{"product_id":"how-brain-tumors-and-thyroid-cancer-brain-metastases-with-the-braf-v600e-mutation-escape-cell-death","title":"Как опухоли головного мозга и метастазы рака щитовидной железы в головной мозг с мутацией BRAF V600E уклоняются от клеточной гибели","description":"\u003cp\u003eВ данном обзоре рассматриваются два клинических сценария опухолей, обусловленных мутацией BRAF V600E. Первый сценарий включает первичные опухоли головного мозга: плеоморфную ксантоастроцитому и ганглиоглиому. Второй сценарий — рак щитовидной железы с метастазами в головной мозг. В обзоре анализируется, как эти заболевания уклоняются от программируемой клеточной гибели. Авторы разделяют прямые доказательства и косвенные данные, генерирующие гипотезы, и подчеркивают, что наличие общей мутации BRAF V600E не делает эти заболевания биологически эквивалентными. Клинические испытания подтверждают эффективность ингибиторов BRAF\/MEK при глиоме с мутацией BRAF V600E и системном анапластическом раке щитовидной железы. Однако прямые доказательства эффективности внутри головного мозга при метастазах рака щитовидной железы остаются крайне ограниченными и затрудненными из-за множества факторов. Гематоэнцефалический барьер, гетерогенный гематоопухолевый барьер, транспортные белки выведения препаратов и микроокружение головного мозга усложняют любые выводы на основе результатов системной терапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eКак опухоли головного мозга и метастазы рака щитовидной железы в головной мозг с мутацией BRAF V600E уклоняются от клеточной гибели\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eВведение: Почему это исследование важно\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#methods\"\u003eКак исследователи анализировали доказательства\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#landscape\"\u003eМолекулярный ландшафт: Насколько распространена мутация BRAF V600E в этих опухолях?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#apoptosis\"\u003eУклонение от клеточной гибели через механизмы апоптоза\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ferroptosis\"\u003eУклонение от клеточной гибели через механизмы ферроптоза\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#barriers\"\u003eСпецифичные для ЦНС барьеры для активности лечения\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical\"\u003eКлинические доказательства терапии, нацеленной на BRAF\/MEK\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения: Что этот обзор не смог установить\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eРекомендации и приоритеты исследований\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eНаличие общей мутации BRAF V600E не делает разные виды рака биологически эквивалентными; молекулярная пригодность должна подтверждаться для каждого конкретного типа опухоли.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eКлинические испытания поддерживают применение ингибиторов BRAF\/MEK при глиоме с мутацией BRAF V600E и системном анапластическом раке щитовидной железы, но это не является доказательством внутричерепной эффективности.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПрямые доказательства внутри головного мозга при метастазах рака щитовидной железы остаются крайне ограниченными и затрудненными из-за предшествующего лечения и малого количества исходных случаев.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eГематоэнцефалический барьер, гетерогенный гематоопухолевый барьер, эффлюксные транспортеры и микроокружение мозга усложняют экстраполяцию результатов системной терапии.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРадиологический ответ на ингибирование BRAF\/MEK следует описывать как клиническую активность, а не как доказательство восстановления конкретного узла апоптоза.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eВведение: Почему это исследование важно\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПервичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС, то есть головного и спинного мозга) различаются по происхождению клеток. Метастазы в мозг (рак, начавшийся в другом месте и распространившийся на мозг) также различаются по происхождению клеток. Эти опухоли также различаются по гистологической картине под микроскопом, естественному течению и контексту лечения. В данном обзоре рассматриваются выбранные опухоли, в которых мутация BRAF V600E имеет клиническое или биологическое значение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМутация BRAF V600E означает, что аминокислота валин заменяется глутаминовой кислотой в позиции 600 белка BRAF. Это изменение постоянно активирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Такая постоянная активация дает обоснование для применения ингибиторов BRAF (BRAFi) и ингибиторов MEK (MEKi) в качестве терапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако авторы подчеркивают ключевой момент: наличие общего драйверного мутации не означает идентичности заболевания. Относительная важность нескольких факторов различается среди типов опухолей, включенных в этот обзор. Эти факторы включают апоптоз (программируемая клеточная гибель), ферроптоз (железозависимая форма клеточной гибели), линейно-специфичные коалтерации, иммунный контекст и воздействие препарата внутри ЦНС.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОбзор использует это сравнение в качестве структурированной основы. Он задается вопросом, какие механизмы установлены в заявленном контексте заболевания, какие являются косвенными, а какие остаются непроверенными. Авторы прямо указывают, что обзор не используется для вывода о том, что механизм установлен при плексоморфной ксантоастроцитоме, ганглиоглиоме или метастазах рака щитовидной железы в мозг (TCBM). Это относится к механизму, продемонстрированному при меланоме, колоректальном раке, экстракраниальном раке щитовидной железы или другой модели метастазов в мозг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКлиническая значимость TCBM подтверждается когортой из 27 пациентов. В этой когорте медиана выживаемости после диагноза метастаза в ЦНС составила 5,0 месяцев. Однако гистологические типы и методы лечения в этой когорте были гетерогенными, а исходы не стратифицировались по статусу BRAF.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОбзор рассматривает программируемую клеточную гибель через два доступных для изучения аспекта: митохондриальный апоптоз и ферроптоз. Их значимость связана с клинической активностью ингибирования MAPK. Однако один лишь клинический ответ не может определить, какой путь гибели задействован в поражении пациента. Поэтому обзор отделяет механизмы исследований от исследований исходов лечения. Он рассматривает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), гематоопухолевый барьер (ГОБ) и микроокружение мозга как модификаторы, а не детерминированные объяснения резистентности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"methods\"\u003eКак исследователи анализировали доказательства\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПоиск литературы включал публикации, доступные по 29 июля 2026 года. Авторы изучили записи PubMed и PubMed Central, метаданные Crossref, страницы журналов и DOI, а также первичные публикации клинических испытаний. Они использовали комбинации поисковых терминов для BRAF V600E, PXA, ганглиоглиомы, эпителиоидной глиобластомы, пилоцитарной астроцитомы и педиатрической низкостепенной глиомы (pLGG). Они также использовали поисковые термины для рака щитовидной железы, TCBM, апоптоза, BIM, BCL-xL, MCL-1, ферроптоза, SLC7A11, GPX4, FSP1 и DHODH. Они также использовали поисковые термины для ГЭБ, ГОБ, ABCB1, ABCG2, астроцитов и иммунотерапии. Поиск также охватывал названные испытания и схемы лечения, когда требовалась проверка числовых клинических исходов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы отдавали приоритет первичным рецензируемым экспериментальным исследованиям и оригинальным отчетам клинических испытаний. Они использовали обзоры для ориентации или перекрестной проверки, но не как замену первичным доказательствам для клинических исходов. Отрывки результатов поиска, новостные сообщения, страницы компаний и вторичные медицинские сайты не использовались для подтверждения частоты ответов, выживаемости, частоты событий или фармакокинетических параметров. Препринты проверялись на наличие официально опубликованной версии, и использовалась рецензируемая публикация, если она была доступна. Вместо отозванной версии 2022 года использовалась переизданная в 2023 году отчет TRICOTEL.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы классифицировали доказательства на несколько категорий:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eПрямые клинические или доклинические доказательства в заявленном контексте ЦНС\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДоказательства в том же типе опухоли вне ЦНС\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eКосвенные доказательства из другого контекста опухоли мозга или метастазов в мозг\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДоказательства из другого рака с мутацией BRAF\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eОбщая биология путей\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eЭкстраполяция, генерирующая гипотезы\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eЧисловые данные сохранялись только при возможности проследить их до проверенного первичного источника. Недоступные исходы сообщаются как «не сообщалось» (NR). Авторы отмечают, что это был нарративный обзор. Он не использовал рабочий процесс PRISMA, регистрацию протокола, двойной независимый скрининг, формальную оценку риска смещения или метаанализ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"landscape\"\u003eМолекулярный ландшафт: Как часто встречается мутация BRAF V600E в этих опухолях?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЧастота встречаемости мутации BRAF V600E сильно зависит от гистологии (типа ткани), референтной популяции, метода анализа, анатомической локализации и эпохи классификации, в которой была поставлена диагностика опухоли. Авторы подчеркивают, что эти оценки не следует рассматривать как универсальные показатели распространенности, поскольку отбор когорт и современная классификация влияют на знаменатель.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ серии исследований с прямым секвенированием мутация была выявлена у 42 из 64 опухолей плеоморфного ксантоастроцитомы (ПXA) 2-й степени злокачественности (66%) и у 15 из 23 опухолей, которые тогда классифицировались как анапластическая ПXA (65%). Во второй отобранной когорте ПXA, с использованием иммуногистохимии VE1 в сочетании с секвенированием, мутация BRAF V600E была выявлена у 38 из 49 опухолей (78%).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ том же историческом исследовании с прямым секвенированием мутация BRAF V600E встречалась у 14 из 77 астроцитом 1-й степени злокачественности (18%) и у 3 из 6 анапластических ганглиоглиом. Авторы отмечают, что малый размер выборки (шесть случаев) и историческая категория ограничивают интерпретацию.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМутация менее равномерно распределяется при пилоцитарных астроцитомах. Шиндлер и коллеги выявили ее у 9 из 97 опухолей (9%), включая 4 из 12 диэнцефальных опухолей. Этот результат подчеркивает зависимость от локализации и необходимость отличать мутацию BRAF V600E от слияний гена BRAF.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ когорте детей с низкозлокачественными глиомами мутация BRAF V600E была выявлена у 69 из 405 оцениваемых опухолей (17%). Однако пропорции значительно варьировались в зависимости от гистологии:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e5 из 167 пилоцитарных астроцитом\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e25 из 51 ганглиоглиомы\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e7 из 9 опухолей ПXA\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eВ небольшой исторической серии эпителиоидных глиобластом мутация была выявлена у 7 из 13 опухолей (54%) методом мутационного анализа. Авторы отмечают, что эта оценка чувствительна к классификации, поскольку некоторые исторические опухоли могут быть переклассифицированы в соответствии с современной интегрированной диагностикой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОценки для рака щитовидной железы требуют такого же контекстуального подхода. Лан и коллеги проанализировали отобранную когорту из 66 пациентов с папиллярным раком щитовидной железы (ПРЩЖ). Эта когорта включала 20 пациентов с отдаленными метастазами и 46 пациентов без отдаленных метастазов. Мутация BRAF V600E была выявлена у 48 из 66 опухолей (72,7%) в целом. Авторы подчеркивают, что эта оценка для всей когорты не является показателем распространенности для метастатического ПРЩЖ и не является общей оценкой распространенности для классического ПРЩЖ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ отдельной когорте одного учреждения сообщалось о выявлении этого изменения у 162 из 185 случаев классического ПРЩЖ (88%), с сильной зависимостью от подтипа и контекста тестирования. Авторы предупреждают, что эти значения не следует объединять в универсальный диапазон частоты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПри рецидивирующем ПРЩЖ наличие одновременно мутации BRAF V600E и мутаций промотора TERT было сильно связано с потерей способности захватывать радиоактивный йод. Авторы отмечают, что эта ассоциация не устанавливает детерминированную прогрессию в анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) или метастазы в головной мозг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДоступные когорты ТЦМГ не предоставляют надежной частоты, стратифицированной по BRAF, или унифицированного молекулярного профиля. Поэтому авторы представляют оценки, привязанные к конкретной когорте, и оставляют поле \"не сообщалось\" там, где проверенный первичный источник не сообщил о необходимом пункте.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто распределение имеет два следствия для сравнения. Во-первых, молекулярная пригодность должна подтверждаться внутри каждой гистологической сущности, а не выводиться из широкого диагностического термина. Во-вторых, частота не является мерой зависимости от пути передачи сигнала, фенотипа клеточной гибели или пользы от лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВысокая доля в отобранной когорте ПXA или классического ПРЩЖ не означает, что эти два заболевания имеют общие сопутствующие изменения или механизм ответа. И наоборот, более низкая частота при ганглиоглиоме или пилоцитарной астроцитоме не снижает потенциальной значимости подтвержденной мутации для конкретного пациента. Эти различия особенно важны для ТЦМГ, где доказательства по когортам с метастазами в головной мозг скудны и не позволяют реконструировать оценку распространенности BRAF V600E на основе экстракраниальных когорт ПРЩЖ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"apoptosis\"\u003eУклонение от клеточной гибели через механизмы апоптоза\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eАктивация MAPK может изменять порог клеточной гибели, но доказательства неравномерны среди рассмотренных опухолей. Авторы заявляют, что механистические компоненты следует интерпретировать на уровне экспериментальной модели, в которой они были продемонстрированы. Интегрированная сеть BRAF–апоптоз–ферроптоз не была напрямую установлена при ТЦМГ. Исследования ферроптоза, определяемые генотипом, для отобранных первичных опухолей ЦНС остаются недостаточными.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМитохондриальный апоптоз регулируется балансом между BH3-только белками, антиапоптотическими членами семейства BCL-2 и эффекторами BAX\/BAK. Эти эффекторы обеспечивают пермеабилизацию внешней мембраны митохондрий (MOMP).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ моделях меланомы с мутацией BRAF V600E сигнальный путь, зависимый от ERK, снижал уровень проапоптотического белка BIM за счет фосфорилирования и последующего распада. Исследования меланомы также указывали на роль повышения уровня MCL-1 в устойчивости к монотерапии ингибиторами BRAF или в комбинации с ингибиторами MEK. Совместный анализ MCL-1 и BCL-xL показал, как антиапоптотический буферинг может ограничивать гибель, зависимую от BAX\/BAK, во время ингибирования MAPK. Авторы отмечают, что эти эксперименты предоставляют косвенную механистическую основу. Они не демонстрируют той же зависимости при ПXA, ганглиоглиоме или ТЦМГ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБолее прямые доказательства, связанные с заболеванием, получены в моделях рака щитовидной железы, не затрагивающих ЦНС. В клеточных системах папиллярного (PTC) и анапластического (ATC) рака щитовидной железы митохондриальный сигнальный путь фосфо-ERK\/фосфо-GSK-3β, ассоциированный с BRAF V600E, был связан с регуляцией циклофилина D (CypD). Этот сигнальный путь также был связан с ингибированием открытия поры митохондриальной проницаемости (mPTP) и со снижением стауропсоринового индуцированного клеточногоdeath. Авторы утверждают, что это поддерживает наличие специфичного для рака щитовидной железы митохондриального механизма, действующего вне головного мозга. Однако этот механизм не продемонстрирован в образцах пациентов с TCBM. Кроме того, его нельзя объединять с данными по BIM или MCL-1 при меланоме, чтобы делать вывод о доказанности единого полного контура апоптоза во всех опухолях с мутацией BRAF V600E.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля отобранных первичных опухолей ЦНС клиническая чувствительность к ингибиторам BRAFi\/MEKi устанавливает зависимость от MAPK в некоторых поражениях. Однако это не позволяет определить, какие узлы апоптоза опосредуют ответ. Необходимы прямые исследования. Эти исследования должны тестировать деградацию BIM, стабилизацию BCL-xL\/MCL-1, активацию BAX\/BAK, MOMP и митохондриальную ось ERK\/GSK-3β\/CypD\/mPTP в молекулярно определенных моделях PXA, ганглиоглиомы и TCBM.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДо тех пор эти узлы могут способствовать резистентности и предоставлять проверяемые экспериментально гипотезы. Специфичная для заболевания причинно-следственная связь остается недоказанной. Полезной последовательностью экспериментов было бы тестирование подавления пути, уровня BIM, антиапоптотического буферизирования, активации BAX\/BAK и митохондриальной пермеабилизации в одной модели, определенной по генотипу. Для различения ассоциации и зависимости потребуются эксперименты по спасению (rescue experiments).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля TCBM также потребовались бы спаренные экстракраниальные и интракраниальные материалы, чтобы определить, изменяет ли локализация в головном мозе апоптотический порог. Без таких связанных измерений радиологический ответ на терапию BRAFi\/MEKi следует описывать как клиническую активность, а не как доказательство восстановления конкретного узла апоптоза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"ferroptosis\"\u003eУклонение от клеточной смерти через механизмы ферроптоза\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eФерроптоз обусловлен железозависимым перекисным окислением липидов и подавляется несколькими системами редокс-защиты. Транспортер системы Xc–, включающий SLC7A11, обеспечивает uptake цистина и синтез глутатиона (GSH). Глутатионпероксидаза 4 (GPX4) восстанавливает гидропероксиды фосфолипидов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБелок-супрессор ферроптоза 1 (FSP1) может регенерировать восстановленный коэнзим Q10 (CoQ10) в мембранах независимо от GPX4. Митохондриальная дигидрооронатдегидрогеназа (DHODH) обеспечивает дополнительную защиту в общих моделях рака. Авторы утверждают, что FSP1\/CoQ10 и DHODH являются установленными общими механизмами, а не валидированными зависимостями в TCBM или в отобранных первичных опухолях ЦНС с мутацией BRAF V600E.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНаиболее релевантные доказательства, определенные по генотипу, получены доклинически и вне головного мозга. Сенсибилизация к ферроптозу была продемонстрирована доклинически при анапластическом раке щитовидной железы с мутацией BRAF V600E вне головного мозга. Ось FSP1\/CoQ10 и DHODH остаются общими механизмами, а не установленными зависимостями в целевых settings ЦНС.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы утверждают, что приоритетом не является предположение универсального ферроптоз-резистентного состояния. Вместо этого приоритетом является измерение чувствительности к перекисному окислению липидов, обработки железа, зависимости от SLC7A11\/GPX4, активности FSP1\/CoQ10 и зависимости от DHODH. Эти измерения должны проводиться в молекулярно характеризованных моделях PXA, ганглиоглиомы и спаренных первичных опухолей щитовидной железы\/метастазов в мозг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТакие исследования должны тестировать, изменяет ли ингибирование MAPK чувствительность к ферроптозу в зависимости от соединения и контекста. Они также должны включать ограничения по экспозиции в ЦНС и токсичности. Интерпретация должна оставаться специфичной для вмешательства. Чувствительность к одному ингибитору GPX4 не может использоваться для прогнозирования чувствительности к ингибированию системы Xc–. Генотип-ассоциированная разница в ответе на эрастин не устанавливает синергию с дабрафенибом. Аналогично, увеличение лабильного пула железа может создавать уязвимость, но само по себе это не является доказательством того, что ферроптоз происходит у леченого пациента.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМинимальные исследования целевого контекста должны сочетать генетическую и фармакологическую пертурбацию, подтверждать гибель, зависящую от перекисного окисления липидов, и демонстрировать спасение (rescue) специфичным для ферроптоза вмешательством. В моделях головного мозга эти конечные точки должны интерпретироваться наряду с нейрональной и глиальной токсичностью и недостижимой экспозицией, достигаемой в поражении.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"barriers\"\u003eСпецифичные для ЦНС барьеры к активности лечения\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЦелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и опухолево-ассоциированный гематоопухолевый барьер (BTB) связаны, но не взаимозаменяемы. ГЭБ формируется специализированными эндотелиальными соединениями и транспортными системами, которые регулируют доступ к нормальному мозгу. Первичные опухоли ЦНС и метастазы в мозг могут нарушать эту архитектуру, но нарушение является пространственно гетерогенным.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ экспериментальных метастазах в мозг проницаемость варьировала между поражениями и внутри них. Употребление препарата могло оставаться ниже, чем в периферических тканях, несмотря на контрастное усиление при визуализации. Авторы также описывают доклинический эффлюкс через ABCB1\/ABCG2, означающий, что эти транспортные белки выкачивают препараты из клеток. Они классифицируют доказательства реактивных астроцитов\/IL-23 и стромального HGF\/MET как косвенные доказательства для метастазов в мозг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы утверждают, что целый ГЭБ, гетерогенный BTB, транспортные белки эффлюкса и микроокружение мозга дополнительно усложняют вывод из системных результатов. Они рассматривают эти барьеры как модификаторы, а не детерминированные объяснения резистентности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical\"\u003eКлинические доказательства для терапии, нацеленной на BRAF\/MEK\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eКлинические исследования поддерживают ингибирование BRAF\/MEK при глиоме с мутацией BRAF V600E и системном анапластическом раке щитовидной железы. Однако прямые интракраниальные доказательства для TCBM ограничены очень небольшими, смешанными наблюдениями. Авторы разделяют прямые, косвенные и гипотезогенерирующие доказательства.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ когортном исследовании ROAR взрослые пациенты с глиомой BRAF V600E получали дабрафениб плюс траметиниб. Объективный ответ (ORR) составил 54% при низкодифференцированной глиоме (LGG, 13 пациентов) и 33% при высокодифференцированной глиоме (HGG, 45 пациентов). Это были первичные опухоли ЦНС, и отдельная интракраниальная конечная точка не сообщалась. Выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 9,5 месяца в группе LGG и 5,5 месяца в группе HGG. Общая выживаемость (OS) не могла быть оценена в группе LGG и составила 17,6 месяца в группе HGG. Любое серьезное нежелательное явление произошло у 3 из 13 пациентов с LGG (23%) и у 16 из 45 пациентов с HGG (36%). Авторы классифицируют это как прямое клиническое доказательство для ЦНС, с ограничениями гетерогенных гистологий и дизайна без контрольной группы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ исследовании VE-BASKET пациенты с глиомой BRAF V600-mutant получали вемурафениб. ORR составил 25% в подгруппе из 24 пациентов. Это были первичные опухоли ЦНС, и отдельная интракраниальная конечная точка не сообщалась. Медиана PFS составила 5,5 месяца, а OS здесь не сообщалась. Маклопулярная сыпь 3\/4 степени тяжести возникла у 3 из 24 пациентов (13%), а отмена лечения из-за нежелательных явлений — у 1 из 24 пациентов. Авторы классифицируют это как прямое клиническое доказательство для ЦНС, с ограничениями монотерапии и гетерогенных гистологий.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ рандомизированном педиатрическом исследовании пациенты с низкодифференцированной глиомой (LGG) BRAF V600-mutant получали дабрафениб плюс траметиниб versus химиотерапию. ORR составил 47% versus 11%. Это были первичные опухоли ЦНС, и отдельная интракраниальная конечная точка не сообщалась. Медиана PFS составила 20,1 месяца versus 7,4 месяца, а OS не сообщалась. В целевой группе все-причинные нежелательные явления ≥3 степени тяжести произошли у 34 из 73 пациентов (47%), связанные с лечением нежелательные явления ≥3 степени тяжести — у 19 из 73 пациентов (26%), а отмена лечения из-за нежелательных явлений — у 3 из 73 пациентов (4%). Авторы классифицируют это как прямое рандомизированное педиатрическое доказательство, не обобщаемое на взрослые сущности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ раннем педиатрическом исследовании пациенты с LGG, имеющими мутацию BRAF V600, получали траметиниб или комбинацию дабрафениба и траметиниба. Общая частота объективного ответа (ОЧОО) составила 15% и 25% соответственно. Это были первичные опухоли ЦНС, и отдельная внутричерепная конечная точка не сообщалась. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) не сообщались. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 7 из 13 пациентов, получавших траметиниб (54%), и у 8 из 36 пациентов, получавших комбинацию (22%). Авторы классифицируют это как прямые педиатрические клинические данные из нерандомизированных когорт.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ фазы 2 basket-когорте исследования ROAR пациенты с анапластическим раком щитовидной железы, имеющим мутацию BRAF V600E, получали дабрафениб в комбинации с траметинибом. Системная ОЧОО составила 56% у 36 пациентов со средней продолжительностью ответа 14,4 месяца. Подгруппа пациентов с метастазами в мозг или внутричерепная конечная точка не сообщались. Медиана ВБП составила 6,7 месяца, а медиана ОВ — 14,5 месяца. Любое серьезное нежелательное явление произошло у 20 из 36 пациентов (56%). Ни одно фатальное серьезное нежелательное явление в ходе испытания не было связано с лечением. Авторы классифицируют это как прямые системные данные только по ATC, а не внутричерепные данные по TCBM.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ одноцентровом ретроспективном исследовании 16 пациентов с раком щитовидной железы, имеющим мутацию BRAF V600E, получали дабрафениб в комбинации с траметинибом. В исследование вошли 10 пациентов с ПТК и 6 пациентов с ATC, при этом на момент включения было зарегистрировано два случая TCBM. Системная ОЧОО составила 50% у пациентов с ПТК и 67% у пациентов с ATC. Один оцениваемый случай показал внутричерепное уменьшение на 39,7% после предшествующей стереотаксической радиохирургии (СРХ). Внутричерепная ОЧОО по когорте не сообщалась. ВБП и ОВ у пациентов с ПТК не могли быть оценены. Медиана ВБП у пациентов с ATC составила 2,7 месяца, а медиана ОВ — 3,6 месяца. Нежелательные явления ≥3 степени любой причины произошли у 6 из 16 пациентов (38%), и было зарегистрировано одно летальное исходом, связанное с лечением, от интерстициальной пневмонии. Авторы классифицируют это как прямое, но крайне ограниченное наблюдение по TCBM, при этом предшествующая СРХ и два случая на момент включения затрудняют атрибуцию.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы также описывают исследования метастазов меланомы в мозг как косвенные компараторы. В испытании COMBI-MB пациенты с метастазами меланомы в мозг получали дабрафениб в комбинации с траметинибом. Общая частота ответа не использовалась в качестве конечной точки TCBM. В когорте A (76 пациентов) внутричерепная ОЧОО составила 58%. Медиана ВБП составила 5,6 месяца, а медиана ОВ — 10,8 месяца. Нежелательные явления 3\/4 степени любой причины произошли у 60 из 125 пациентов (48%), а прекращение лечения из-за нежелательных явлений — у 12 из 125 пациентов (10%). Авторы указывают, что этот косвенный компаратор по меланоме не может подтвердить эффективность TCBM или проникновение препарата.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ испытании BREAK-MB пациенты с метастазами меланомы в мозг получали дабрафениб. Общая частота ответа не использовалась в качестве конечной точки TCBM. Внутричерепная ОЧОО при мутации BRAF V600E составила 39,2% без предшествующей локальной терапии и 30,8% после предшествующей локальной терапии. ВБП и ОВ здесь не сообщались. Авторы классифицируют это как косвенный компаратор по меланоме и отмечают, что когорты различались наличием предшествующей локальной терапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ небольшом пилотном исследовании 24 оцениваемых пациента с симптоматическими метастазами меланомы в мозг получали вемурафениб. У 10 из 24 пациентов были зарегистрированы частичные ответы, затрагивавшие внутричерепные и внечерепные локализации. У 7 из 19 пациентов наблюдалось внутричерепное уменьшение более чем на 30%, а у 3 из 19 — подтвержденные частичные внутричерепные ответы. Медиана ВБП составила 3,9 месяца, а медиана ОВ — 5,3 месяца. Нежелательные явления 3 степени произошли у 4 из 24 пациентов (17%). Авторы классифицируют это как косвенные данные по небольшой когорте симптоматической меланомы с предшествующим лечением и отмечают, что внутричерепные и внечерепные конечные точки имеют разные знаменатели.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ переопубликованном в 2023 году испытании TRICOTEL пациенты с метастазами меланомы в ЦНС получали атезолизумаб в комбинации с вемурафенибом и кобиметинибом. Общая частота ответа не использовалась в качестве конечной точки TCBM. Внутричерепная ОЧОО, оцененная независимым обзором, составила 42%, а медиана продолжительности внутричерепного ответа — 7,4 месяца. ВБП и ОВ здесь не использовались. Нежелательные явления ≥3 степени, связанные с лечением, произошли у 41 из 60 пролеченных пациентов (68%), и было зарегистрировано одно летальное исходом, связанное с лечением, от лимбического энцефалита. Авторы использовали валидную переопубликованную статью 2023 года, а не отозванную статью 2022 года.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eГлавное сообщение для пациентов заключается в том, что обнаружение мутации BRAF V600E в первичной опухоли мозга или в раке щитовидной железы, распространившемся на мозг, не означает, что каждое лечение, изученное при меланоме или системном раке щитовидной железы, будет действовать так же эффективно внутри мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы подчеркивают несколько практических моментов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eМолекулярная пригодность должна подтверждаться для каждого конкретного типа опухоли, а не выводиться из широкого диагностического термина.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eЧастота встречаемости мутации в отобранной когорте не является мерой зависимости опухоли от этого пути. Это также не является мерой фенотипа программируемой клеточной гибели опухоли или того, какую пользу получит пациент.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eВысокая доля мутации BRAF V600E в отобранной когорте PXA или классической ПТК не показывает, что эти два заболевания имеют общие ко-мутации или механизм ответа.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eБолее низкая частота встречаемости в ганглиоглиоме или пилоцитарных астроцитомах не снижает потенциальной значимости подтвержденной мутации для конкретного пациента.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eТолько клинический ответ не может определить, какой путь клеточной гибели задействован в поражении пациента.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eСпецифически для TCBM доказательства по когортам с метастазами в мозг являются скудными. Они не позволяют реконструировать оценку распространенности мутации BRAF V600E из внечерепных когорт ПТК. Прямые внутричерепные данные по TCBM ограничены крайне ограниченными, затрудненными наблюдениями.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы также предостерегают от того, что радиологический ответ на ингибиторы BRAF\/MEK следует описывать как клиническую активность, а не как доказательство восстановления определенного узла апоптоза. Это различие важно, поскольку оно влияет на то, как исследователи проектируют исследования следующего поколения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения: Что данное исследование не смогло установить\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы прямо указывают на ограничения доказательной базы. Это было нарративное, а не систематическое исследование. Оно не использовало рабочий процесс PRISMA, регистрацию протокола, двойное независимое отборочное скринирование, формальную оценку риска смещения или метаанализ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНесколько конкретных пробелов ограничивают то, что можно заключить:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eИнтегрированная сеть BRAF–апоптоз–ферроптоз в ТЦМБ не была напрямую установлена.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИсследования ферроптоза, определяемые генотипом, в выбранных первичных опухолях ЦНС остаются недостаточными.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eFSP1\/CoQ10 и DHODH являются общепризнанными механизмами, но не подтвержденными зависимостями в ТЦМБ или выбранных первичных опухолях ЦНС с мутацией BRAF V600E.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПрямая валидация сигнального пути BRAF–MEK–ERK, ведущего к апоптозу, в ТЦМБ остается ограниченной.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДоступные когорты ТЦМБ не предоставляют надежной частоты, стратифицированной по BRAF, или унифицированного молекулярного профиля.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИсследования метастазов меланомы в мозг являются косвенными сравнителями и не могут установить эффективность в ТЦМБ или первичных опухолях ЦНС с мутацией BRAF V600E.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПрямые внутричерепные данные по ТЦМБ ограничены крайне ограниченными, искаженными наблюдениями.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы также отмечают, что когорта ТЦМБ из 27 пациентов имела гетерогенные гистологические типы и виды лечения, а исходы не были стратифицированы по статусу BRAF. Медианную выживаемость 5,0 месяцев после диагноза метастазов в ЦНС следует интерпретировать с учетом этой гетерогенности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля оценок молекулярного ландшафта авторы неоднократно предупреждают, что отбор когорты, референтная популяция, метод анализа, анатомическое расположение и эра классификации влияют на знаменатели. Историческая классификация может переназначить некоторые опухоли в соответствии с современной интегрированной диагностикой. Эти оценки не следует рассматривать как универсальные оценки распространенности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eРекомендации и приоритеты исследований\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы выделяют фармакокинетические, механизмы действия и проспективные клинические исследования, специфичные для заболевания, в качестве приоритетов. Они предлагают структурированную экспериментальную последовательность для продвижения области вперед.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля исследований апоптоза рекомендуемая последовательность следующая:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003eПроверить подавление пути в модели, определенной генотипом.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИзмерить количество BIM.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИзмерить антиапоптотический буферинг.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИзмерить активацию BAX\/BAK.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИзмерить пермеабиллизацию митохондрий.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eИспользовать эксперименты по спасению, чтобы различить ассоциацию и зависимость.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eДля ТЦМБ потребовались бы парные вне- и внутричерепные образцы, чтобы определить, изменяет ли локализация в мозге порог апоптоза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля исследований ферроптоза приоритетом является измерение чувствительности к перекисному окислению липидов, обработки железа, зависимости от SLC7A11\/GPX4, активности FSP1\/CoQ10 и зависимости от DHODH. Эти измерения следует проводить в молекулярно характеризованных моделях ПГА, ганглиоглиомы и парных первичных опухол щитовидной железы\/метастазов в мозг. Такие исследования должны проверять, изменяет ли ингибирование MAPK чувствительность к ферроптозу в зависимости от соединения и контекста. Они должны включать ограничения по проникновению в ЦНС и токсичности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМинимальные исследования с целевым контекстом должны сочетать генетическое и фармакологическое вмешательство, подтверждать гибель, зависимую от перекисного окисления липидов, и демонстрировать спасение при помощи специфического вмешательства против ферроптоза. В моделях на мозге эти конечные точки следует интерпретировать вместе с нейрональной и глиальной токсичностью, а также с не связанной экспозицией препарата, достигнутой в очаге поражения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы также подчеркивают, что интерпретация должна оставаться специфичной для конкретного вмешательства. Чувствительность к одному ингибитору GPX4 не позволяет предсказать чувствительность к ингибированию системы Xc–. Генотип-ассоциированная разница для эрастина не устанавливает синергию с дабрафенибом. Увеличение лабильного пула железа может создавать уязвимость, но само по себе оно не является доказательством того, что ферроптоз происходит у пациента, получающего лечение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля пациентов и их семей практический вывод заключается в том, что решения о лечении должны приниматься на основе молекулярно-генетического тестирования в рамках конкретного типа опухоли. Решения о лечении также должны опираться на данные клинических исследований для данного типа опухоли. Решения о лечении также должны основываться на тщательном обсуждении с лечащей командой силы имеющихся доказательств. Предложенный авторами подход разделяет прямые доказательства и косвенные доказательства, генерирующие гипотезы, и это разделение является наиболее полезным инструментом для интерпретации новых данных по мере их появления.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eУ меня в опухоли мозга выявлена мутация BRAF V600E. Означает ли это, что препараты, применяемые для лечения меланомы, помогут и мне?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eНе обязательно. Наличие общей мутации BRAF V600E не делает заболевания биологически эквивалентными. В обзоре подчеркивается, что молекулярную пригодность необходимо подтверждать в рамках каждого конкретного типа опухоли, а не выводить из широкого показаний к применению. Исследования меланомы с метастазами в мозг являются косвенными сравнителями и не могут устанавливать эффективность для вашего типа опухоли. Обсудите с вашей лечащей командой результаты тестирования и данные клинических исследований для вашего точного диагноза.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто означает, если в отчете о моей опухоли указано, что мутация BRAF V600E часто встречается при данном типе опухоли?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЧастота мутации в выбранной когорте не является мерой зависимости опухоли от данного пути передачи сигнала, фенотипа клеточной гибели или степени пользы для пациента. Оценки частоты также зависят от гистологии, реферальной популяции, метода анализа, анатомического расположения и эпохи классификации, поэтому их не следует рассматривать как универсальные оценки распространенности.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЕсть ли доказательства того, что ингибиторы BRAF\/MEK эффективны внутри мозга при раке щитовидной железы с метастазами туда?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eПрямые данные о применении препаратов внутри мозга при метастазах рака щитовидной железы в мозг остаются очень ограниченными и затрудненными интерпретацией. В одном ретроспективном исследовании, проведенном в одном центре, с участием 16 пациентов с раком щитовидной железы и мутацией BRAF V600E один оцениваемый случай показал внутричерепное уменьшение на 39,7% после предшествующей стереотаксической радиохирургии, однако частота внутричерепного ответа в когорте не сообщалась. Авторы классифицируют это как прямое, но очень ограниченное наблюдение.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие результаты показал исследование ROAR для взрослых с глиомой и мутацией BRAF V600E?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ корзиночном исследовании ROAR взрослые пациенты с глиомой и мутацией BRAF V600E получали дабрафениб плюс траметиниб. Частота объективного ответа составила 54% при низкодифференцированной глиоме (13 пациентов) и 33% при высокодифференцированной глиоме (45 пациентов). Выживаемость без прогрессирования составила 9,5 месяца и 5,5 месяца соответственно. Это были первичные опухоли центральной нервной системы, и отдельная внутричерепная конечная точка не сообщалась.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПочему препарат, эффективный против рака щитовидной железы в других частях тела, может действовать иначе в мозге?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЦелостность гематоэнцефалического барьера, гетерогенность гемато-опухолевого барьера, транспортные белки выведения препаратов и микроокружение мозга усложняют любые выводы на основе результатов системного лечения. В экспериментальных моделях метастазов в мозг проницаемость варьировала как между очагами, так и внутри них, а проникновение препарата могло оставаться ниже, чем в периферических тканях, несмотря на контрастное усиление при визуализации. Авторы рассматривают эти барьеры как модификаторы, а не детерминированные объяснения резистентности.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЕсли на снимках видно, что опухоль уменьшилась на фоне приема ингибиторов BRAF\/MEK, доказывает ли это, что препарат восстановил специфический путь клеточной гибели?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eНет. Один лишь клинический ответ не позволяет определить, какой именно путь клеточной гибели задействован в очаге поражения у пациента. Авторы предупреждают, что радиологический ответ на ингибирование BRAF\/MEK следует описывать как клиническую активность, а не как доказательство восстановления конкретного узла апоптоза. Это различие важно, поскольку оно влияет на то, как исследователи проектируют исследования следующего поколения.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКаков прогноз выживаемости при раке щитовидной железы с метастазами в мозг?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eКогорта из 27 пациентов подтверждает клиническую значимость метастазов рака щитовидной железы в мозг. В этой когорте медиана выживаемости после диагноза метастазов в ЦНС составила 5,0 месяца. Однако гистологические типы и методы лечения в этой когорте были гетерогенными, а исходы не стратифицировались по статусу BRAF, поэтому эту цифру следует интерпретировать с учетом этой гетерогенности.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКогда пациенту с глиомой и мутацией BRAF V600E или раком щитовидной железы с метастазами в мозг следует seek second opinion (получить второе мнение)?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВторое мнение стоит рассмотреть, когда мутация BRAF V600E выявлена в первичной опухоли мозга или при раке щитовидной железы с метастазами в мозг. Молекулярную пригодность необходимо подтверждать в рамках каждого конкретного типа опухоли, а не выводить из широкого диагностического термина, и решения о лечении должны приниматься на основе молекулярно-генетического тестирования и данных клинических исследований для данного типа опухоли. Прямые внутричерепные данные при метастазах рака щитовидной железы в мозг остаются очень ограниченными и затрудненными интерпретацией, поэтому силу доказательств следует обсуждать тщательно. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Programmed cell death evasion in BRAF V600E-driven primary CNS tumors and thyroid cancer brain metastases.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Jin T, Lv Y, Yang Q, Zhang R, Jin H.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthor affiliations:\u003c\/strong\u003e Department of Thyroid and Head and Neck Surgery II, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China; Department of Thyroid and Head and Neck Surgery I, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China; Department of Internal Medicine III, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun, China\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCorresponding author:\u003c\/strong\u003e Hui Jin (huijin_jpch@163.com)\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eJournal:\u003c\/strong\u003e Frontiers in Neurology, volume 17, article 1921351\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Mini Review\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.3389\/fneur.2026.1921351\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication dates:\u003c\/strong\u003e Received 27 June 2026; revised 30 July 2026; accepted 14 August 2026; published 02 September 2026\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCopyright:\u003c\/strong\u003e © 2026 Jin, Lv, Yang, Zhang and Jin. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNote:\u003c\/strong\u003e This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It restructures one published review article for a general audience. All numbers, study findings, and conclusions come from the original article. This article does not provide medical advice. Patients should discuss their individual situation with a qualified healthcare professional.\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47797566308508,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-how-brain-tumors-and-thyroid-cancer-brain-metastases-with-the-braf-v600e-mutation-escape-cell-death-hero.png?v=1791955235","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/how-brain-tumors-and-thyroid-cancer-brain-metastases-with-the-braf-v600e-mutation-escape-cell-death","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}