{"product_id":"natural-compounds-for-non-small-cell-lung-cancer-targeting-the-egfr-signaling-pathway","title":"Природные соединения при немелкоклеточном раке легкого: воздействие на сигнальный путь EGFR","description":"\u003cp\u003eВ данной обзорной статье обобщены современные данные о более чем 33 природных соединениях. К ним относятся алкалоиды, терпеноиды, флавоноиды и полифенолы. Они могут помочь преодолеть резистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (ТИК) при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Авторы описывают, как эти растительные соединения действуют через несколько механизмов одновременно: напрямую блокируя активацию EGFR, вмешиваясь в работу нисходящих сигнальных путей и запуская программируемую клеточную гибель. В обзоре также рассматривается, как новые технологии доставки, такие как наноносители, могут преодолеть плохую абсорбцию и быстрое выведение, которые ранее ограничивали клиническое применение этих соединений. Авторы приходят к выводу, что природные соединения следует рассматривать не как замену существующим ТИК, а как важнейших партнеров в стратегиях комбинированной терапии для пациентов с НМРЛ, имеющим мутации EGFR.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eПриродные соединения при немелкоклеточном раке легкого: воздействие на сигнальный путь EGFR\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eВведение: почему это исследование важно\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#egfr-pathway\"\u003eСигнальный путь EGFR и его роль в развитии резистентности к лечению\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#egfr-structure\"\u003eКлючевые особенности структуры EGFR и мутаций, вызывающих рак\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#signaling-cascades\"\u003eОсновные сигнальные каскады и механизмы их нарушения при резистентности\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#signal-attenuation\"\u003eКак организм обычно подавляет сигналы EGFR — и почему это не работает при раке\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#bypass-pathways\"\u003eВзаимодействие с обходными путями: центр резистентности\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#therapeutic-challenges\"\u003eТерапевтические проблемы и стратегические возможности\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#natural-compounds\"\u003eПриродные соединения, воздействующие на путь EGFR в терапии НМРЛ\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#alkaloids\"\u003eАлкалоиды\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#terpenoids\"\u003eТерпеноиды\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#flavonoids\"\u003eФлавоноиды\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#polyphenols\"\u003eПолифенолы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#other-compounds\"\u003eДругие природные соединения\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#clinical-implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения имеющихся данных\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eРекомендации и направления будущих исследований\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eОсновные положения\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eПриродные соединения еще не готовы для рутинного клинического применения; большинство данных получено в лабораторных исследованиях и на животных, необходимы клинические испытания с участием пациентов.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eЭти соединения выглядят наиболее перспективно в комбинации с существующими ингибиторами тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI), а не как их замена, и могут помочь восстановить чувствительность резистентных опухолей.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРезистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR включает множество путей, поэтому соединения, воздействующие на несколько мишеней одновременно, могут быть более эффективными, чем препараты с одной мишенью.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМногие природные соединения обладают низкой биодоступностью и быстро выводятся из организма; наноносители могут помочь преодолеть эти ограничения.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДля многих соединений, включая потенциальную гепатотоксичность, желудочно-кишечные эффекты и лекарственные взаимодействия, отсутствуют полные данные о безопасности при терапевтических дозах.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eВведение: почему это исследование важно\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eРак легкого остается ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний во всем мире. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет около 85% всех случаев рака легкого. Это означает, что примерно у 85 из каждых 100 пациентов с диагнозом «рак легкого» выявляется тип НМРЛ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОбнаружение активирующих мутаций (изменений) в гене \u003cstrong\u003eEGFR\u003c\/strong\u003e (рецептор эпидермального фактора роста) кардинально изменило лечение многих пациентов. Эти мутации включают делеции экзона 19 и точечную мутацию L858R. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (\u003cstrong\u003eTKI\u003c\/strong\u003e) — препараты, включая гефитиниб, ерлотиниб и осимертиниб, — стали терапией первой линии для пациентов с НМРЛ, несущим мутацию EGFR. Эти препараты продемонстрировали выдающуюся клиническую эффективность.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако долгосрочная польза от применения ингибиторов тирозинкиназы EGFR всегда ограничивается развитием приобретенной резистентности. Это означает, что в конечном итоге рак перестает реагировать на препарат. Эта резистентность теперь представляет собой наиболее важную клиническую проблему при лечении НМРЛ с мутацией EGFR.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМеханизмы резистентности сложны и разнообразны. Они включают:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВторичные on-target мутации EGFR\u003c\/strong\u003e (новые изменения в самом гене EGFR, такие как T790M и C797S)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eАктивацию обходных сигнальных путей\u003c\/strong\u003e (другие молекулярные пути, которые обходят действие препарата, такие как MET и AXL)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eФенотипические трансформации\u003c\/strong\u003e (изменение характера раковых клеток, например, эпителиально-мезенхимальный переход или EMT)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eЭта сложность подчеркивает ограничения лечения одной мишени за раз. Существует срочная необходимость в инновационных стратегиях, способных одновременно воздействовать на несколько компонентов сети резистентности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПриродные соединения растительного происхождения стали перспективным источником новых терапевтических агентов. Их разнообразие химических структур, способность воздействовать на несколько мишеней одновременно и в целом благоприятный профиль безопасности делают их идеальными кандидатами для комбинированной терапии, направленной на преодоление резистентности к TKI. Вместо простой замены существующих TKI эти соединения могут действовать путем модуляции основного пути EGFR вместе с его связанными сетями. Это может снова сделать резистентные опухоли чувствительными к лечению.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"egfr-pathway\"\u003eСигнальный путь EGFR и его роль в развитии резистентности к лечению\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПуть EGFR является центральным регулятором роста и выживания клеток. Когда этот путь становится аномальным, он действует как главный драйвер канцерогенеза при НМРЛ. Лечение мутантного EGFR с помощью TKI изначально дает высокие показатели ответа. Однако неизбежное появление приобретенной резистентности остается серьезной клинической проблемой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"egfr-structure\"\u003eКлючевые особенности структуры EGFR и мутаций, вызывающих рак\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eEGFR является трансмембранным рецептором. Это означает, что он пронизывает клеточную мембрану, имея части как вне клетки, так и внутри нее. Он состоит из трех основных отделов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eВнеклеточный лиганд-связывающий домен (часть вне клетки, которая получает сигналы роста)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eТрансмембранный якорь (часть, которая пересекает клеточную мембрану)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eВнутриклеточный домен тирозинкиназы (часть внутри клетки, которая передает сигналы роста)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eРазвитие рака при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) часто обусловлено активирующими мутациями в киназном домене. Наиболее распространенными мутациями являются делеции экзона 19 и точечная мутация L858R. Эти мутации заставляют рецептор постоянно передавать сигналы даже без присутствия сигнала роста. Они также делают рак чувствительным к ингибиторам тирозинкиназ (TKI) первого и второго поколений.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПриобретение вторичных мутаций, таких как T790M, восстанавливает способность рецептора связывать АТФ (энергетическую молекулу клетки). Это классический механизм резистентности. Мутация T790M впоследствии стала мишенью для ингибиторов тирозинкиназ третьего поколения, таких как осимертиниб.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"signaling-cascades\"\u003eОсновные сигнальные каскады и механизмы их нарушения при резистентности\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eКогда лиганд (сигнал роста) связывается с EGFR, рецептор образует димер с другой молекулой EGFR (димеризация) и активируется посредством процесса, называемого аутофосфорилированием. Это привлекает адаптерные белки, которые активируют нижележащие пути, критически важные для выживания опухоли. Два основных пути:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003cstrong\u003eПуть RAS\/RAF\/MEK\/ERK (MAPK)\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003cstrong\u003eПуть PI3K\/Akt\/mTOR\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eВ контексте резистентности эти каскады могут реактивироваться даже тогда, когда EGFR заблокирован лекарственным препаратом. Например, варианты мутантного EGFR часто имеют нарушенный эндоцитоз (процесс, при котором клетки захватывают рецептор внутрь для его разрушения). Это приводит к длительному удержанию рецептора на клеточной мембране и устойчивому выходу сигналов вниз по течению.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКроме того, персистирующая активация таких путей, как JAK\/STAT, может способствовать экспрессии антиапоптотических генов (генов, предотвращающих гибель клеток). Это дополнительно способствует уклонению от лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"signal-attenuation\"\u003eКак организм обычно выключает сигналы EGFR — и почему это не работает при раке\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ нормальных условиях сигнализация EGFR строго контролируется многоуровневой системой аттенуации (выключения), чтобы предотвратить устойчивую пролиферативную сигнализацию. Основной механизм включает даунрегуляцию рецептора посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза. В этом процессе активированный EGFR интернализуются и сортируются либо для рециклинга обратно на мембрану, либо для деградации в лизосомах (клеточных центрах переработки). Эта деградация следует за убиквитинированием E3-лигазами, такими как Cbl.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭтот путь деградации, опосредованный комплексом ESCRT, может сократить период полувыведения EGFR до менее чем 1 часа. Это обеспечивает механизм быстрого прекращения сигналов роста. В то же время протеинтирозинфосфатазы (PTP) функционируют как важные негативные регуляторы. Они напрямую удаляют фосфатные группы с активированного EGFR и его нижележащих эффекторов, тем самым перезапуская сигнальный каскад.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКроме того, внутренние петли отрицательной обратной связи — такие как ERK-опосредованное подавление верхележащего SOS и EGFR или mTORC1\/S6K1-индуцированное подавление IRS1 — создают саморегулирующиеся контуры, поддерживающие баланс сигнализации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПри НМРЛ, особенно в контексте резистентности к ингибиторам тирозинкиназ (TKI), эти регуляторные механизмы часто обходятся. Варианты мутантного EGFR часто демонстрируют нарушенный эндоцитарный транспорт и дефектное убиквитинирование. Это приводит к длительному удержанию на мембране и конститутивной (постоянной) сигнализации. Микроокружение опухоли (TME) — среда, окружающая опухоль, — может дополнительно подавлять активность или экспрессию PTP, нарушая баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКроме того, хроническое воздействие TKI может нарушать механизмы обратной связи. Это позволяет адаптивной сигнализации выживания через альтернативные узлы. Этот коллективный сбой естественной системы аттенуации организма не только способствует прогрессированию рака, но и создает условия для развития резистентности. Понимание этих нарушенных регуляторных контрольных точек имеет решающее значение для разработки стратегий восстановления контроля над путями.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"bypass-pathways\"\u003eПерекрестная связь с путями обхода: центр резистентности\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eОдной из основных причин неудач терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) является активация альтернативных сигнальных сетей, которые обходят зависимость от EGFR. Путь MET, посредством амплификации гена или гиперэкспрессии, повторно активирует общие каскады PI3K\/Akt и MAPK. Это поддерживает сигналы выживания независимо от ингибирования EGFR.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ то же время динамическое взаимодействие с микроокружением опухоли формирует устойчивый проопухолевый цикл. Сигнальный путь EGFR повышает экспрессию молекул контрольных точек иммунного ответа, таких как PD-L1, помогая опухоли уклоняться от иммунной системы. Воспалительные цитокины из микроокружения опухоли, в свою очередь, усиливают активность пути EGFR. Это дополнительно укрепляет терапевтическую резистентность.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКроме того, под воздействием стресса, индуцированного ИТК, опухолевые клетки могут активировать защитную аутофагию (процесс внутриклеточного саморазрушения) как механизм адаптивного выживания. Это выявляет еще одну мишень для терапевтического вмешательства.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ совокупности эта сеть сигналов обхода, взаимодействия с микроокружением и стрессовой адаптации представляет собой многогранное препятствие на пути к устойчивому ингибированию EGFR. Это обеспечивает убедительное биологическое обоснование для разработки многоступенчатых терапевтических стратегий — включая использование природных соединений с множественными мишенями, способных одновременно подавлять EGFR и ключевые пути резистентности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"therapeutic-challenges\"\u003eТерапевтические вызовы и стратегические возможности\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eEGFR-ИТК представляют собой знаковое достижение в прецизионной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутациями EGFR. Однако долгосрочная эффективность этих препаратов повсеместно снижается из-за приобретенной резистентности. Эта резистентность не является единым механизмом, а представляет собой сложную сеть. Она включает вторичные мутации в целевой мишени, активацию путей обхода, фенотипическую трансформацию и адаптивное ремоделирование микроокружения опухоли.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоскольку резистентность многогранна, последовательное нацеливание на отдельные механизмы резистентности часто приводит лишь к появлению следующего механизма резистентности. Синтетические ИТК нового поколения и комбинированные схемы лечения, хотя и продвигают область вперед, часто сталкиваются с присущими им ограничениями. К ним относятся:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eУзкий спектр активности против конкретных механизмов резистентности\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПотенциал непреднамеренного отбора новых клонов раковых клеток, устойчивых к терапии\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНакопление системных токсичностей (побочных эффектов по всему организму), связанных с комбинированными схемами таргетной терапии\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eТаким образом, существует очевидная и насущная терапевтическая ниша. Существует потребность в агентах, способных одновременно модулировать несколько узлов внутри сигнальной сети рака. Эти агенты должны иметь возможность предотвращать или преодолевать поликлональную резистентность (резистентность, вовлекающую множество различных популяций раковых клеток), сохраняя при этом приемлемый профиль безопасности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭта ниша представляет собой стратегическую возможность для природных соединений. Эти растительные молекулы изначально обладают множественными мишенями. Они могут одновременно влиять на несколько путей — таких как основная ось EGFR, ее ключевые эффекторы и критические сигналы обхода. В сочетании с их исторически благоприятным профилем токсичности природные соединения предлагают убедительное обоснование для использования в качестве базовых агентов или сенситайзеров в стратегиях комбинированной терапии нового поколения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСледующие разделы структурированы для критической оценки каждого основного класса природных соединений — алкалоидов, терпеноидов, флавоноидов и полифенолов — через призму резистентности. Авторы фокусируются на двух ключевых способностях:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003eСпособность одновременно нацеливаться на основную сигнальную сеть EGFR и ключевые пути обхода, связанные с резистентностью\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСпособность синергировать с существующими ИТК для восстановления терапевтической чувствительности\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"natural-compounds\"\u003eПриродные соединения, нацеленные на путь EGFR в терапии НМРЛ\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВрожденная многоступенчатая природа природных соединений обеспечивает уникальное стратегическое преимущество против сложной сети резистентности к ИТК EGFR. В отличие от синтетических препаратов с одной мишенью, эти молекулы могут одновременно модулировать основной путь EGFR и его ключевые пути обхода. Это позиционирует их как идеальных кандидатов для рациональных комбинированных терапий.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ данном разделе представлен критический синтез основных классов природных соединений. Эти классы включают алкалоиды, терпеноиды, флавоноиды и полифенолы. В разделе оцениваются их механизмы действия и доклинические доказательства. Также рассматриваются проблемы, которые необходимо решить для реализации их клинического потенциала в НМРЛ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"alkaloids\"\u003eАлкалоиды\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eБерберин (BBR)\u003c\/strong\u003e продемонстрировал способность ингибировать путь EGFR и синергировать с EGFR-ИТК в доклинических исследованиях. Доклинические исследования означают, что изучение проводилось на клеточных культурах или животных, а не на пациентах. Берберин действует путем ингибирования пролиферации, миграции и инвазии раковых клеток. Он также индуцирует аутофагию или апоптоз (программируемую клеточную гибель). Берберин способен обращать вспять резистентность, вызванную амплификацией MET.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако эти многообещающие результаты в основном получены в лабораторных и животных исследованиях. Значительной проблемой для берберина является его низкая пероральная биодоступность (доля препарата, попадающая в кровоток при приеме внутрь) и быстрое системное выведение. Это может ограничивать его эффективную концентрацию в месте расположения опухоли. Некоторые исследования сообщают о низкой токсичности для определенных нормальных клеток. Однако полный профиль безопасности в контексте лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) еще не установлен полностью. Этот профиль включает потенциальную гепатотоксичность или желудочно-кишечные эффекты при терапевтических дозах. Его потенциальные взаимодействия с другими препаратами через ферменты цитохрома P450 также требуют изучения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПиперлунгин (PL)\u003c\/strong\u003e проявил себя как кандидат с двойным механизмом действия против резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Он действует как прямой ингибитор как дикого типа, так и мутантного EGFR. Одновременно он способствует деградации антиапоптотического белка Mcl-1 через ось Akt\/GSK3β, индуцируя митохондриальный апоптоз. Доклинические исследования показывают, что пиперлунгин синергирует с гефитинибом или ерлотинибом. Он также демонстрирует противоопухолевую активность в ксенографтных моделях (животные модели, в которые имплантирована ткань человеческой опухоли), устойчивых к осимертинибу. Однако его эффективность в животных моделях не гарантирует успеха у людей.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eМатрин\u003c\/strong\u003e действует путем подавления IL-6, JAK1 и STAT3. Он индуцирует апоптоз и демонстрирует синергетическую сенсибилизацию с ингибиторами тирозинкиназ как в лабораторных, так и в животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eОксиматрин\u003c\/strong\u003e подавляет p-EGFR, p-Akt и p-ERK. Он индуцирует остановку клеточного цикла и демонстрирует синергетическую сенсибилизацию в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eСангуинарин\u003c\/strong\u003e повышает уровень NOX3 и подавляет MsrA. Он способствует окислению и деградации EGFR. Он преодолевает резистентность к ингибиторам тирозинкиназ, в частности, обращая вспять механизм резистентности, опосредованный мутацией T790M.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eГриффитазанон A\u003c\/strong\u003e подавляет PIM1, индуцирует апоптоз и демонстрирует синергетическую сенсибилизацию. Он может обращать вспять резистентность к осимертинибу в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"terpenoids\"\u003eТерпеноиды\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКеластрол\u003c\/strong\u003e подавляет пути EGFR, PI3K\/Akt и RAS\/MAPK. Он индуцирует деградацию EGFR, ингибирует пролиферацию и вызывает апоптоз. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eГинзенозид Rg3\u003c\/strong\u003e подавляет гликозилирование PD-L1 и ось HIF-1α\/VEGF\/EGFR. Он индуцирует аутофагию и ингибирует пролиферацию. Он изучался в лабораторных, животных и клинических условиях. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может преодолевать резистентность к осимертинибу.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eβ-элемен\u003c\/strong\u003e повышает уровень AMPK\/MAPK и подавляет EZH2, lncRNA H19 и TFEB. Он ингибирует пролиферацию, индуцирует апоптоз и запускает ферроптоз (тип клеточной гибели, зависимой от железа) и аутофагию. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eУрсолевая кислота\u003c\/strong\u003e подавляет ось β-катенин\/TCF4\/CT45A2, EGFR и JAK2\/STAT3. Он индуцирует апоптоз и ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию. Он изучался в лабораторных, животных и клинических условиях. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eБетулиновая кислота\u003c\/strong\u003e подавляет EGFR и путь PI3K\/Akt\/mTOR. Он ингибирует пролиферацию, индуцирует аутофагию и апоптоз, а также вызывает остановку клеточного цикла. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может преодолевать первичную резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eОлеаноловая кислота\u003c\/strong\u003e подавляет путь PI3K\/Akt\/mTOR и индуцирует апоптоз в лабораторных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eОридониин\u003c\/strong\u003e подавляет пути EGFR\/ERK\/MMP-12 и CIP2A\/PP2A\/Akt. Он ингибирует пролиферацию и может преодолевать резистентность к гефитинибу в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКукурбитацин B\u003c\/strong\u003e подавляет p-EGFR, PI3K\/mTOR и STAT3. Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eДигидроартемизинин\u003c\/strong\u003e повышает уровень деградации ROS и индуцирует ферроптоз. Он может преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКостунолид\u003c\/strong\u003e подавляет MEK1 и AKT1\/2. Он может преодолевать резистентность к осимертинибу в лабораторных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"flavonoids\"\u003eФлавоноиды\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКверцетин\u003c\/strong\u003e подавляет EGFR, ERK\/MEK, Akt\/S6K, NF-κB и несколько рецепторных тирозинкиназ (c-Met, Her-2, AXL, IGF1R). Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз и аутофагию. Он демонстрирует синергетическую сенсибилизацию и может обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eГиперозид\u003c\/strong\u003e повышает уровень FoxO1 и подавляет lncRNA CCAT1. Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eЛютеолин\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию EGFR, ERK, Akt\/mTOR и NF-κB. Он индуцирует апоптоз и аутофагию. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eАпигенин\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию p-EGFR, EGFR, HIF-1α, c-Myc, PI3K\/Akt и RAS\/RAF\/MEK\/ERK. Он ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию, а также индуцирует апоптоз. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность преодолевать резистентность, вызванную мутациями L858R\/T790M.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eДигидромирицетин\u003c\/strong\u003e повышает экспрессию EGFR, Akt и survivin. Он индуцирует апоптоз и способен преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eГидроксигенкванин\u003c\/strong\u003e повышает убиквитинирование и деградацию EGFR, а также снижает экспрессию STAT3, Akt и ERK. Он индуцирует апоптоз и способен преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"polyphenols\"\u003eПолифенолы\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКуркумин\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию EGFR, ERK\/MEK, Akt\/S6K и нескольких рецепторных тирозинкиназ (c-Met, Her-2, AXL, IGF1R). Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз и аутофагию. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eРесвератрол\u003c\/strong\u003e повышает экспрессию AMPK и снижает экспрессию p-EGFR, EGFR, ERK\/MEK, PI3K\/Akt и Akt\/mTOR. Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз, аутофагию и старение клеток (клеточное старение). В лабораторных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eEGCG\u003c\/strong\u003e (эпигаллокатехин галлат, соединение, содержащееся в зеленом чае) повышает деградацию EGFR и снижает экспрессию MAPK, PI3K\/Akt и STAT3. Он ингибирует пролиферацию и миграцию, а также индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eГалловая кислота\u003c\/strong\u003e повышает деградацию EGFR и снижает экспрессию p-EGFR, PI3K\/Akt и RAS\/ERK. Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз. В лабораторных и животных исследованиях он способен преодолевать резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eЭллаговая кислота\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию EGFR. Он ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность обращать вспять резистентность к ингибиторам тирозинкиназ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"other-compounds\"\u003eДругие природные соединения\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eШиконин\u003c\/strong\u003e повышает уровень ROS и деградацию EGFR, а также снижает экспрессию PI3K\/Akt и MEK\/ERK. Он индуцирует апоптоз и демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eСилибинин\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию EGFR, эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), PI3K\/Akt и JAK\/STAT. Он ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию. В лабораторных и животных исследованиях он демонстрирует синергетическое сенсибилизирующее действие и способность преодолевать приобретенную резистентность.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПсораленохумол\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию EGFR и ингибирует пролиферацию в лабораторных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКсантогумол\u003c\/strong\u003e повышает убиквитинирование Ets-1 и снижает экспрессию c-Met. Он ингибирует пролиферацию в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"clinical-implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ данном обзоре подчеркиваются несколько важных последствий для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутациями EGFR:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПриродные соединения еще не готовы для рутинного клинического применения.\u003c\/strong\u003e Большинство доказательств получено в лабораторных и животных исследованиях. Необходимы клинические испытания на пациентах.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКлючевое значение имеют комбинированные подходы.\u003c\/strong\u003e Природные соединения выглядят наиболее перспективными при использовании вместе с существующими ингибиторами тирозинкиназ, а не в качестве их замены.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВажно многоцелевое воздействие.\u003c\/strong\u003e Поскольку резистентность к ингибиторам тирозинкиназ связана со множеством путей, соединения, воздействующие на несколько мишеней одновременно, могут быть более эффективными, чем препараты с одной мишенью.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНеобходимо решить проблемы с доставкой препаратов.\u003c\/strong\u003e Многие природные соединения обладают низкой биодоступностью и быстро выводятся из организма. Новые системы доставки, такие как наноносители, могут помочь преодолеть эти ограничения.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПрофили безопасности требуют дальнейшего изучения.\u003c\/strong\u003e Хотя природные соединения обычно считаются безопасными, для многих из них в контексте лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) все еще не хватает полных данных о токсичности при терапевтических дозах.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения текущих доказательств\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы признают несколько важных ограничений:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eБольшинство исследований являются доклиническими (лабораторными или на животных), а не клиническими испытаниями у пациентов\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРезультаты, полученные в моделях на животных, не всегда переносятся на людей\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eФармакокинетические ограничения (плохое всасывание, быстрое выведение) влияют на многие природные соединения\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДля многих соединений не хватает полных данных о безопасности при терапевтических дозах\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПотенциальные лекарственные взаимодействия с сопутствующими препаратами требуют изучения\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eГетерогенность (разнообразие) механизмов резистентности затрудняет воздействие на все пути с помощью одного соединения\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСтандартизированные формуляции и протоколы дозирования не установлены\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eРекомендации и направления будущих исследований\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eОсновываясь на этом комплексном обзоре, авторы рекомендуют следующие направления для будущих исследований и клинической разработки:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПровести хорошо спланированные клинические испытания\u003c\/strong\u003e для оценки безопасности и эффективности природных соединений в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI) у пациентов с НМРЛ.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРазработать улучшенные системы доставки\u003c\/strong\u003e, такие как платформы на основе наноносителей, чтобы преодолеть фармакокинетические ограничения природных соединений.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСформировать полные профили безопасности\u003c\/strong\u003e для природных соединений при терапевтических дозах, включая потенциальную гепатотоксичность и влияние на желудочно-кишечный тракт.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИзучить лекарственные взаимодействия\u003c\/strong\u003e между природными соединениями и стандартными методами лечения НМРЛ.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВыявить биомаркеры\u003c\/strong\u003e, которые могут предсказать, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от конкретных комбинаций природных соединений.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтандартизировать формуляции и дозирование\u003c\/strong\u003e, чтобы обеспечить согласованные и воспроизводимые результаты в различных исследованиях.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИзучить стратегии комбинации препаратов\u003c\/strong\u003e, которые одновременно воздействуют на несколько механизмов резистентности.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы приходят к выводу, что природные соединения следует рассматривать не просто как самостоятельные средства, а как важные компоненты рациональных комбинированных терапий. Этот подход предлагает новый план перевода этих перспективных препаратов в клиническую практику прецизионной онкологии при немелкоклеточном раке легкого.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eГотовы ли природные соединения к применению при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eНет. Большинство доказательств эффективности этих соединений получено в лабораторных исследованиях и на животных, а не в клинических испытаниях у пациентов. Авторы отмечают, что природные соединения еще не готовы для рутинного клинического применения, и необходимы хорошо спланированные клинические испытания для оценки их безопасности и эффективности у людей с немелкоклеточным раком легкого, имеющим мутацию EGFR.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЗаменят ли природные соединения мой ингибитор тирозинкиназы EGFR?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eНет. Авторы приходят к выводу, что природные соединения следует рассматривать не как замену существующим ингибиторам тирозинкиназ, а как партнеров в стратегиях комбинированной терапии. Они наиболее перспективны при использовании вместе с такими препаратами, как гефитиниб, ерлотиниб или осимертиниб, с целью восстановления чувствительности резистентных опухолей, а не для замены стандартного лечения.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПочему соединения, воздействующие на несколько мишеней, могут помочь при резистентности к ингибиторам тирозинкиназ?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eРезистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR обусловлена не одним механизмом, а целой сетью процессов, включающей вторичные мутации EGFR, такие как T790M и C797S, обходные пути сигнализации, такие как MET и AXL, и фенотипические изменения, такие как эпителиально-мезенхимальный переход. Поскольку резистентность затрагивает множество путей, соединения, воздействующие на несколько мишеней одновременно, могут быть более эффективными, чем препараты с одной мишенью.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто ограничивает клиническое применение многих природных соединений?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eМногие природные соединения обладают низкой биодоступностью, что означает лишь малую долю препарата, попадающую в кровоток при пероральном приеме, и их быстрое выведение из организма. Это может ограничивать концентрацию, достигающую опухоли. Новые системы доставки, такие как наноносители, изучаются как способ преодоления этих фармакокинетических ограничений.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eБезопасно ли принимать природные соединения в терапевтических дозах?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eХотя природные соединения обычно считаются безопасными, для многих из них все еще не хватает полных данных о токсичности при терапевтических дозах в контексте лечения немелкоклеточного рака легкого. Необходимо изучить потенциальную гепатотоксичность, желудочно-кишечные эффекты и взаимодействия с другими препаратами через ферменты цитохрома P450. Профили безопасности должны быть установлены перед рутинным применением.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое мутация T790M и почему она важна?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eT790M — это вторичная мутация в гене EGFR, которая восстанавливает способность рецептора связывать АТФ, энергетическую молекулу клетки, и является классическим механизмом резистентности к ингибиторам тирозинкиназ первого и второго поколений. Позже она стала мишенью для ингибиторов тирозинкиназы третьего поколения, таких как осимертиниб. Некоторые природные соединения, включая сангинарин, продемонстрировали способность обращать вспять T790M-опосредованную резистентность в лабораторных и животных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие исследования все еще необходимы, прежде чем эти соединения можно будет применять у пациентов?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eАвторы рекомендуют хорошо спланированные клинические испытания природных соединений в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы EGFR, улучшение систем доставки, таких как наноносители, получение полных данных о безопасности при терапевтических дозах, изучение лекарственных взаимодействий, поиск биомаркеров для прогнозирования ответа у пациентов, а также стандартизацию составов и дозирования для обеспечения согласованности результатов между исследованиями.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eУ меня немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR, и мой ингибитор тирозинкиназы больше не работает — когда мне следует получить второе мнение?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eРазвитие резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR является ожидаемым явлением и может возникать через несколько механизмов одновременно, включая новые мутации EGFR, такие как T790M и C797S, обходные пути сигнализации, такие как MET и AXL, а также изменения характеристик раковых клеток. Поскольку резистентность сложна, второе мнение поможет прояснить, какой механизм имеет место, и целесообразно ли участие в клиническом испытании или применение стратегии комбинированной терапии. Большинство доказательств эффективности природных соединений в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы получено в лабораторных исследованиях и на животных, а не у пациентов, поэтому эти препараты еще не готовы для рутинного применения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Natural compounds for non-small cell lung cancer treatment: focus on the EGFR signaling pathway.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Ye B, Xiao Q.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthor affiliations:\u003c\/strong\u003e The Sixth People's Hospital of Huizhou, Huizhou, Guangdong, China; Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eJournal:\u003c\/strong\u003e Frontiers in Pharmacology, Volume 17, Article 1758414\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication date:\u003c\/strong\u003e 27 March 2026\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eDOI:\u003c\/strong\u003e 10.3389\/fphar.2026.1758414\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Review\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNote:\u003c\/strong\u003e This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The review examined evidence for over 33 representative natural compounds spanning alkaloids, terpenoids, flavonoids, and polyphenols.\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47797544485020,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-natural-compounds-for-non-small-cell-lung-cancer-targeting-the-egfr-signaling-pathway-hero.png?v=1791868932","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/natural-compounds-for-non-small-cell-lung-cancer-targeting-the-egfr-signaling-pathway","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}