{"product_id":"ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know","title":"Рак яичников, хеморезистентность к химиотерапии и внутренние биологические ритмы организма: что должны знать пациенты","description":"\u003cp\u003eРак яичников является седьмой по распространенности онкологической патологией у женщин во всем мире и восьмой ведущей причиной смерти от рака. Большинство пациенток диагностируются на поздней стадии, а стандартным методом лечения является хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией на основе платины (препараты, созданные на основе металла платины, такие как цисплатин). У многих пациенток со временем развивается невосприимчивость к препаратам платины — проблема, известная как хеморезистентность. В данном обзоре объясняются многочисленные биологические механизмы, приводящие к хеморезистентности, включая насосы выведения лекарств, эпигенетические изменения, микроРНК, уход от программируемой клеточной гибели и аутофагию. Также рассматривается новая гипотеза: внутренние 24-часовые биологические ритмы организма (циркадные ритмы) могут влиять как на риск развития рака яичников, так и на эффективность химиотерапии. Работа в ночную смену, вариации в генах часовых белков, таких как BMAL1, и нарушение циклов сна и бодрствования связаны с риском развития рака яичников, что предполагает возможность того, что в будущем учет времени проведения лечения и поддержание циркадного здоровья помогут снизить уровень резистентности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eРак яичников, хеморезистентность к химиотерапии и внутренние биологические ритмы организма: что должны знать пациенты\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eВведение: почему важны исследования рака яичников\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#types\"\u003eОсновные типы рака яичников\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#genetics\"\u003eНаследственный риск и генетическое тестирование\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#treatment\"\u003eСтандартное лечение и проблема резистентности\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#resistance\"\u003eКак развивается хеморезистентность: шесть основных механизмов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#efflux\"\u003eНасосы выведения лекарств: выкачивание химиотерапевтических препаратов из клеток\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#mdr\"\u003eМножественная лекарственная устойчивость и ее генетические маркеры\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#microenvironment\"\u003eМикроокружение опухоли и иммунные клетки\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#epigenetics\"\u003eЭпигенетические факторы: включение и выключение генов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#micrornas\"\u003eМикроРНК: маленькие регуляторы с большим эффектом\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#apoptosis\"\u003eАпоптоз: когда раковые клетки отказываются умирать\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#autophagy\"\u003eАутофагия: раковые клетки перерабатывают компоненты для выживания\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#circadian\"\u003eЦиркадные ритмы: внутренние 24-часовые биологические часы вашего организма\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#circadian-oc\"\u003eКак циркадные ритмы влияют на риск развития рака яичников\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения: чего не удалось доказать в этом исследовании\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eПрактические рекомендации для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eРак яичников является седьмой по распространенности онкологической патологией у женщин во всем мире и восьмой ведущей причиной смерти от рака; большинство случаев диагностируется на поздних стадиях.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПримерно 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу, чаще всего обусловленную мутациями в генах BRCA1 или BRCA2; мутация BRCA1 несет пожизненный риск развития заболевания на уровне 40–50%, а BRCA2 — 20–30%.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСтандартное лечение включает химиотерапию на основе препаратов платины и хирургическое вмешательство, однако может развиться резистентность через механизмы выкачивания лекарств (эффлюксные насосы), эпигенетические изменения, микроРНК, блокаду апоптоза и аутофагию.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНекоторые механизмы резистентности, такие как повышенная экспрессия MDR1, LRP и GSTP1, были выявлены у пациентов, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию, что предполагает возможность предварительной «настройки» опухолей на устойчивость.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРабота в ночную смену ассоциируется с более высокой частотой возникновения опухолей яичников у женщин старше 50 лет, однако это лишь ассоциация, а не доказательство причинно-следственной связи.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eВведение: почему важны исследования рака яичников\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eРак яичников (рак, начинающийся в яичниках) является седьмой по распространенности онкологической патологией у женщин во всем мире. Он занимает восьмое место среди ведущих причин смертности от рака у женщин. Эти два факта вместе рассказывают важную историю: рак яичников не является самым распространенным заболеванием, но одним из самых смертоносных.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКажется, что место проживания женщины влияет на ее риск. Уровень заболеваемости выше в развитых регионах и ниже в менее развитых странах. Однако эти тенденции меняются. В странах с высоким уровнем дохода в последние годы наблюдается снижение числа новых случаев. В странах с низким уровнем дохода число новых случаев растет.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВозможно, самой важной статистикой для пациентов является следующая: большинство случаев рака яичников во всем мире диагностируется на поздних стадиях. Поздняя диагностика усложняет лечение и снижает шансы на выживаемость. Как отмечают авторы в контексте Турции, ранняя диагностика, повышение осведомленности общественности, контроль веса и здоровые практики, такие как отказ от курения, имеют решающее значение в борьбе с этим заболеванием.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"types\"\u003eОсновные типы рака яичников\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eРак яичников — это не одно заболевание. Он существует в нескольких формах, и каждая из них ведет себя по-разному и по-разному реагирует на лечение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНебольшая часть злокачественных новообразований яичников — обычно у женщин младше 40 лет — originates в герминативных клетках (клетках, производящих яйцеклетки) и стромальных клетках (структурных клетках, вырабатывающих гормоны) внутри яичника. Однако подавляющее большинство случаев представляют собой эпителиальные злокачественные новообразования, то есть они начинаются в эпителиальных клетках, выстилающих поверхность яичника.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭпителиальный рак яичников генетически и биологически разнообразен. Врачи классифицируют его на пять основных гистотипов (типов опухолей, основанных на внешнем виде клеток под микроскопом):\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВысокодифференцированный серозный\u003c\/strong\u003e — наиболее распространенный тип\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003eНизкодифференцированный серозный\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003eЭндометриоидный\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003eПрозрачные клетки\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003cstrong\u003eМукinousный\u003c\/strong\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eКаждый из этих пяти типов по-разному реагирует на химиотерапию. Также существуют пограничные серозные и мукinousные новообразования (аномальные разрастания). По сравнению с доброкачественными (незлокачественными) опухолями они демонстрируют высокую пролиферацию (быстрое деление клеток) и атипичность (аномальный вид клеток), но менее выражены, чем низкоградные карциномы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eГде на самом деле начинаются эти опухоли? Исследования указывают на неожиданный ответ. Преобладающий гистотип, высокоградная серозная карцинома, по-видимому, originates из поражений серозной тубальной интраэпителиальной карциномы (STIC) — ранних аномальных участков клеток, обнаруженных на фимбриях, пальцевидных концах маточных труб. Эндометриоидные и прозрачные злокачественные образования, напротив, вероятно, развиваются в областях эндометриоза (ткани, похожей на слизистую оболочку матки, растущей вне матки).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"genetics\"\u003eНаследственный риск и генетическое тестирование\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eСемейный анамнез является единственным наиболее важным фактором риска рака яичников. Наследственный рак яичников проявляется в трех клинических паттернах:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003eРегиональный (специфичный для места) рак яичников\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eСиндром рака молочной железы и яичников\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНаследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), также называемый синдромом Линча II\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eПервые два паттерна связаны с мутациями зародышевой линии (наследственные изменения генов, присутствующие с рождения) в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2 (Ген 1 и 2 рака молочной железы). HNPCC связан с мутациями зародышевой линии в генах репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) — конкретно hMLH1 (гомолог MutL 1) и hMSH2 (гомолог MutS 2). Эти гены MMR обычно исправляют ошибки, возникающие при копировании ДНК; когда они отказывают, ошибки накапливаются.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКак часто встречается наследственный рак яичников? По крайней мере 10% всех эпителиальных опухолей яичников — примерно 1 из 10 — имеют генетическую природу. Мутации генов BRCA составляют более 90% этих наследственных случаев, в то время как большинство оставшихся 10% связаны с HNPCC.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоказатели пожизненного риска поразительны и заслуживают четкого заявления:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eЖенщины с мутацией BRCA1 сталкиваются с кумулятивным пожизненным риском рака яичников \u003cstrong\u003e40% до 50%\u003c\/strong\u003e — примерно 4 из 10.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eЖенщины с мутацией BRCA2 сталкиваются с пожизненным риском \u003cstrong\u003e20% до 30%\u003c\/strong\u003e — примерно 2 из 10.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eОпухоли яичников, связанные с мутациями BRCA зародышевой линии, обычно обнаруживаются в более молодом возрасте и характеризуются как высокоградные продвинутые серозные карциномы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСовременное секвенирование нового поколения (технология, которая читает множество генов одновременно) теперь позволяет одновременный анализ множества генов предрасположенности к раку. Это сокращает задержки и затраты, улучшая молекулярную диагностику наследственных опухолей. Выявление мутаций в генах предрасположенности к раку яичников у здоровых женщин может позволить более персонализированное управление риском рака через индивидуализированный клинический и радиологический мониторинг, химиопрофилактические стратегии (лекарства для снижения риска) и\/или профилактическую хирургию (предотвращающее удаление тканей с высоким риском). Напротив, обнаружение мутаций у женщин, у которых уже есть рак яичников, может выявить мишени для биологической терапии и повлиять на решения о лечении.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"treatment\"\u003eСтандартное лечение и проблема резистентности\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПредпочтительным лечением рака яичников является платиносодержащая химиотерапия в сочетании с хирургическим вмешательством. Однако платиновая резистентность остается значительной медицинской проблемой. Чтобы оптимизировать медицинские преимущества и улучшить результаты для пациентов, исследователи подчеркивают необходимость выявления надежных биомаркеров (измеримых биологических сигналов) и терапевтических мишеней наряду с персонализированным лечением.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЦисплатин (cis-[PtCl₂(NH₃)₂], сокращенно DDP) был первым платиновым комплексом, одобренным FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения нескольких видов рака, включая рак шейки матки, колоректальный рак, рак легких, рецидивирующую лимфому и рак яичников. Цисплатин работает преимущественно путем запуска ответа на повреждение ДНК, который заставляет раковые клетки погибать.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eК сожалению, эффективность цисплатина в клетках рака яичников снижается со временем по мере развития резистентности к препарату.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"resistance\"\u003eКак развивается хеморезистентность: шесть основных механизмов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eХеморезистентность при раке яичников — это сложная проблема, которая значительно снижает эффективность лечения. Ей способствуют многие факторы, включая генетические особенности, взаимодействия в микроокружении опухоли (окружающая ткань, кровеносные сосуды и иммунные клетки), а также переменные образа жизни, такие как ожирение. Понимание этих механизмов имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМеханизмы устойчивости к лекарствам в клетках рака яичников включают шесть основных категорий:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eСнижение внутриклеточной концентрации препарата (в клетку попадает меньше лекарства)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eУсиленная детоксикация (клетка нейтрализует препарат)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eУсиленный ремонт ДНК и ответ на повреждение (клетка восстанавливает повреждения, вызванные цисплатином)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНарушение регуляции апоптоза (сбой программируемой клеточной гибели)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eИзменения в микроокружении опухоли\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eУклонение от иммунного ответа хозяина\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eУстойчивость к цисплатину зависит от вариабельности повреждений ДНК и механизмов апоптоза, что обусловлено неспецифичностью связывания цисплатина с ДНК. Исследователи классифицируют резистентность по времени её возникновения:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eДонцельная резистентность\u003c\/strong\u003e — изменения, происходящие до того, как цисплатин свяжется со своими клеточными мишенями\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЦелевая резистентность\u003c\/strong\u003e — модификации самих аддуктов ДНК-цисплатин (комплексов лекарство-ДНК)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПостцелевая резистентность\u003c\/strong\u003e — мутации и изменения в сигнальных путях нижестоящего уровня, которые обычно запускают апоптоз\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВнецелевая резистентность\u003c\/strong\u003e — модификации клеточных путей, не связанных напрямую со сигналингом, индуцированным цисплатином\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"efflux\"\u003eНасосы выведения препаратов: выкачивание химиотерапии из клеток\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eБелки выведения лекарств играют ключевую роль в устойчивости к лечению. Чтобы подействовать, препараты химиотерапии должны достичь цитоплазмы клетки (жидкости внутри клетки). Белки выведения предотвращают это, активно выводя лекарства из клетки до того, как они смогут нанести вред.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОсновные белки выведения препаратов и мембранные транспортеры, связанные с резистентностью, принадлежат к суперсемейству кассет связывания АТФ (ABC). Транспортеры ABC используют аденозинтрифосфат (АТФ, энергетическую валюту клетки) для перемещения веществ через клеточную мембрану.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПо структуре эти транспортеры состоят из двух цитоплазматических нуклеотид-связывающих доменов, которые распознают транспортируемые молекулы, и двух трансмембранных доменов, отвечающих за связывание и гидролиз АТФ (расщепление АТФ для получения энергии). Это большое семейство белков делится на семь субсемейств, обозначаемых от A до G, на основе гомологии последовательностей (насколько похожи их генетические последовательности).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТри конкретных белка связаны с хеморезистентностью при раке яичников:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCB1\u003c\/strong\u003e (P-гликопротеин, или PgP; также называется мультилекарственно-устойчивым белком 1, или MDR1)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCC1\u003c\/strong\u003e (белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 1, или MRP1)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCG2\u003c\/strong\u003e (белок резистентности к раку молочной железы, или BCRP)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"mdr\"\u003eМножественная лекарственная устойчивость и ее генетические маркеры\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПри многих типах рака устойчивость к химиотерапии в основном обусловлена множественной лекарственной устойчивостью раковых клеток. Ген MDR1 кодирует белок-транспортер P-гликопротеин. Высокая экспрессия гена MDR1 или высокий уровень P-гликопротеина считаются маркерами лекарственной устойчивости.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПримечательно, что исследователи обнаружили, что уровни генов резистентности MDR1, LRP (белок легочной резистентности) и GSTP1 (глутатион-S-трансфераза P1) значительно выше у пациенток с эпителиальным раком яичников, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию, по сравнению с пациентками с пограничной аденомой или доброкачественной аденомой. Иными словами, механизмы резистентности могут присутствовать еще до начала лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБелки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), играют важную роль при раке яичников. Исследования показывают, что микроРНК (малые молекулы РНК, регулирующие активность генов) модулируют экспрессию эффлюксных транспортеров семейства ABC в различных опухолях — путем повышения уровня MRP3, MRP4 и MRP5, а также за счет экспрессии MRP7.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРассмотрим эти транспортеры по отдельности:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCB1 (P-гликопротеин\/MDR1)\u003c\/strong\u003e является наиболее изученным представителем. Он часто гиперэкспрессируется в моделях рака яичников, устойчивых к цисплатину и паклитакселу, и функционирует как АТФ-зависимый эффлюксный насос, который снижает накопление препарата и его способность вызывать гибель клеток.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCC1 (MRP1)\u003c\/strong\u003e и связанные транспортеры (ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCC10\/MRP7) выводят из клетки производные платины вместе с конъюгатами глутатиона и глюкуронида. Они также поддерживают редокс-гомеостаз (химический баланс клетки) и выживание клеток в условиях стресса, индуцированного химиотерапией.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eABCG2 (BCRP)\u003c\/strong\u003e высоко экспрессируется в клетках, обладающих свойствами стволовых при раке яичников. Там он способствует выведению таких агентов, как цисплатин и топотекан, и тесно связан с поддержанием свойств стволовых клеток и рецидивом опухоли.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eЭкспрессия этих транспортеров регулируется на нескольких уровнях. Например, miR-130a гиперэкспрессируется в клетках SKOV3\/CIS, устойчивых к цисплатину; ее блокирование снижает экспрессию MDR1 и восстанавливает чувствительность к цисплатину. Более масштабное исследование подтвердило, что miR-27a и miR-130a повышают экспрессию P-gp и способствуют развитию лекарственной устойчивости при раке яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКроме того, в высокодифференцированной серозной карциноме яичников описана альтернативная полиаденилирование (APA) транскриптов ABCC1. Этот процесс приводит к образованию усеченных вариантов 3′UTR, которые избегают микроРНК-опосредованного подавления, тем самым поддерживая высокий уровень транспортеров, что обеспечивает резистентность и неблагоприятный прогноз выживаемости.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ совокупности эти данные показывают, что ABCB1, ABCC1 и ABCG2 делают больше, чем просто выводят препараты из клеток. Они также способствуют уклонению от апоптоза, поддержанию редокс-стабильности и сохранению свойств стволовых клеток. Их регуляция микроРНК и APA дает дополнительное представление о посттранскрипционных механизмах (контроле, действующем после считывания гена) лекарственной устойчивости к химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"microenvironment\"\u003eОпухолевое микроокружение и иммунные клетки\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eОпухолевое микроокружение может способствовать как рецидиву, так и устойчивости к химиотерапии. Опухолево-ассоциированные макрофаги (TAM) являются преобладающим типом иммунных клеток в опухолевом микроокружении яичников. Эти клетки играют значительную роль в прогрессировании рака яичников и в развитии устойчивости к химиотерапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОсновная поддерживающая опухоль роль макрофагов, подобных M2, заключается в активации сигнальных путей выживания. Они делают это, выделяя различные цитокины, хемокины, ферменты и экзосомы ( крошечные пузырьки, переносящие молекулярный груз). Эти сигналы помогают микроРНК проникать в раковые клетки и напрямую повышают инвазивный потенциал и устойчивость к химиотерапии клеток рака яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи предполагают, что это сложное взаимодействие между клетками рака яичников и опухолево-ассоциированными макрофагами способствует неудаче лечения. Хотя роль TAM в устойчивости к химиотерапии широко признана при раке молочной железы, она также оказалась значимой при раке яичников. Основные механизмы ассоциированной с TAM устойчивости к химиотерапии при раке яичников включают:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003eПоддерживающую опухоль поляризацию макрофагов (переход их в состояние, благоприятное для рака)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eИх влияние на сигнальные пути выживания\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eАктивация генов множественной лекарственной устойчивости в раковых клетках, опосредованная макрофагами\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"epigenetics\"\u003eЭпигенетические факторы: включение и выключение генов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭпигенетические изменения — это модификации, влияющие на активность генов без изменения самой последовательности ДНК. К ним относятся метилирование ДНК (химические метки, присоединяемые к ДНК), модификации гистонов (изменения белков, вокруг которых обматывается ДНК) и регуляция некодирующими РНК. Все три механизма играют значительную роль в устойчивости к лечению рака яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭпигенетические изменения приводят к устойчивости через несколько путей, включая модуляцию экспрессии белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), изменение микроокружения опухоли и нарушение регуляции иммунного ответа.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКонкретные лабораторные данные иллюстрируют, как это работает:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eСун и коллеги показали, что лечение паклитакселом усиливает ацетилирование гистона H3 и специфически воздействует на промотор андрогенового рецептора (AR) и ABCB1. Это приводит к экспрессии гена ABCB1 и формированию фенотипа устойчивости к паклитакселу.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eВан и коллеги показали, что hnRNPA2B1 (гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A2\/B1) связывается с 5'-нетранслируемой областью (5'UTR) мРНК ABCC2, увеличивая ее трансляцию и приводя к устойчивости к цисплатину при раке яичников.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eКальвано и коллеги обнаружили, что усиленное ацетилирование гистона H3 в промоторе ABCG2 лежит в основе устойчивости к доксорубицину.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eЭти данные демонстрируют, что эпигенетический контроль существенно влияет на устойчивость к лечению рака яичников путем модификации семейства ABC-транспортеров.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИзменения метилирования ДНК особенно важны. Гиперметилирование (избыточное метилирование) генов-супрессоров опухолей, таких как BRCA1\/2, MLH1 и RASSF1A, приводит к нарушению репарации ДНК, недостаточной репарации неспаренных оснований или потере сигналов апоптоза — тем самым способствуя устойчивости к препаратам платины и неблагоприятному прогнозу. Напротив, гипометилирование (недостаточное метилирование) онкогенов, включая HOXA9, CBX8, AGR2 и GABRP, было связано с прогрессированием опухоли и метастазированием.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМетилирование-индуцированное молчание регуляторов в пути Wnt\/β-катенина (SFRP5, IQGAP2, TMEM88) и пути TGF-β (FBXO32, ABCA1, SOX2, TGFBI) дополнительно способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП, процессу, при котором раковые клетки приобретают способность к распространению), увеличению пролиферации и устойчивости к терапии препаратами платины. Изменения метилирования в генах, ассоциированных с ЭМП, таких как MSX1 и LAMA3, также способствуют появлению раковых стволовых клеток (CSCs), которые тесно связаны с лекарственной устойчивостью.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВажно отметить, что клинические исследования с ингибиторами ДНКметилтрансферазы (препараты, блокирующие метилирование ДНК) — включая азацидин, децитабин и гуадецитабин — показали, что нацеливание на метилирование может преодолеть устойчивость к препаратам платины и усилить иммунные ответы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМодификации гистонов аналогичным образом влияют на чувствительность к химиотерапии. Гиперэкспрессия гистондеацетилаз (HDAC), особенно HDAC1 и HDAC6, была связана с прогрессированием опухоли и неблагоприятными клиническими исходами. HDAC-опосредованное гипоацетилирование подавляет проапоптотические гены, такие как BAX и p21. Фармакологическое ингибирование HDAC показало способность восстанавливать апоптоз и повторно повышать чувствительность устойчивых клеток рака яичников к цисплатину и паклитакселу.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"micrornas\"\u003eМикроРНК: крошечные регуляторы с большим эффектом\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eМикроРНК образуют двунаправленные регуляторные петли с циркадными часами. Они также пересекаются с путями, управляющими выведением лекарств и апоптозом при раке яичников. Например, miR-142-3p транскрипционно регулируется CLOCK:BMAL1 (два основных белка часовых механизмов), напрямую нацеливается на 3'-нетранслируемую область (3'UTR) BMAL1 и формирует модуль отрицательной обратной связи внутри ядерного осциллятора (внутреннего механизма отсчета времени клетки).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ моделях рака яичников несколько микроРНК модулируют химиорезистентность, контролируя ABC-транспортеры и сигналы выживания:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-130a\u003c\/strong\u003e гиперэкспрессируется в клетках, устойчивых к цисплатину. Его блокирование снижает уровень MDR1\/P-гликопротеина (ABCB1) и восстанавливает чувствительность к цисплатину.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-27a\u003c\/strong\u003e способствует устойчивости к паклитакселу за счет увеличения уровня MDR1\/P-gp, по крайней мере частично через HIPK2.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-186\u003c\/strong\u003e повышает чувствительность как к паклитакселу, так и к цисплатину за счет прямого нацеливания на ABCB1.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-34a\u003c\/strong\u003e, микроРНК с супрессорной функцией, снижает пролиферацию и восстанавливает чувствительность к препаратам платины путем подавления HDAC1 и BCL-2-связанных антиапоптотических путей.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-9\u003c\/strong\u003e снижает экспрессию BRCA1 и повышает чувствительность к цисплатину и ингибиторам PARP (поли(АДФ-рибоза)полимеразы) путем ингибирования репарации повреждений ДНК.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-490-3p\u003c\/strong\u003e снижает уровни ABCC2\/MRP2 и повышает чувствительность к цисплатину.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003emiR-214\u003c\/strong\u003e нацелен на PTEN, чтобы активировать сигнальный путь PI3K\/AKT и подавлять апоптоз.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eСемейство \u003cstrong\u003emiR-200\u003c\/strong\u003e контролирует эпителиально-мезенхимальный переход и тем самым модулирует чувствительность к препаратам платины.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eДругие микроРНК — включая miR-9, miR-520d-3p, miR-206 и miR-93 — связаны с химиочувствительностью и прогнозом заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКумар (Kumar) и коллеги показали, что микроРНК играют роль в клетках, устойчивых к цисплатину, потенциально воздействуя на множество критических путей. К ним относятся сигнальный путь MAPK (киназа, активируемая митогеном), сигнальный путь TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), актиновый цитоскелет, убиквитин-опосредованный протеасомальный путь, сигнальный путь Wnt, сигнальный путь mTOR (механистическая мишень рапамицина у млекопитающих), сигнальный путь Notch и апоптоз. Модуляция одной или нескольких из этих микроРНК может представлять собой значимые терапевтические мишени при раке яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХан (Han) и коллеги обнаружили, что фактор лейкоза печени (HLF) повышен в тканях рака яичников и стволовых клетках рака яичников. HLF управляет стволовостью, пролиферацией и метастазированием клеток рака яичников. Исследование показало, что HLF транскрипционно активирует экспрессию белка Yes-associated protein 1 (YAP1), тем самым модулируя сигнальную систему Хиппо. Кроме того, было показано, что miR-520e напрямую нацеливается на 3′-нетранслируемую область (3′-UTR) HLF в клетках рака яичников. Ось HLF\/YAP1, как было установлено, влияет на ответ на карбоплатин (другой препарат платины).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЛонгитюдное исследование паттернов экспрессии микроРНК у пациенток с высокодифференцированной серозной аденокарциномой яичников (ВДСАЯ), проходящих неоадъювантную химиотерапию (НХТ, химиотерапия, проводимая до операции), дало важные клинические результаты. Уровни экспрессии \u003cstrong\u003emiR let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p и miR-181a-5p\u003c\/strong\u003e независимо коррелировали с общей выживаемостью. Эти четыре микроРНК также связаны с устойчивостью к препаратам платины и прогнозом заболевания. Наконец, совместная экспрессия фосфорилированного Smad2 (P-Smad2) и miR-181a-5p в хирургических образцах указывает на неблагоприятный прогноз и сниженную вероятность ответа на неоадъювантную химиотерапию препаратами платины.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"apoptosis\"\u003eАпоптоз: когда раковые клетки отказываются умирать\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eБольшинство противоопухолевых препаратов направлены на запуск гибели клеток посредством различных механизмов, включая апоптоз (программируемую клеточную гибель, естественный способ организма устранять поврежденные клетки). Если апоптоз задерживается или подавляется, может развиться устойчивость и снизить эффективность препарата.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПоскольку химиотерапия известна тем, что запускает апоптоз в клетках, нарушения в пути апоптоза могут привести к устойчивости. При устойчивом к лекарствам раке яичников экспрессия антиапоптотических белков увеличивается после лечения. Эти белки подавляют инициацию апоптоза путем прямого или косвенного блокирования каскада каспаз (цепи ферментов, осуществляющих гибель клеток).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДва ключевых исследования иллюстрируют это. Мано (Mano) и коллеги обнаружили, что экспрессия Bcl-2 коррелирует с недостаточным ответом в образцах тканей рака яичников от пациенток, проходящих лечение на основе цисплатина. Ян (Yang) и коллеги создали химиорезистентные сфероиды рака яичников SKOV3 и OVCAR3 (трехмерные скопления клеток) для изучения устойчивости к платине. Они продемонстрировали, что сфероиды демонстрируют более высокую экспрессию Bcl-2 по сравнению с клетками рака яичников, выращенными в монослое (плоские однослойные культуры). Вместе эти исследования показывают значимость Bcl-2 при раке яичников и его функцию как гена, способствующего лекарственной устойчивости путем подавления апоптоза.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"autophagy\"\u003eАутофагия: раковые клетки перерабатывают себя для выживания\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eАутофагия — это внутренняя система рециклинга клетки, которая разрушает и повторно использует собственные компоненты. В контексте лечения рака яичников она может действовать как механизм выживания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eТерапия цисплатином стимулирует ERK (киназу, регулирующую внеклеточные сигналы), тем самым способствуя аутофагической гибели клеток. Исследователи обнаружили, что ингибирование активации ERK с помощью ингибиторов MEK или снижение экспрессии ERK посредством siRNA (малой интерферирующей РНК, лабораторного инструмента, подавляющего гены) уменьшает индуцированную цисплатином аутофагию. Это, в свою очередь, повышает чувствительность клеток рака яичников к вызванной цисплатином гибели.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКритически важно, что в клетках рака яичников, приобретающих устойчивость к цисплатину, как активация ERK, так и индукция аутофагии повышены. Подавление ERK или ингибирование аутофагии усиливает индуцированный цисплатином апоптоз в клетках, которые развили устойчивость. Следовательно, опосредованная ERK аутофагия может индуцировать устойчивость к цисплатину. Подавление аутофагии может помочь преодолеть устойчивость к цисплатину в клетках рака яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"circadian\"\u003eЦиркадный ритм: ваши внутренние биологические часы на 24 часа\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЦиркадный ритм, или циркадные часы, — это врожденный механизм отсчета времени, который регулирует биологические процессы у организмов примерно в течение 24-часового цикла. Этот ритм управляет циклом сон–бодрствование, температурой тела, секрецией гормонов, метаболизмом и многими другими физиологическими процессами.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНа клеточном уровне циркадный ритм управляет важными функциями, включая метаболизм и репарацию ДНК. Он также влияет на гены клеточного цикла, такие как c-Myc, Wee1, циклин D и p21 — гены, которые контролируют то, как и когда клетки делятся. Следовательно, циркадный ритм связан с раком. Нормальная работа этих генов имеет решающее значение для здоровья организма, а их нарушение было связано со множеством заболеваний.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"circadian-oc\"\u003eКак циркадный ритм влияет на риск рака яичников\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследования показывают, что работа в ночные смены коррелирует с повышенным заболеваемостью как инвазивными, так и пограничными опухолями яичников, особенно серозными и муцинозными подтипами, у женщин старше 50 лет.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eГены циркадных ритмов активно экспрессируются в яичниках, где они регулируют овуляцию. Нарушение циркадных ритмов коррелирует с множеством факторов риска развития рака яичников. Это делает циркадные часы правдоподобным фактором, способствующим развитию рака яичников.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДжим и коллеги исследовали однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, распространенные однобуквенные вариации в ДНК) в генах циркадных ритмов \u003cstrong\u003eBMAL1, CRY2, CSNK1E, NPAS2, PER3, REV1 и TIMELESS\u003c\/strong\u003e, а также в транскрипционных факторах нижестоящего уровня KLF10 и SENP3 как предикторы риска эпителиального рака яичников (ЭРЯ) и его гистологических подтипов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИх исследование показало, что наиболее значимой была связь с rs117104877 в гене BMAL1. Функциональное исследование выявило заметное снижение экспрессии BMAL1 после гиперэкспрессии cMYC и усиление трансформации в эпителиальных клетках поверхности яичника, а также альтернативный сплайсинг экзонов BMAL1 в клетках яичника и гранулёзных клетках (клетках, окружающих яйцеклетку). Эти данные указывают на то, что вариации в генах циркадных ритмов — особенно BMAL1 — могут коррелировать с риском рака яичников, возможно, через нарушение гормональных путей.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ данном обзоре подчеркивается несколько выводов, которые могут изменить подход к лечению рака яичников в будущем.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-первых, лекарственная устойчивость — это не одна проблема, а множество. Устойчивость возникает благодаря работе насосов для выведения лекарств, эпигенетической перепрограммировке, сигнальным путям микроРНК, блокаде апоптоза и аутофагии. Лечение, нацеленное только на один из этих механизмов, вряд ли будет достаточным. Это объясняет, почему комбинированные стратегии являются активной областью исследований.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВо-вторых, механизмы устойчивости могут присутствовать еще до начала химиотерапии. Более высокие уровни MDR1, LRP и GSTP1 были обнаружены у пациенток с эпителиальным раком яичников, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию. Это предполагает, что некоторые опухоли «предварительно настроены» на устойчивость.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-третьих, несколько путей устойчивости обратимы с помощью уже существующих препаратов. Ингибиторы ДНКметилтрансферазы, такие как азацитидин, децитабин и гуадецитабин, могут преодолевать платиноустойчивость и усиливать иммунный ответ. Ингибиторы гистоновых деацетилаз восстанавливают апоптоз и повторно повышают чувствительность устойчивых клеток к цисплатину и паклитакселу. Это обнадеживающая новость для пациентов, чьи опухоли перестали реагировать на лечение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ-четвертых, циркадные часы могут предложить новый подход. Работа в ночную смену связана с более высоким уровнем опухолей яичников у женщин старше 50 лет. Вариации генов часов, такие как BMAL1 rs117104877, могут предсказывать риск рака яичников. Поскольку циркадные часы влияют на гены репарации ДНК, метаболизма и клеточного цикла, теоретически может иметь значение время введения химиотерапии. Однако это остается исследовательской гипотезой, а не устоявшейся клинической практикой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНаконец, микроРНК, такие как let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p и miR-181a-5p, когда-нибудь могут служить биомаркерами. Уровень их экспрессии был независимо связан с общей выживаемостью и платиноустойчивостью у пациенток с высокодифференцированным серозным раком яичников, получающих неоадъювантную химиотерапию.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения: что это исследование не смогло доказать\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭта статья является обзором, а не новым клиническим испытанием. Она обобщает лабораторные и наблюдательные данные, а не сообщает результаты рандомизированного исследования. Таким образом, она имеет несколько важных ограничений.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМногие выводы получены из лабораторных клеточных моделей.\u003c\/strong\u003e Клетки SKOV3, OVCAR3 и SKOV3\/CIS, выращенные в чашках Петри, ведут себя иначе, чем опухоли в организме человека. Модели сфероидов более реалистичны, чем монослои, но все же сильно отличаются от состояния пациента.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКорреляция не означает причинно-следственную связь.\u003c\/strong\u003e Связь между работой в ночную смену и опухолями яичников является ассоциативной. Она не доказывает, что сменная работа вызывает рак яичников.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВарианты генов циркадных ритмов нуждаются в подтверждении.\u003c\/strong\u003e Вывод о BMAL1 (rs117104877) был заметен в одном исследовании. Необходима независимая репликация на более крупных и разнообразных популяциях.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбратимость устойчивости в лаборатории не гарантирует ее эффективность у пациентов.\u003c\/strong\u003e Препараты, такие как азацитидин, децитабин, гуадецитабин и ингибиторы гистоновых деацетилаз, показали активность в испытаниях и моделях, но их точная роль в лечении рака яичников еще не определена.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРекомендации по дозировке или времени введения не установлены.\u003c\/strong\u003e Этот обзор не дает указаний о том, в какое время суток следует проводить химиотерапию.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eБольшинство пациентов были диагностированы на поздних стадиях.\u003c\/strong\u003e Это ограничивает возможности изучения устойчивости на ранних стадиях и ранней диагностики.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eПациентам следует интерпретировать эти выводы как перспективные направления исследований, а не как уже доступные методы лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eПрактические рекомендации для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eОсновываясь на этом обзоре, вот что пациенты и их семьи могут разумно сделать уже сегодня:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСпросите о генетическом тестировании, если в вашей семье есть случаи этого заболевания.\u003c\/strong\u003e Семейный анамнез является наиболее важным фактором риска развития рака яичников. Около 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу, а мутации BRCA1\/BRCA2 несут пожизненный риск примерно 4–5 из 10 и 2–3 из 10 соответственно. Знание своего статуса может помочь в выборе стратегии скрининга, профилактики и лечения.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбсудите план лечения со специалистами.\u003c\/strong\u003e Стандартный подход сочетает хирургическое вмешательство с химиотерапией на основе препаратов платины. Спросите, может ли тестирование биомаркеров вашей опухоли повлиять на выбор вариантов лечения.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПомните о том, что со временем может развиться резистентность.\u003c\/strong\u003e Если ваш рак перестает реагировать на препараты платины, это известный биологический процесс, а не ваша личная неудача. Возможно, стоит обсудить с врачом участие в клинических испытаниях эпигенетических препаратов и таргетных средств.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПриоритет отдавайте метаболическому здоровью и образу жизни.\u003c\/strong\u003e Ожирение является одним из факторов образа жизни, способствующих активации путей резистентности. Поддержание здорового веса, отказ от курения и физическая активность поддерживают общее здоровье во время лечения.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЗащищайте свой сон и циркадное здоровье.\u003c\/strong\u003e Поскольку нарушение циркадных ритмов связано с факторами риска развития рака яичников, а в самих яичниках экспрессируются гены «часов», поддержание регулярного режима сна и бодрствования является разумным шагом с низким уровнем риска. Если вы работаете в ночные смены, обсудите со своим врачом необходимость скрининга на рак.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЗапишитесь в клинические испытания, если соответствуете критериям.\u003c\/strong\u003e Многие из описанных здесь стратегий — таргетное воздействие на микроРНК, ингибиторы ДНКметилтрансферазы (ДНМТ), ингибиторы гистондеацетилазы (ГДАК) и лечение с учетом циркадных ритмов — все еще находятся в стадии исследования.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбращайтесь за ранней оценкой симптомов.\u003c\/strong\u003e Поскольку большинство случаев диагностируется на поздних стадиях, ранняя диагностика остается одним из самых эффективных доступных инструментов.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое рак яичников и как часто он встречается?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eРак яичников начинается в яичниках. Он является седьмой по распространенности формой рака у женщин во всем мире и восьмой ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний. Большинство случаев диагностируется на поздней стадии, что усложняет лечение и снижает шансы на выживаемость. Заболеваемость выше в развитых регионах, хотя число новых случаев там снижается, тогда как в странах с низким уровнем дохода оно растет.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие основные типы рака яичников существуют?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eБольшинство раков яичников являются эпителиальными и начинаются в клетках, выстилающих поверхность яичника. Они классифицируются на пять гистотипов: высокодифференцированная серозная (наиболее распространенная), низкодифференцированная серозная, эндометриоидная, прозрачно-клеточная и муцинозная. Каждый из них по-разному реагирует на химиотерапию. Небольшая часть случаев, обычно у женщин моложе 40 лет, originates в герминативных или стромальных клетках внутри яичника.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eДолжен ли я проходить генетическое тестирование на риск развития рака яичников?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eСемейный анамнез является наиболее важным фактором риска. Около 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу и в основном связана с мутациями BRCA1 или BRCA2. У женщин с мутацией BRCA1 пожизненный риск составляет 40–50%, а при мутации BRCA2 — 20–30%. Тестирование может помочь в выборе стратегии скрининга, профилактики и лечения, поэтому обсудите его со своим врачом, если в вашей семье есть случаи этого заболевания.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКаково стандартное лечение рака яичников?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eПредпочтительным методом лечения является химиотерапия на основе препаратов платины, сочетающаяся с хирургическим вмешательством. Цисплатин, первый препарат платины, одобренный FDA, действует путем вызывания повреждений ДНК, которые приводят к гибели раковых клеток. Однако его эффективность может снижаться со временем по мере развития резистентности, что остается значительной медицинской проблемой и основным направлением исследований.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто означает, если мой рак стал устойчивым к препаратам платины?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eРезистентность — это известный биологический процесс, а не ваша личная неудача. Она может развиваться через механизмы выкачивания лекарств (эффлюксные насосы), эпигенетические изменения, микроРНК, блокировку апоптоза, аутофагию и взаимодействие с микроокружением опухоли. Некоторые механизмы резистентности могут присутствовать еще до начала лечения. Если ваш рак перестает реагировать на терапию, обсудите со своей командой специалистов участие в клинических испытаниях эпигенетических препаратов и таргетных средств.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eМогут ли изменения образа жизни помочь во время лечения рака яичников?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eОжирение является одной из переменных образа жизни, способствующих активации путей устойчивости. Поддержание здоровой массы тела, отказ от курения и регулярная физическая активность поддерживают общее здоровье во время лечения. Поскольку нарушение циркадных ритмов связано с факторами риска развития рака яичников, соблюдение регулярного режима сна и бодрствования является разумным шагом с низким уровнем риска. Если вы работаете в ночную смену, обсудите скрининг на рак со своим врачом.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eСуществует ли связь между работой в ночную смену и раком яичников?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eИсследования показывают, что занятость в ночную смену коррелирует с повышенным уровнем заболеваемости инвазивными и пограничными опухолями яичников, особенно серозных и муцинозных подтипов, у женщин старше 50 лет. Это ассоциация, а не доказательство того, что работа в ночную смену вызывает рак. Вариации в генах часовых механизмов, таких как BMAL1, также могут коррелировать с риском, однако результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eМой рак яичников перестал реагировать на платинотерапию — когда мне следует получить второе мнение?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eУстойчивость к препаратам платины является известным биологическим феноменом, а не личной неудачей; она возникает через несколько механизмов одновременно — насосы выведения лекарств, эпигенетические изменения, микроРНК, блокаду апоптоза и аутофагию. Поскольку механизмы устойчивости могут присутствовать еще до начала химиотерапии, а такие препараты, как ингибиторы ДНМТ и ГДАК, в испытаниях и моделях позволяли повторно повысить чувствительность устойчивых клеток, второе мнение может помочь прояснить, подходит ли вам тестирование на биомаркеры, применение эпигенетических агентов или участие в клиническом исследовании. Обращайтесь за вторым мнением, когда ваша опухоль перестает реагировать на препараты платины. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eСведения об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Chemoresistance in Ovarian Cancer and Association with Circadian Rhythm.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Pektopal FS, Kum Özşengezer S, Altun ZS.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication details:\u003c\/strong\u003e Reproductive Sciences (2026), volume 33, pages 1079–1090. Section: Gynecologic Oncology: Review. DOI: 10.1007\/s43032-026-02093-9. Received 19 November 2024; Accepted 21 March 2026; Published online 4 May 2026. © The Author(s) 2026.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eKeywords:\u003c\/strong\u003e Ovarian cancer, circadian rhythm, chemoresistance, cisplatin\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eЭта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47739001241756,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know-hero.png?v=1791782474","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/ovarian-cancer-chemotherapy-resistance-and-the-bodys-internal-clock-what-patients-should-know","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}