьер — это защитный фильтр, контролирующий проникновение веществ из крови в мозг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХронически активные очаги содержат активированную микроглию, астроциты, олигодендроциты и лимфоциты. Олигодендроциты — это клетки, вырабатывающие миелин. Лимфоциты — это тип лейкоцитов. Диффузная активация микроглии и окислительное повреждение в белом веществе, выглядящем нормальным, коррелируют с аксональным повреждением. Белое вещество — это ткань, содержащая нервные волокна, соединяющие различные области мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя микроглия может находиться в гомеостатическом состоянии (оказывать полезное и балансирующее действие), в основном она способствует вредным процессам при рассеянном склерозе. Эти вредные процессы включают демиелинизацию, аберрантное синаптическое прунингирование (аномальное удаление связей между нервными клетками) и избыточный фагоцитоз (поглощение и уничтожение клеток).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eB-лимфоциты и T-лимфоциты в центральной нервной системе, а также хроническое воспаление лептоменингеальных оболочек также являются ключевыми драйверами смолдерной болезни. Лептоменингеальные оболочки — это тонкие слои ткани, покрывающие мозг и спинной мозг. В менингеальных оболочках B-лимфоциты могут формировать третичные лимфоидные структуры. Эти структуры связаны с субпиальным кортикальным демиелинизированием (повреждением миелина непосредственно под внешней поверхностью мозга).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя T-клетки CD8 преобладают над другими T-клетками, клетки Th17 были предложены как потенциально важный тип клеток при смолдерном рассеянном склерозе. Однако таргетинг клеток Th17 не дал терапевтических преимуществ по совокупному количеству уникальных активных очагов, наблюдаемых на МРТ головного мозга, в исследовании фазы 2.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eФокальное повреждение серого вещества, связанное с менингеальным воспалением, следует градиенту от поверхности к глубине. Это означает, что повреждение наиболее выражено у поверхности мозга и уменьшается по мере углубления. Этот градиент вызывает тяжелое демиелинизирование и атрофию (усыхание).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАстроциты, активированные иммунными клетками и микроглией, переходят в нейротоксичные состояния. Эти токсичные астроциты дополнительно нарушают метаболизм нейронов. Митохондриальная дисфункция рассматривается как ключевой драйвер нейродегенерации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ случае детского рассеянного склероза (POMS) имеется крайне ограниченное количество патологических образцов тканей (биопсий) или данных аутопсии. Из-за этого невозможно оценить, приводит ли начало рассеянного склероза в детском возрасте к различиям в патологических особенностях смолдерной болезни.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical\"\u003eКлинические особенности: инвалидизация и когнитивные функции\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПоследствия POMS для неврологической функции отражают три аспекта: повреждение тканей, связанное с рецидивами, процессы восстановления, включая ремиелинизацию, и продолжающуюся потерю тканей, обусловленную прогрессивным патобиологическим повреждением при рассеянном склерозе.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ когорте естественного течения заболевания у пациентов с POMS медианный возраст начала составил 14,5 лет. У них была 50% вероятность развития показателя расширенной шкалы инвалидизации (EDSS) 6 или выше при медианном сроке 28,9 лет после первой атаки. EDSS — это шкала, измеряющая физическую инвалидность при рассеянном склерозе, где более высокие баллы указывают на более тяжелую инвалидизацию. У этих пациентов также медианный срок перехода во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз составил 28 лет. В этом исследовании большинство пациентов с POMS не получали лечения или лечились препаратами низкой и умеренной эффективности. Количество рецидивов в первые два года было связано с худшими моторными исходами.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако риск прогрессирования инвалидизации, независимого от активности рецидивов, трудно выделить из этих данных. Этот тип прогрессирования называется PIRA (progression independent of relapse activity — прогрессирование, независимое от активности рецидивов). PIRA определяется как подтвержденное накопление инвалидизации (CDA), occurring более чем через 90 дней после рецидива или более чем за 30 дней до рецидива.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ более недавнем когортном исследовании оценивался PIRA у более чем 16 130 человек с MS. В этом исследовании 1 383 человека с POMS (медианный возраст начала заболевания = 15,8 лет) сравнивались с 14 113 людьми с AOMS и 634 людьми с поздним началом MS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eУ пациентов с POMS наблюдалась более активная болезнь, что подтверждалось частотой рецидивов. По-видимому, риск прогрессирования, независимого от активности рецидивов (PIRA), у них был схожим по сравнению с пациентами с AOMS. В частности, 40% из 558 пациентов с POMS, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытали PIRA. Для сравнения: 44% из 6258 пациентов с AOMS, у которых также было подтверждено накопление инвалидизации, испытали PIRA.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЕсли рассматривать PIRA в зависимости от биологического возраста на момент оценки, то только 1,3% пациентов испытали PIRA в возрасте 20 лет. К 30 годам этот показатель составил 9%. Скорость возникновения PIRA почти удваивалась в каждом последующем десятилетии. Воздействие препаратов, модифицирующих течение болезни, и более длительная продолжительность лечения снижали вероятность развития PIRA.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПродолжение этого исследования оценивало траектории инвалидизации у 268 пациентов с POMS и 3282 пациентов с AOMS. Эти пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия PIRA. Скорость нарастания инвалидизации была более крутой у пациентов с AOMS по сравнению с пациентами с POMS. Пациенты с PIRA испытывали более быстрое накопление инвалидизации. Влияние PIRA было более выраженным у пациентов с AOMS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако абсолютные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) для пациентов с POMS в этом исследовании оставались ниже 2 на протяжении всех лет наблюдения. Это соответствует низким уровням неврологических нарушений. Также примечательно, что 97% пациентов с POMS из этой когорты получали лечение в течение нескольких месяцев после первой атаки. Большинство получало терапию со средней эффективностью, хотя 62% перешли на терапию высокой эффективности (HET) в течение периода наблюдения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ текущих когортах пациентов с POMS, особенно в тех, о которых сообщается при наблюдении менее 10 лет, медианные баллы EDSS остаются очень низкими. Это указывает на крайне низкую скорость накопления физических нарушений, даже если пациенты соответствуют критериям события PIRA.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eКогнитивные нарушения\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003ePIRA может возникать в любом возрасте, но она гораздо реже встречается у лиц младше 18 лет. Тем не менее, на момент диагноза дети и подростки уже потеряли определенную долю объема мозга по сравнению со своими сверстниками без рассеянного склероза. Этот вывод согласуется с концепциейongoщей нейродегенерации и тлеющего воспаления.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПациенты с POMS неврологически восстанавливаются после рецидивов с меньшим количеством неврологических дефицитов по сравнению с пациентами с AOMS. Результаты когнитивных скрининговых тестов, проведенных у участников с POMS в недавнюю терапевтическую эпоху, показывают незначительные отличия от показателей лиц аналогичного возраста без рассеянного склероза. Пациенты с POMS также демонстрировали схожую академическую успеваемость со своими сверстниками без рассеянного склероза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eГлавной проблемой, связанной с тлеющим воспалением у пациентов с POMS, является долгосрочный исход когнитивных функций. Среди пациентов с POMS, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная подгруппа испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет. Эти снижения имели негативные последствия для профессиональной реализации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ более крупных выборках скорость когнитивной обработки на ранних этапах заболевания была схожей у пациентов с AOMS и POMS. Однако со временем пациенты с POMS демонстрировали большие нарушения по мере увеличения продолжительности болезни.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭкологические факторы также связаны с когнитивным резервом и структурными изменениями головного мозга при POMS. Эти факторы включают социальные и экономические условия, в которых люди рождаются и растут. Среди 138 человек с POMS со медианным возрастом начала заболевания 15,5 лет показатели социально-экономических трудностей были связаны с бо́льшим объемом Т2-гиперинтенсивных и Т1-гипоинтенсивных поражений белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоказателями социально-экономических трудностей включали государственное по сравнению с коммерческим медицинским страхованием, наличие родителей с низким уровнем образования и воспитание в районах с высокой степенью лишения. В частности, индекс социальной уязвимости района проживания в детстве был самым сильным индивидуальным предиктором общего объема очагов белого вещества (β = 4,63, p = 0,002) и объема гипоинтенсивных на Т1-взвешенных изображениях очагов (β = 2,91, p = 0,003).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ моделях, включающих все переменные социальных детерминант здоровья в детстве, государственное медицинское страхование было самым сильным предиктором общего объема очагов (β = 2,48, p = 0,01) и объема гипоинтенсивных на Т1-взвешенных изображениях очагов (β = 1,50, p = 0,02). Государственное медицинское страхование ослабляло влияние индекса социальной уязвимости района проживания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ соответствии с критической ролью когнитивного резерва в прогнозировании исходов, более низкий базовый уровень интеллекта связан с большим объемом потери серого вещества и последующим когнитивным снижением у пациентов с POMS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСвоевременная диагностика и начало терапии высокой эффективности до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению через 5 лет. Внедрение стратегий когнитивной реабилитации для пациентов с POMS также имеет терапевтическое значение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"imaging\"\u003eМаркеры визуализации: Видимое невидимое\u003c\/h2\u003e\n\n\u003ch3\u003eОчаги белого вещества: Медленно расширяющиеся очаги и очаги с парамагнитной каймой\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003eТлеющее повреждение при рассеянном склерозе проявляется в различных формах, которые могут иметь различные источники. Одним из источников являются отдаленные эффекты острого воспаления. Хотя большинство острых очагов белого вещества превращаются в неактивные очаги, характеризующиеся разрешением воспаления и демиелинизирующих процессов, другие развиваются в хронически активные очаги (CALs).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХронически активные очаги характеризуются персистированием воспаления в виде каймы из активированных миелоидных клеток на краю очага без значительного нарушения гематоэнцефалического барьера. Эти очаги часто называют медленно расширяющимися очагами (SELs). Считается, что они постепенно увеличиваются со временем, приводя к прогрессирующему повреждению миелина и аксонов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОбнаружение SELs требует серийного сбора данных визуализации на протяжении нескольких лет, поскольку очаги белого вещества расширяются медленно. Определяющие критерии визуализации для SELs включают как постепенное, так и радиальное расширение существующих очагов на Т2-взвешенных изображениях. Это отличает их от «новых или увеличивающихся очагов», обнаруживаемых при стандартной МРТ, которые охватывают как новую острую воспалительную активность рядом с существующим очагом, так и хроническое расширение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя SEL чаще сообщаются в прогрессирующей фазе рассеянного склероза, недавние исследования выявили SEL у детей и подростков с рассеянным склерозом. Одно исследование 19 детей и подростков с рассеянным склерозом (медианный возраст на момент МРТ составлял 14,3 года) выявило SEL у 16 участников (84%). Другое исследование 40 детей и подростков с рассеянным склерозом (медианный возраст на момент МРТ составлял 15,6 года) выявило SEL у 34 участников (85%). Эти данные подтверждают, что лежащая в основе прогрессивная биология является ранней особенностью патологии рассеянного склероза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХронически активные очаги также могут быть обнаружены на МРТ благодаря присутствию активированных микроглии и макрофагов, нагруженных железом, на крае очага. Они видны как парамагнитная кайма с использованием методов МРТ с взвешиванием по восприимчивости. Эти очаги называются очагами с парамагнитной каймой (PRL).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003ePRL частично перекрываются с SEL. Следовательно, они могут быть проявлением различных патологических аспектов или фаз хронически активных очагов. Недавние педиатрические исследования с размером когорты от 10 до 13 участников (медианный возраст на момент МРТ варьировался от 15,0 до 16,4 года) выявили PRL у 71–90% случаев рассеянного склероза. На долю PRL приходилось менее 5% всех очагов белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТаким образом, несмотря на то, что они присутствуют у большинства лиц с рассеянным склерозом, PRL составляют лишь незначительную часть очагов белого вещества, обнаруженных в любой момент времени. Это различие кажется еще более выраженным при ювенильном начале рассеянного склероза (POMS) по сравнению с началом во взрослом возрасте (AOMS).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИ SEL, и PRL обладают высокой специфичностью для рассеянного склероза и связаны с более тяжелым течением заболевания. Они имеют значительные диагностические и прогностические последствия. Следует признать, что корреляция PRL и SEL с другими маркерами инвалидизации, такими как балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и объем головного мозга, затруднена. Это связано со способностью к внутреннему восстановлению и ремиелинизации, что приводит к низкой клинической инвалидизации, а также с продолжающимися процессами созревания мозга, происходящими при POMS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНесмотря на эти ограничения, по сравнению с SEL, PRL имеют преимущество быть обнаружимыми в рамках одного временного среза. Это повышает их практическую применимость в качестве прогностического биомаркера. Обнаружение PRL будет включено в диагностический алгоритм пересмотра диагностических критериев рассеянного склероза 2025 года. Их выявление среди лиц с POMS подтверждает применимость этого нейровизуализационного биомаркера на протяжении всего возрастного диапазона.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eВизуально нормальное белое вещество\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003eАномалии в визуально нормальном белом веществе (NAWM) могут способствовать клиническому ухудшению независимо от новых воспалительных атак при AOMS. Аналогичным образом, изменения микроструктуры белого вещества предшествуют атрофии серого вещества и инвалидизации при POMS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПовреждение NAWM при POMS можно продемонстрировать с помощью таких методов, как диффузионно-тензорная визуализация (DTI). DTI оценивает свойства диффузии воды через ткани. В педиатрической популяции диффузия со временем становится все более ограниченной. Это является прямым следствием ожидаемого развития пучков миелиновых волокон.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспользование диффузионных метрик, включая среднюю диффузивность (MD) и фракционную анизотропию (FA), может therefore продемонстрировать микроструктурное повреждение в NAWM или аномалии в здоровом развитии, связанном с миелином. Другие методы диффузии высокого порядка, такие как визуализация дисперсии и плотности ориентации нейритов (NODDI) и анализ на основе фикселей (FBA), обеспечивают специфичность в отношении ориентации нейритов и плотности волокон. Эти методы могут быть более чувствительными к выявлению потери аксонов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКросс-секционные исследования последовательно демонстрировали распространенные аномалии в NAWM при POMS. В частности, в когортах из 10, 14 и 33 педиатрических пациентов с рассеянным склерозом были продемонстрированы снижение FA и увеличение средней, радиальной и аксиальной диффузивности. Медианный возраст на момент МРТ варьировался от 15,1 до 16,6 лет. Эти пациенты сравнивались со здоровыми детьми. В одном исследовании отмечены ассоциации худших исходов с большей продолжительностью заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСпецифические области снижения FA были видны в мозолистом теле (сплении), правой височной области, правых и левых теменных областях, а также в затылочной области. Мозолистое тело — это пучок нервных волокон, соединяющий две половины мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЧто касается плотности волокон, то у детей с рассеянным склерозом (n = 18) наблюдалось снижение плотности волокон и поперечного сечения пучков волокон в нескольких областях по сравнению со здоровыми детьми (n = 26). Эти области были аналогичны упомянутым выше, но также специфически затрагивали пирамидные пути и нижнюю продольную связку. Дети с болезнью, ассоциированной с антителами к гликопротеину олигодендроцитов (n = 14), не демонстрировали этих изменений. Пирамидные пути передают сигналы для движения, а нижняя продольная связка соединяет зрительные области с центрами памяти.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАналогичные результаты были сообщены в когорте детей с ранним началом рассеянного склероза (начало до 12 лет). У этих пациентов основные пути белого вещества демонстрировали различную восприимчивость к патологии, связанной с рассеянным склерозом. Это потенциально отражает возрастные различия в миелиновых и аксональных характеристиках развивающихся путей белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eС использованием NODDI плотность нейритов была обнаружена низкой в мозолистом теле и задней таламической радиации. Более высокая плотность NAWM коррелировала с объемом очагов в ножке мозжечка и пирамидных путях. Изменения NAWM являются прогрессивными, как продемонстрировано в лонгитюдной оценке.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch3\u003eПовреждение серого вещества\u003c\/h3\u003e\n\n\u003cp\u003eАномалии объема серого вещества коррелируют с общим объемом гиперинтенсивных очагов белого вещества на Т2-взвешенных изображениях. Это поддерживает гипотезу о том, что рассеянный склероз не только стимулирует нейродегенерацию вторично по отношению к воспалительной демиелинизации, но и нарушает развитие мозга, когда заболевание возникает в критические периоды развития мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТаламус кажется особенно уязвимым к повреждениям. Таламус — это глубокая структура головного мозга, которая передает сенсорные и моторные сигналы. При POMS в нем наблюдаются ранние микроструктурные аномалии и потеря объема. Это повреждение по крайней мере частично вызвано нарушением связей в таламусе, обусловленным очаговыми поражениями белого вещества. На это указывает сильная корреляция с объемом T2-гиперинтенсивных поражений белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНедавние исследования выявили «градиент от поверхности» таламических аномалий. Наиболее тяжелое повреждение находится вблизи интерфейса с цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ). Это предполагает роль ЦСЖ-диффундирующих воспалительных или цитотоксических факторов и хориоидного сплетения в возникновении и распространении повреждения. Хориоидное сплетение — это структура, которая производит цереброспинальную жидкость.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"biomarkers\"\u003eБиомаркеры в биологических жидкостях: анализы крови и спинномозговой жидкости\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eБиомаркеры в сыворотке крови и спинномозговой жидкости могут отражать лежащую в основе нейроинфламацию и аксональное повреждение. Это подтверждает их роль в выявлении скрыто протекающего заболевания и планировании стратегий раннего вмешательства.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДвумя ключевыми жидкостными биомаркерами являются легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок. Легкая цепь нейрофиламентов — это белок, высвобождаемый при повреждении нервных волокон. Глиальный фибриллярный кислый белок — это белок, высвобождаемый при повреждении астроцитов. Оба они обеспечивают неинвазивную оценку нейроаксонального повреждения и продолжающегося хронического воспаления.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭти биомаркеры можно измерять в крови (сыворотке) и в спинномозговой жидкости. Они предлагают способ мониторинга активности заболевания и ответа на лечение без необходимости повторных МРТ-исследований или инвазивных процедур.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eДанный обзор имеет несколько важных последствий для пациентов с ППРС и их семей.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-первых, скрыто протекающее заболевание — это активный процесс, даже у молодых пациентов. Растущее количество данных свидетельствует о том, что субклиническая прогрессия биологии заболевания уже активна у детей и подростков с рассеянным склерозом. Это означает, что болезнь может причинять вред даже тогда, когда пациенты чувствуют себя хорошо и не имеют рецидивов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-вторых, текущие методы лечения эффективно снижают частоту рецидивов и видимость очагов на МРТ. Однако многие пациенты все еще сталкиваются с прогрессированием, независимым от активности рецидивов. Это подчеркивает необходимость применения методов лечения, направленных на скрытые процессы заболевания, а не только на острую воспалительную реакцию.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-третьих, современные методы МРТ и жидкостные биомаркеры могут выявлять скрыто протекающее заболевание раньше, чем традиционные методы. Это позволит врачам идентифицировать пациентов, нуждающихся в более агрессивном лечении, до накопления значительной инвалидизации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-четвертых, раннее вмешательство может помочь сохранить функции организма. Своевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологического дефицита связаны со снижением вероятности перехода к прогрессивному течению в течение 5 лет.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-пятых, стратегии когнитивной реабилитации важны для ППРС. Среди пациентов с ППРС, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть показала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет. Эти снижения имели негативные последствия для профессиональной реализации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-шестых, важны факторы окружающей среды. Показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом поражений белого вещества у пациентов с ППРС. Это предполагает, что социальные детерминанты здоровья играют роль в исходах заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения исследования\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eДанный обзор имеет несколько ограничений, которые пациенты и семьи должны понимать.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-первых, это нарративный обзор, а не систематический. Авторы не указали количество найденных записей или подробный процесс отбора. Это означает, что выбор исследований может отражать взгляды и экспертизу авторов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-вторых, наше понимание скрытой патологии в основном основано на исследованиях взрослых пациентов с рассеянным склерозом. На сегодняшний день не было проведено патологических исследований, специально характеризующих механизмы скрытого течения у пациентов с ППРС. Доступны лишь очень ограниченные образцы патологической ткани или данные аутопсии у пациентов с ППРС. В связи с этим невозможно оценить, приводит ли начало рассеянного склероза в детском возрасте к различиям в патологических особенностях скрытого течения заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-третьих, перивентрикулярные очаги (PRL) и субпильевые очаги (SEL) трудно соотнести с другими показателями инвалидизации, такими как балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и объемы головного мозга. Это связано с внутренней способностью к восстановлению и ремиелинизации у молодых пациентов, что приводит к низкой клинической инвалидизации, а также с продолжающимися процессами созревания мозга у пациентов с ППРС.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-четвертых, выявление субпильевых очагов (SEL) требует серийного проведения визуализации на протяжении нескольких лет. Это ограничивает их практическую применимость в качестве прогностического биомаркера в клинической практике.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-пятых, текущие когорты пациентов с ППРС, особенно те, у которых наблюдение длилось менее 10 лет, имеют медианные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS), которые остаются очень низкими. Это указывает на крайне низкую скорость накопления физического дефицита, даже если пациенты соответствуют критериям события прогрессирования, независимого от рецидивов (PIRA). Необходим более длительный период наблюдения для понимания полного влияния скрытого течения заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eРекомендации для пациентов и семей\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНа основании данного обзора пациентам и семьям следует рассмотреть следующие рекомендации:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбратитесь за ранней диагностикой и лечением.\u003c\/strong\u003e Своевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбсудите с вашей медицинской командой возможности продвинутой визуализации.\u003c\/strong\u003e Передовые методы МРТ, включая выявление хронически активных очагов, позволяют обнаружить «тлеющее» заболевание раньше, чем это возможно при использовании стандартной визуализации.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eУточните возможность использования жидкостных биомаркеров.\u003c\/strong\u003e Биомаркеры в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, такие как легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок, могут помочь в мониторинге активности заболевания и ответа на лечение.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРассмотрите возможность когнитивной реабилитации.\u003c\/strong\u003e Внедрение стратегий когнитивной реабилитации имеет важное терапевтическое значение для пациентов с детским началом рассеянного склероза (POMS). Среди пациентов с POMS, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбращайте внимание на факторы окружающей среды.\u003c\/strong\u003e Показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом поражений белого вещества у пациентов с POMS. Обсудите любые социальные или экономические трудности с вашей медицинской командой.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eБудьте в курсе достижений в области лечения.\u003c\/strong\u003e Выявление очагов с парамагнитной каймой будет включено в алгоритм диагностики пересмотренных критериев диагностики рассеянного склероза 2025 года. Это подтверждает применимость этого нейровизуализационного биомаркера в любом возрасте.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМониторьте когнитивные функции с течением времени.\u003c\/strong\u003e В более крупных выборках скорость когнитивной обработки на ранних этапах заболевания была схожей у пациентов с ранним началом рассеянного склероза (AOMS) и POMS. Однако со временем пациенты с POMS демонстрировали большие нарушения по мере увеличения длительности заболевания.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое «тлеющее» заболевание при рассеянном склерозе с детским началом?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003e«Тлеющее» заболевание представляет собой хроническое, распространенное повреждение головного и спинного мозга, которое продолжается даже при контроле острой воспалительной активности. Оно обусловливает постепенное клиническое ухудшение с течением времени. У детей и подростков с рассеянным склерозом все больше свидетельств указывает на то, что эта субклиническая биология прогрессирующего заболевания уже активна, то есть повреждение может происходить даже тогда, когда пациенты чувствуют себя хорошо и не имеют рецидивов.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКак часто встречается прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), у детей с рассеянным склерозом?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ когорте из более чем 16 130 человек с рассеянным склерозом 40% из 558 пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытывали PIRA. Для сравнения: 44% из 6 258 пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся во взрослом возрасте, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытывали PIRA. PIRA встречается значительно реже в возрасте до 18 лет.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eМожет ли МРТ выявить «тлеющее» заболевание до появления симптомов?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eПередовые методы МРТ позволяют выявлять аномалии в ткани головного и спинного мозга, которые не видны при стандартной визуализации. К ним относятся хронически активные очаги, такие как медленно расширяющиеся очаги (SEL) и очаги с парамагнитной каймой (PRL). В исследованиях на детях SEL были выявлены у 84–85% участников, а PRL — в 71–90% случаев, хотя PRL составляли менее 5% всех поражений белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЛегкая цепь нейрофиламентов — это белок, высвобождаемый при повреждении нервных волокон. Глиальный фибриллярный кислый белок высвобождается при повреждении астроцитов. Оба показателя можно измерить в крови (сыворотке) и спинномозговой жидкости, что предоставляет неинвазивные методы оценки нейроаксонального повреждения и ongoing хронического воспаления. Они могут помочь в мониторинге активности заболевания и ответа на лечение без необходимости повторных МРТ-исследований или инвазивных процедур.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПредотвращает ли раннее лечение долгосрочную инвалидизацию при рассеянном склерозе с детским началом?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eСвоевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет. В одной когорте 97% пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, получали лечение в течение нескольких месяцев после первой атаки, а медианные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) оставались очень низкими на протяжении всего периода наблюдения.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие когнитивные проблемы могут возникать при рассеянном склерозе с детским началом?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eСреди пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет, что имело неблагоприятные последствия для профессиональной реализации. Со временем пациенты с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, демонстрировали большие нарушения по мере увеличения длительности заболевания по сравнению с пациентами, у которых заболевание началось во взрослом возрасте. Стратегии когнитивной реабилитации считаются имеющими важное терапевтическое значение.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eВлияют ли социальные или экономические факторы на течение рассеянного склероза у детей?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eУ 138 пациентов с детским началом рассеянного склероза показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивных очагов белого вещества на Т1-взвешенных изображениях. Эти показатели включали наличие государственного, а не коммерческого медицинского страхования, низкий уровень образования родителей и проживание в районах с высоким уровнем социальной уязвимости. Индекс социальной уязвимости района проживания в детстве оказался наиболее сильным индивидуальным предиктором общего объема очагов белого вещества.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eУ моего ребенка только что диагностировали рассеянный склероз с детским началом — когда нам следует получить второе мнение?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВторое мнение может быть полезным на этапе постановки диагноза, при его подтверждении и оценке результатов МРТ, поскольку у детей и подростков уже может активироваться скрыто протекающее заболевание даже без рецидивов. Оно также помогает при решении вопроса о том, как рано начать высокоэффективную терапию, поскольку раннее лечение до накопления неврологических нарушений связано со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет. Продвинутые маркеры МРТ, такие как очаги с парамагнитной каймой и медленно расширяющиеся очаги, а также биомаркеры в биологических жидкостях, могут помочь принять это решение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимое экспертное второе мнение.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ebiom.2025.105921\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCopyright:\u003c\/strong\u003e © 2025 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http:\/\/creativecommons.org\/licenses\/by\/4.0\/).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eЭта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять консультацию с квалифицированным медицинским работником. Пациентам следует обсудить индивидуальные варианты лечения со своей неврологической командой.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47807282905244,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-hidden-ongoing-damage-in-childhood-onset-multiple-sclerosis-what-patients-and-families-need-to-know-hero.png?v=1791955209","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/hidden-ongoing-damage-in-childhood-onset-multiple-sclerosis-what-patients-and-families-need-to-know","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}