{"product_id":"reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows","title":"Перепрограммирование клеток для лечения болезни Паркинсона: что показывает новейшая наука","description":"\u003cp\u003eКомплексный новый обзор рассматривает перспективную стратегию лечения болезни Паркинсона (БП): перепрограммирование собственных клеток организма в дофамин-продуцирующие нейроны. В обзоре подробно описывается, как ученые превращают обычные клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) или непосредственно преобразуют их в дофаминовые нейроны, как эти клетки очищают, замораживают и трансплантируют, а также что происходит с ними после попадания в мозг. Первые клинические испытания на людях начались в 2018 году, а исследования на животных показывают обнадеживающее восстановление двигательных функций — однако остаются серьезные препятствия, включая низкую долгосрочную выживаемость клеток, неполное созревание клеток и риск образования опухолей. Эта статья переводит выводы обзора для пациентов и их семей.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eПерепрограммирование клеток для лечения болезни Паркинсона: что показывает новейшая наука\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eОглавление\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eЧто такое болезнь Паркинсона?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#current-treatments\"\u003eТекущие методы лечения и их ограничения\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#fetal-tissue\"\u003eРанняя клеточная заместительная терапия: уроки, полученные от фетальной ткани\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#organoids\"\u003eНовый источник для трансплантации: человеческие органоиды среднего мозга\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#how-reprogramming\"\u003eКак работает клеточное перепрограммирование\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#preparation\"\u003eПодготовка и очистка клеток\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#preservation\"\u003eСохранение перепрограммированных клеток\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#survival\"\u003eВыживаемость трансплантированных клеток\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#maturation\"\u003eЗаставляем клетки созревать до нужного типа\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#direct\"\u003eПрямое перепрограммирование клеток: превращение клеток непосредственно в мозге\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#cell-source\"\u003eВыбор наилучших исходных клеток\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#studies\"\u003eСводка ключевых научных исследований\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения исследования\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eРекомендации и перспективы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИсточник информации\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eБолезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей потерой дофаминергических нейронов; существующие препараты и глубокая стимуляция мозга облегчают симптомы, но не влияют на прогрессирование заболевания.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eВ 2018 году пациентам с болезнью Паркинсона были имплантированы дофаминергические предшественники, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), — это было первое подобное клиническое исследование; терапия остается экспериментальной.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eОстатки недифференцированных плюрипотентных стволовых клеток могут образовывать опухоли, поэтому перед трансплантацией необходима их очистка; долгосрочное выживание графтов низкое.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eКажется, что только дофаминергические нейроны типа A9 способны надежно восстановить двигательную функцию; многие пересаженные нейроны никогда не созревают до этого подтипа.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eПрямая репрограммирование астроцитов in situ могло бы избежать трансплантации, но существует мало исследований на приматах, поэтому исходы у людей остаются неопределенными.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eЧто такое болезнь Паркинсона?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eБолезнь Паркинсона (БП) — это нейродегенеративное заболевание, означающее, что оно сопровождается прогрессирующей потерей клеток мозга с течением времени. Его отличительной чертой является дегенерация дофаминергических нейронов (DAN) — клеток мозга, вырабатывающих дофамин, химический посредник, помогающий контролировать движение, — в области мозга, называемой \u003cstrong\u003eчерная субстанция pars compacta\u003c\/strong\u003e.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭти дофаминергические нейроны являются частью цепи, известной как \u003cstrong\u003eнигростриарный путь\u003c\/strong\u003e. Когда эти клетки погибают, уровень дофамина в более глубокой области мозга, называемой стриатумом, падает. Это нарушает передачу сигналов в \u003cstrong\u003eбазальных ганглиях\u003c\/strong\u003e, группе структур, регулирующих движение и позу.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ результате возникает набор характерных двигательных симптомов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eТремор в покое\u003c\/strong\u003e (дрожание, возникающее, когда мышцы расслаблены)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМышечная ригидность\u003c\/strong\u003e (скованность)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eБрадикинезия\u003c\/strong\u003e (замедление движений)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНестабильность позы\u003c\/strong\u003e (трудности с балансом)\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eПо мере прогрессирования заболевания пациенты могут потерять способность самостоятельно ходить. На поздних стадиях многие длительное время находятся в постели, что резко снижает их качество жизни и способность заботиться о себе в повседневной деятельности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"current-treatments\"\u003eСуществующие методы лечения и их ограничения\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eСегодня врачи в основном лечат БП двумя методами: медикаментозной терапией и электрической стимуляцией. Медикаментозная терапия, такая как \u003cstrong\u003eлеводопа\u003c\/strong\u003e, направлена на повышение уровня дофамина в мозге. Глубокая стимуляция мозга (DBS) использует имплантированные электроды для подачи электрических импульсов в определенные области мозга.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ последнее время исследователи экспериментировали с электрической стимуляцией, предназначенной для усиления собственного производства мозгом \u003cstrong\u003eнейротрофических факторов\u003c\/strong\u003e — естественных белков, поддерживающих выживание нейронов, — чтобы замедлить потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eУ этих методов лечения есть критическое ограничение. Они могут лишь временно облегчить симптомы; они не изменяют основное прогрессирование заболевания. По мере продвижения БП дозы препаратов должны увеличиваться, а реакция на лечение постепенно снижается. Из-за этих ограничений исследователи обратились к другой идее: полной замене утраченных дофаминергических нейронов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"fetal-tissue\"\u003eРанняя терапия заменой клеток: уроки, полученные из фетальной ткани\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПервые попытки терапии заменой использовали ткань \u003cstrong\u003eвентральной средней доли мозга человека (fVM)\u003c\/strong\u003e — эмбриональной области мозга, где формируются дофаминергические нейроны, — в качестве источника донорских клеток.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭти ранние трансплантации дали неоднозначные результаты. У многих пациентов, получивших графты, развилась \u003cstrong\u003eдискинезия\u003c\/strong\u003e (непроизвольные неконтролируемые движения). Исследователи связали это с двумя проблемами: трансплантированная ткань высвобождала дофамин несбалансированным образом и имела ограниченную способность к интеграции в нейронные цепи мозга реципиента.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eК другим серьезным проблемам относятся:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИммунное отторжение\u003c\/strong\u003e трансплантированной ткани (ксенографт-отторжение, поскольку ткань была получена из другого источника)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЗагрязнение\u003c\/strong\u003e другими типами нейронов, такими как серотонинергические нейроны (клетки, вырабатывающие серотонин), что еще больше усложняло терапию\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНизкая чистота\u003c\/strong\u003e полученных дофаминергических нейронов, что означало: одному пациенту часто требовалась ткань от нескольких прерванных беременностей — это является серьезным препятствием для стандартизации лечения и его широкого применения\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЭтические вопросы\u003c\/strong\u003e, связанные с происхождением ткани\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи также отметили, что стадия прогрессирования заболевания у каждого пациента влияла на эффективность альтернативных методов лечения, добавляя еще один уровень сложности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"organoids\"\u003eНовый источник графтов: органоиды средней доли мозга человека\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ последние годы ученые разработали альтернативный источник графтов: \u003cstrong\u003eорганоид средней доли мозга человека (hMO)\u003c\/strong\u003e. Органоид — это миниатюрное трехмерное скопление клеток, выращенное в лаборатории, которое имитирует некоторые аспекты реальной ткани.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003ehMO получают из \u003cstrong\u003eиндуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC)\u003c\/strong\u003e — взрослых клеток, которые были перепрограммированы в гибкое состояние, подобное состоянию стволовых клеток. Он выращивается в условиях 3D-культуры и объединяет преимущества графтов из фетальной ткани и двухмерных культур дофаминергических клеток.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто привело исследователей к мысли рассматривать hMO как потенциально безопасный и эффективный донорский источник для клеточной терапии болезни Паркинсона.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"how-reprogramming\"\u003eКак работает клеточное перепрограммирование\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eКлеточное перепрограммирование\u003c\/strong\u003e означает превращение клетки из одного типа (линии) в другой. В стандартном подходе ученые преобразуют обычные соматические клетки тела в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, заставляя их сверхэкспрессировать четыре белка, известных как \u003cstrong\u003eфакторы Яманаки\u003c\/strong\u003e: Oct3\/4, Sox2, Klf4 и c-Myc (часто сокращенно OSKM). После перепрограммирования эти iPSC можно направить на дифференцировку (специализацию) в любой нужный тип клеток.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИстория этой области уходит корнями более чем на 60 лет назад. В 1962 году Дж. Б. Гурдон впервые успешно перепрограммировал соматические клетки обратно в плюрипотентно-подобное состояние. Десятилетия спустя Яманака выявил ключевые факторы, делающие это возможным, что стало настоящим прорывом для технологии iPSC.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПримерно в то же время Р. Л. Дэвис и коллеги обнаружили, что сверхэкспрессия одного белка под названием MyoD может напрямую превращать фибробласты (клетки соединительной ткани) в миобласты (клетки-предшественники мышц). Это было ключевым открытием: оно показало, что \u003cstrong\u003eлинейно-специфичные транскрипционные факторы\u003c\/strong\u003e — белки, контролирующие включение определенных генов, — иногда сами по себе достаточны для изменения судьбы клетки.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВместе эти открытия открыли путь к решению трех давних проблем в терапии дофаминергическими нейронами: ограниченного запаса человеческих дофаминергических нейронов, иммунного отторжения и этических вопросов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако создание дофаминергических нейронов из стволовых клеток далеко не просто. Оно сталкивается с несколькими препятствиями:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003eНизкая выживаемость трансплантированных клеток в живой ткани\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНестабильные или неправильно сформированные дофаминергические нейроны, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНизкая чистота перед трансплантацией\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eРиск образования опухолей из оставшихся недифференцированных плюрипотентных клеток\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСуществующие этические вопросы, связанные с использованием hESC\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003ch2 id=\"preparation\"\u003eПодготовка и очистка клеток\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eДля превращения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) в дофаминергические нейроны ученые используют тщательно выверенный химический протокол. Сначала применяется метод \u003cstrong\u003eдвойного ингибирования SMAD\u003c\/strong\u003e, который использует ноггин (антагонист BMP, то есть вещество, блокирующее определенный сигнальный путь) и малую молекулу SB431542 (ингибитор сигнального пути TGFβ). Это значительно повышает эффективность нейральной индукции (направления клеток по пути становления нервными клетками).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЗатем в среде питания, называемой N2 medium, с помощью комбинации \u003cstrong\u003eBDNF, аскорбиновой кислоты, SHH и FGF8\u003c\/strong\u003e запускается формирование дофаминергического паттерна. Далее созревание происходит в присутствии BDNF, аскорбиновой кислоты, GDNF, TGFβ и цАМФ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи многократно совершенствовали этот протокол. П. Статакос и коллеги определили монослойный протокол превращения человеческих iPSC в дофаминергические нейроны среднего мозга (mDA). Они обнаружили, что FGF8 не увеличивает долю клеток среднего мозга, но повышение концентрации GDNF и соединения под названием DAPT (до 20 нг\/мл и 10 мкМ соответственно) приводит почти к \u003cstrong\u003eдвукратному увеличению количества TH-положительных дофаминергических нейронов\u003c\/strong\u003e. TH расшифровывается как тирозингидроксилаза — фермент, маркирующий функционирующие дофаминергические клетки.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЧанда и коллеги сделали смежное открытие: одного лишь транскрипционного фактора Ascl1 было достаточно для превращения эмбриональных стволовых клеток в дофаминергические нейроны у мышей и людей. Добавление Nurr1 и Lmx1a не увеличило долю TH-положительных клеток, но два нейротрофических фактора — BDNF и GDNF — были необходимы для успешной индукции.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспытания на приматах нечеловеческого вида помогают преодолеть разрыв между моделями на грызунах и клиническими испытаниями на людях. Исследования показали, что трансплантация дофаминергических предшественников, полученных из hiPSC, способна восстановить уровень дофамина в стриатуме и способствовать восстановлению моторных функций как в моделях болезни Паркинсона на грызунах, так и на приматах. В 2018 году ученые из Университета Киото (Япония) впервые имплантировали iPSC-производные дофаминергические предшественники в мозг пациентам с болезнью Паркинсона.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОстаются две основные проблемы: обеспечение безопасности трансплантируемых клеток и достижение их долгосрочного выживания, а также реконструкции нейронных цепей и восстановления функции. Трансплантация неполностью паттернированных клеток несет риск образования опухолей, поэтому очистка перед трансплантацией имеет решающее значение.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспользуются две стратегии: обогащение целевых клеток и устранение нежелательных (особенно плюрипотентных). Изначально ученые сортировали клетки по поверхностным маркерам дофаминергических нейронов с помощью проточной флуоресцентной цитометрии или иммуномагнитных микросфер.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ 2018 году Фати и коллеги выявили новые маркеры — белки GAP43, GSK3β и VIM, а также поверхностные маркеры CNTN2, FLOT2, CALB2 и APMAP, которые можно использовать для эффективной сортировки и очистки клеток. Другие подходы включают:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eМалые молекулы, такие как кверцетин и ингибиторы γ-секретазы (GSIs), блокирующие сигнальный путь Notch в дофаминергических клетках-предшественниках\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\"Ген самоубийства\" (тимидинкиназа, ассоциированная с циклином D1), введенный в линии iPSC\/hESC, позволяющий селективно уничтожать трансдуцированные клетки с помощью генной терапии, активируемой пролекарством\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eОптимизация дифференцировки iPSC с использованием ДНК-сшивающего агента митомицина С (MMC)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eАдъювантная лучевая терапия после трансплантации\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eДизайнерские рецепторы, используемые в качестве поверхностных маркеров клеток, с моноклональными антителами для селективного устранения специфических клеток\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eВ 2022 году Фудзита и коллеги создали особенно мощную систему очистки. Она использует переключатели miRNA-ON и -OFF, кодирующие Bn (смертельный рибонуклеазу, убивающую клетки путем деградации РНК) и его ингибирующий белок Bs, что позволяет точно контролировать выживание определенных клеток — достигая очень высокой степени очистки клеток.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"preservation\"\u003eСохранение репрограммированных клеток\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eПосле создания идеальных дофаминергических нейронов их необходимо хранить для доставки большому числу пациентов. Это ставит два вопроса: как эффективно замораживать клетки и как обеспечить их выживание после разморозки с сохранением исходных характеристик.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи подходят к этой задаче с двух сторон. Во-первых, они выбирают правильную форму для замораживания — либо суспензию отдельных клеток, либо агрегаты нейросфер (скопления клеток). Во-вторых, они оптимизируют протокол замораживания, включая скорость разморозки, плотность клеток, объем замораживания и тип флакона (материал и толщина).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНольбрант и коллеги обнаружили, что дофаминергические клетки-предшественники, полученные из эмбриональных стволовых клеток и замороженные в виде суспензии отдельных клеток, имели \u003cstrong\u003e60% уровень выживаемости\u003c\/strong\u003e в мозге после трансплантации. Заморозка клеток в виде агрегатов или нейросфер обеспечивала более высокую жизнеспособность после трансплантации, сохраняла трехмерную структуру донорских клеток и была проще в обращении, однако заморозка агрегатов более сложна и требует сочетания с оптимальным протоколом.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХирамацу и коллеги протестировали шесть клинических криопротекторов (веществ, защищающих клетки во время замораживания) и исследовали шесть различных условий охлаждения. Они обнаружили, что среда Bambanker hRM в сочетании с протонным криостатом оказалась наиболее эффективной для дофаминергических нейросфер, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. После разморозки клетки демонстрировали хорошую жизнеспособность — включая способность формировать нейриты (ветвящиеся отростки нейронов) — и имели те же специфические для дофамина маркеры, секрецию дофамина и электрофизиологическую активность, что и свежеприготовленные клетки. Одно ограничение: созревание размороженных агрегатов было задержано в организме.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"survival\"\u003eВыживаемость трансплантированных клеток\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНеобходимо тщательно учитывать долгосрочное развитие, созревание и выживание пересаженных клеток. Опора исключительно на оценки краткосрочной выживаемости может привести к неверной оценке истинного терапевтического эффекта.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБрот и коллеги превратили человеческие фибробласты в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки с помощью мРНК-репрограммирования, а затем трансплантировали дофаминергические нейроны, полученные из этих клеток, в компактный отдел черной субстанции (SNpc) мышей с моделью болезни Паркинсона. Затем они провели комплексное \u003cstrong\u003eоднолетнее наблюдение\u003c\/strong\u003e.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРезультаты оказались показательными. Хотя трансплантация в черную субстанцию восстановила дегенерирующий стриатный путь и индуцировала функциональное восстановление, количество дофаминергических нейронов, погибших в результате апоптоза (программируемой клеточной гибели), постепенно снижалось с течением времени. Доля пересаженных клеток, находящихся в состоянии пролиферации (деления), была низкой и значительно снизилась с 1 до 12 месяцев после трансплантации (1–12 MPT).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНа 6-м месяце после трансплантации только \u003cstrong\u003e1,3% клеток находились в состоянии пролиферации\u003c\/strong\u003e, и все они принадлежали к предшественникам глиальных клеток (поддерживающие клетки, а не нейроны). Исследование также впервые показало, что незрелые нейроны все еще присутствовали в трансплантате на 12-м месяце после трансплантации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОдним из ключевых факторов, влияющих на эффективность трансплантации, является стадия развития используемых клеток. Исследования показывают, что трансплантация клеток от поздней стадии дна среднего мозга до зрелой стадии дофаминергических нейробластов среднего мозга — или ранних дофаминергических нейронов — значительно улучшает развитие трансплантата. Эти стадии лучше поддерживают иннервацию связанных с дофамином мишеней, увеличивают иннервацию и помогают восстановить двигательные дефекты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"maturation\"\u003eСозревание клеток в нужный тип\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНе все дофаминергические нейроны одинаково полезны. Исследования показывают, что при разрушении стриатных нейронов хозяина выживаемость дофаминергических нейронов внутри трансплантата снижается. Это соответствует выводам Брота и коллег: изменения в пути дофаминергических волокон привели к уменьшению количества \u003cstrong\u003eподпопуляций A9 дофаминергических нейронов\u003c\/strong\u003e — клеток, критически важных для восстановления двигательной функции, — в то время как субпопуляция A10 увеличилась. Значительная часть трансплантированных дофаминергических нейронов вообще не созрела ни в один конкретный подтип.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто означает, что исследователи должны отслеживать не только долгосрочную выживаемость, но и то, созревают ли трансплантированные нейроны в подпопуляцию A9, которая вносит наибольший вклад в восстановление двигательной функции.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспользуя оптимальные физические, химические и развивающие сигналы, исследователи разработали эффективный и надежный лабораторный метод, называемый \u003cstrong\u003eметодом «споттинга»\u003c\/strong\u003e. Этот метод позволяет получать дофаминергические нейроны среднего мозга из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые демонстрируют типичную экспрессию генов и электрические характеристики подпопуляции A9. При трансплантации в стриат крыс с моделью болезни Паркинсона, вызванной 6-OHDA (химическая модель), трансплантаты восстановили двигательные дефекты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЧтобы увеличить долю клеток A9, исследователи попробовали несколько подходов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСверхэкспрессия Lmx1a:\u003c\/strong\u003e Используя лентивирусные векторы для стимуляции экспрессии Lmx1a, Санчес-Данес и коллеги показали, что более \u003cstrong\u003e60% нейронов hESC, полученных с помощью инженерии Lmx1a, были подпопуляцией A9\u003c\/strong\u003e. Сверхэкспрессия Lmx1a также увеличила долю A9 в дофаминергических нейронах, индуцированных из плюрипотентных стволовых клеток.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКомбинированная индукция леводопой:\u003c\/strong\u003e Трансплантация трансплантатов клеток-предшественников дофамина в стриат моделей болезни Паркинсона у крыс с добавлением леводопы увеличила количество клеток, экспрессирующих Girk2 (специфический маркер A9), хотя это не оказало влияния на общее количество дофаминергических нейронов или рост волокон.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто подчеркивает необходимость индивидуализированных подходов, учитывающих биологические факторы, влияющие на развитие трансплантированных нейронов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"direct\"\u003eПрямое репрограммирование клеток: превращение клеток внутри мозга\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eТрансплантация in vitro сталкивается со многими ограничениями: чистота клеток, опухолевая трансформация (потенциал образования опухолей), сохранение, восстановительная активность и выживаемость после трансплантации. Это ставит смелый вопрос: можно ли репрограммировать клетки непосредственно внутри мозга — in situ — в дофаминергические нейроны или даже специфически в нейроны A9?\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ 2010 году Фирбухен и коллеги впервые внедрили эту концепцию. Проведя скрининг 19 генов-кандидатов, они выявили комбинацию из трех факторов транскрипции — \u003cstrong\u003eAscl1, Brn2 (также известного как Pou3f2) и Myt1l\u003c\/strong\u003e — которая успешно превратила фибробласты мыши в индуцированные функциональные нейроны (iNs) в лабораторных условиях.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПрямая репрограммирование клеток, также называемое прямой трансформацией клеточной линии, репрограммированием линии или транسدифференцировкой, означает прямое превращение соматических клеток в функциональные нейроны без прохождения через состояние плюрипотентных стволовых клеток. По сравнению с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC), прямая репрограммирование является более быстрой и эффективной, а также обладает уникальными преимуществами для восстановления тканей, поскольку позволяет осуществлять трансформацию непосредственно в целевой ткани in situ. Она также полностью исключает необходимость обращения с клетками ex vivo, трансплантации и имплантации.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПреимущества включают:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eКороткие циклы индукции клеток\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eВысокая эффективность транسدифференцировки\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМеньшее количество этических проблем\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСниженный риск образования опухолей и иммунного отторжения\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи применяли несколько стратегий репрограммирования:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003eВирусная доставка специфических факторов транскрипции клеточной линии\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМалые молекулы, белковые факторы и индукция с помощью препаратов\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМикроРНК (короткие молекулы РНК, регулирующие активность генов)\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eНаноматериалы для содействия трансформации\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя в моделях на грызунах были достигнуты значительные достижения, лишь немногие исследования пытались провести in situ репрограммирование дофаминергических нейронов у приматов, не являющихся людьми, что подчеркивает очевидную необходимость в дополнительных исследованиях в этой области.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"cell-source\"\u003eВыбор наилучших исходных клеток\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи пытались индуцировать или репрограммировать дофаминергические нейроны из широкого спектра источников клеток, включая:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eВзрослые клетки-предшественники глаза\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСперматогониальные стволовые клетки человека\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eКлетки периферической крови человека\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eЭпителиальные клетки амниона\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eСтволовые клетки волосяных фолликулов\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eХромаффинные клетки-предшественники\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eМезенхимальные клетки\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eВажно отметить, что происхождение различных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) существенно влияет на их способность к дифференцировке в дофаминергические нейроны на ранних этапах. Для будущего клинического применения исходные клетки должны быть легкодоступными. По этой причине фибробласты и мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) являются наиболее часто изучаемыми источниками.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля терапии in situ репрограммированием при болезни Паркинсона идеальная целевая клетка должна быть многочисленной, широко присутствовать в головном мозге (включая такие ключевые области, как чёрная субстанция и стриатум) и подходить для репрограммирования. \u003cstrong\u003eАстроциты\u003c\/strong\u003e — звездчатые поддерживающие клетки головного мозга — являются наиболее подходящими кандидатами по всем этим причинам. При воспалительной реакции в мозге появляется множество реактивных глиальных клеток, и эти реактивные астроциты в месте повреждения являются первичными мишенями для репрограммирования.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"studies\"\u003eОбзор ключевых исследовательских работ\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ приведенной ниже таблице обобщены ключевые исследования по трансдифференцировке взрослых клеток в дофаминергические нейроны, показывающие год, исходные клетки, модель организма, сообщаемую эффективность и использованный метод.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ctable\u003e\n\u003cthead\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003cth\u003eГод\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eИсходные клетки\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eМодель организма\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eСообщаемая эффективность\u003c\/th\u003e\n\u003cth\u003eМетод\u003c\/th\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/thead\u003e\n\u003ctbody\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eЧеловеческие фибробласты\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e4% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eСверхэкспрессия Ascl1, Brn2, Myt1l\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eЧеловеческие\/мышиные фибробласты\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e5% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eСвязывание Ascl1 (Mash1), Nurr1, Lmx1a с FoxA2\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2011\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eМышиные фибробласты\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eМышь\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e9,1% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1, Pitx3, Lmx1a; плюс NE и SHH; Nurr1, Foxa2, FGF8 использовались для стимулирования репрограммирования\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2012\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eАстроциты мыши\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e18% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eОдноцепочечный полицистронный лентивирусный вектор, доставляющий Ascl1, Lmx1b, Nurr1\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2012\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eФибробласты человека IMR90\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eКрыса\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e1–2% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1, Ngn2, Sox2, Nurr1, Pitx3\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2014\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eФибробласты мыши\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e75 ± 7% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eOct4, Sox2, Klf4 и c-Myc индуцировались в течение 5 дней (генерация iPAD), затем SHH, FGF8, ингибитор JAK-A (JI1) и ингибитор GSK3β\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2014\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eФибробласты мыши\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e33% iDAN\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eТранскрипционные факторы Ascl1 и Nurr1 в сочетании с нейротрофическими факторами (включая SHH и FGF8b)\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eФибробласты мыши\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eМышь\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e90% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eiPAD, индуцированные Brn2, Sox2, Foxa2; затем SHH, FGF8 с последующим добавлением BDNF, GDNF, IGF1, TGFβ-3, cAMP, аскорбиновой кислоты; трансплантированы в мозг, где образовались клетки TH+\/Tuj+\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eФибробласты мыши\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eМышь\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e86% iDANs\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eЧетыре транскрипционных фактора — Ascl1, Pitx3, Nurr1, Lmx1a — в сочетании с лекарственной комбинацией, индуцируемой доксициклином (dox); также использовались мононуклеарные клетки периферической крови\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003ctr\u003e\n\u003ctd\u003e2015\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eЧеловек\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eIn vitro\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003e13,1 ± 1,9 нейронов+Tuj; 15,4 ± 1,1 нейронов+TH\u003c\/td\u003e\n\u003ctd\u003eAscl1, Nurr1, Lmx1a и miR124 — повысили эффективность дифференцировки\u003c\/td\u003e\n\u003c\/tr\u003e\n\u003c\/tbody\u003e\n\u003c\/table\u003e\n\n\u003cp\u003eiDANs = индуцированные дофаминергические нейроны; iPAD = индуцированные дофаминергические клетки-предшественники; Tuj = маркер нейронов; TH = тирозингидроксилаза (маркер дофаминергических нейронов).\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eКлинические последствия для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭти исследования указывают на будущее, в котором болезнь Паркинсона можно будет лечить путем замены утраченных дофаминергических нейронов — что потенциально позволит остановить или обратить вспять развитие заболевания, а не просто маскировать его симптомы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНесколько достижений имеют особое значение для пациентов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eКлинические испытания уже начались.\u003c\/strong\u003e С 2018 года пациентам с болезнью Паркинсона имплантировали дофаминергические клетки-предшественники, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), что перевело эту технологию из области лабораторных теорий в клиническую практику.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЧистота клеток имеет огромное значение.\u003c\/strong\u003e Новые системы очистки, такие как технология переключения микроРНК 2022 года, позволяют ученым удалять нежелательные клетки, которые могут образовывать опухоли, что является серьезной проблемой безопасности.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтановятся возможными замороженные препараты «готового к применению» типа.\u003c\/strong\u003e Усовершенствованные методы криоконсервации (замораживания) означают, что дофаминергические нейроны в будущем можно будет хранить и отправлять по почте, как и другие лекарства, делая лечение доступным для гораздо большего числа пациентов.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВажно нацеливаться на правильный подтип нейронов.\u003c\/strong\u003e Только дофаминергические нейроны типа A9, по-видимому, надежно восстанавливают двигательную функцию. Такие методы, как сверхэкспрессия Lmx1a и совместное лечение леводопой, могут увеличить долю этих критически важных клеток.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eIn situ репрограммирование может обойти необходимость хирургического вмешательства.\u003c\/strong\u003e Если ученым удастся преобразовать собственные астроциты пациента непосредственно в дофаминергические нейроны внутри мозга, можно будет полностью избежать трансплантации, иммунного отторжения и этических проблем.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы подчеркивают, что поскольку болезнь Паркинсона сложна, а пациенты сильно различаются друг от друга, будущие методы лечения, вероятно, по-прежнему будут включать традиционные препараты и их усовершенствованные версии — клеточная репрограммирование будет дополнять, а не заменять существующие терапии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения исследования\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНесмотря на обнадеживающие результаты, остаются несколько важных ограничений. Их понимание помогает скорректировать ожидания и направить будущие исследования.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНизкая долгосрочная выживаемость.\u003c\/strong\u003e Даже в лучших трансплантатах многие дофаминергические нейроны со временем погибают. В одном исследовании только 1,3% пересаженных клеток продолжали пролиферировать через 6 месяцев, а незрелые нейроны сохранялись целый год после трансплантации.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНеполное созревание.\u003c\/strong\u003e Значительная часть трансплантированных нейронов никогда не созревает до специфического подтипа A9, необходимого для восстановления моторики.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРиск образования опухолей.\u003c\/strong\u003e Оставшиеся недифференцированные плюрипотентные клетки могут формировать опухоли, что делает очистку необходимой, но технически сложной задачей.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМало исследований на приматах.\u003c\/strong\u003e Большая часть работ по прямой репрограммированию проводилась на грызунах. Лишь немногочисленные исследования тестировали in situ репрограммирование на нечеловеческих приматах, что затрудняет прогнозирование результатов у людей.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЗадержка созревания после замораживания.\u003c\/strong\u003e Оттаявшие нейросферные агрегаты созревают в организме медленнее, чем свежие клетки.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРазнообразие результатов в зависимости от стадии заболевания.\u003c\/strong\u003e Стадия прогрессирования заболевания у пациента влияет на эффективность клеточной замены, усложняя стандартизацию.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eВ обзоре также отмечается, что различное происхождение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток может влиять на качество дифференцировки клеток — этот фактор необходимо контролировать перед широким клиническим применением.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eРекомендации и перспективы\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНа основе выводов обзора для продвижения этой области вперед выделяются несколько приоритетов:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eФокус на подтипе A9.\u003c\/strong\u003e Исследователям следует отдавать приоритет методам, которые надежно производят дофаминергические нейроны подтипа A9, поскольку именно эти клетки наиболее ответственны за восстановление движений.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eИдеальная очистка перед трансплантацией.\u003c\/strong\u003e Удаление всех плюрипотентных клеток необходимо для устранения риска образования опухолей. Наиболее перспективными показывают себя такие техники, как переключатели на основе микроРНК и гены самоубийства.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОптимизация этапа трансплантации.\u003c\/strong\u003e Клетки, трансплантированные на стадии от позднего дна среднего мозга до ранней стадии развития дофаминергических нейронов, выживают и развиваются лучше всего.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eУлучшение хранения.\u003c\/strong\u003e Продолжение работы над криопротекторами и протоколами замораживания сделает дофаминергические нейроны более практичными для широкого клинического применения.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eРасширение тестирования на приматах.\u003c\/strong\u003e Больше исследований на нечеловеческих приматах необходимо, прежде чем in situ репрограммирование сможет быть широко протестировано на людях.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eУчет контекста пациента.\u003c\/strong\u003e Поскольку результаты варьируются в зависимости от стадии заболевания, планы лечения должны быть индивидуализированы.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eДля пациентов и их семей сегодня эти исследования действительно вселяют надежду, но все еще остаются экспериментальными. Терапия на основе клеточной репрограммирования пока не является стандартным вариантом лечения. Любой, кто рассматривает возможность участия в клиническом испытании, должен тщательно обсудить риски и преимущества со своим неврологом. Тем временем существующие методы лечения — препараты на основе леводопы, глубокая стимуляция мозга и физиотерапия — остаются стандартом помощи при управлении болезнью Паркинсона.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое болезнь Паркинсона?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eБолезнь Паркинсона — это нейродегенеративное заболевание, при котором дофамин-продуцирующие клетки мозга в чёрной субстанции (pars compacta) постепенно погибают. Это снижает уровень дофамина в стриатуме и нарушает цепи, регулирующие движение, что вызывает тремор в покое, скованность, замедленность движений и проблемы с балансом. На поздних стадиях многие пациенты длительное время находятся прикованными к постели, что снижает качество жизни и независимость.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПочему текущие методы лечения болезни Паркинсона не останавливают заболевание?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЛекарственная терапия, такая как леводопа, повышает уровень дофамина, а глубокая стимуляция мозга использует имплантированные электроды для подачи электрических импульсов. Оба метода могут лишь временно облегчить симптомы; они не изменяют основное прогрессирование заболевания. По мере продвижения болезни Паркинсона дозы лекарств необходимо увеличивать, а реакция на лечение постепенно снижается, поэтому исследователи изучают возможность замены утраченных дофаминергических нейронов.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПроводились ли испытания трансплантации дофаминергических клеток у людей?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eДа. В 2018 году ученые имплантировали пациентам с болезнью Паркинсона предшественники дофаминергических клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), что стало первым таким клиническим испытанием на людях. Более ранние попытки использовали ткань вентральной средней доли мозга плода, но эти трансплантаты показали смешанные результаты, включая дискинезию, иммунное отторжение, загрязнение другими типами нейронов, низкую чистоту и этические проблемы. Терапия клеточной репрограммирования все еще является экспериментальной и не входит в число стандартных вариантов лечения.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакие риски связаны с трансплантированными клетками?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eОставшиеся недифференцированные плюрипотентные клетки могут образовывать опухоли, поэтому очистка перед трансплантацией имеет решающее значение. Еще одной проблемой является иммунное отторжение, хотя использование собственных репрограммированных клеток пациента может снизить этот риск. Долгосрочное выживание также остается низким: в одном исследовании только 1,3% трансплантированных клеток продолжали пролиферировать через шесть месяцев, а незрелые нейроны сохранялись целый год после трансплантации.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eПочему важно, какой именно подтип дофаминергического нейрона создается?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eНе все дофаминергические нейроны одинаково полезны. Только дофаминергические нейроны типа A9, по-видимому, надежно восстанавливают двигательную функцию. В одном исследовании изменения в пути дофаминергических волокон привели к уменьшению подтипа A9 и увеличению подтипа A10, а многие трансплантированные нейроны так и не созрели до какого-либо конкретного подтипа. Исследователи тестируют сверхэкспрессию Lmx1a и совместное лечение с леводопой для повышения доли клеток типа A9.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eМожно ли репрограммировать клетки непосредственно в мозге, а не трансплантировать их?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eПрямое репрограммирование превращает соматические клетки в нейроны без прохождения через состояние плюрипотентных стволовых клеток. Это быстрее и эффективнее, позволяет избежать хирургического вмешательства и трансплантации, а также может снизить риск опухолеобразования и иммунного отторжения. Астроциты считаются наиболее подходящими целевыми клетками. Однако лишь немногие исследования пытались провести in situ репрограммирование дофаминергических нейронов у нечеловеческих приматов, поэтому результаты для человека предсказать сложно.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто означает замораживание клеток для будущего лечения?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЗамораживание позволяет хранить и транспортировать дофаминергические нейроны, как и другие лекарства, потенциально делая лечение доступным для гораздо большего числа пациентов. В одном исследовании предшественники дофаминергических клеток, полученные из эмбриональных стволовых клеток (ESC) и замороженные в виде суспензии одиночных клеток, показали 60% выживаемости в мозге после трансплантации. Замораживание агрегатами обеспечило более высокую жизнеспособность и сохранило трехмерную структуру, но оттаявшие агрегаты созревали внутри организма медленнее.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eУ меня болезнь Паркинсона, и мой невролог упомянул терапию клеточной репрограммирования — когда мне следует seek второго мнения?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eТерапия клеточной репрограммирования пока не является стандартным вариантом лечения; она остается экспериментальной, а существующие методы лечения, такие как препараты на основе леводопы, глубокая стимуляция мозга и физиотерапия, остаются стандартом медицинской помощи. Второе мнение стоит получить перед записью в любое клиническое испытание, поскольку результаты варьируются в зависимости от стадии заболевания, а планы лечения должны быть индивидуализированы. Тщательное обсуждение рисков и преимуществ с неврологом помогает прояснить, подходит ли вам участие в испытании. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Somatic cell reprogramming for Parkinson's disease treatment.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Li X, Fang K, Wang F.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCorresponding author:\u003c\/strong\u003e Fengping Wang, College of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang, Shandong 261053, China\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e Ibrain, 2025; 11:59–73. DOI: 10.1002\/ibra.12189\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eArticle type:\u003c\/strong\u003e Review\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding:\u003c\/strong\u003e National Natural Science Foundation of China, Grant\/Award Number: 32400679\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eReceived:\u003c\/strong\u003e May 23, 2024 | \u003cstrong\u003eRevised:\u003c\/strong\u003e December 4, 2024 | \u003cstrong\u003eAccepted:\u003c\/strong\u003e December 10, 2024\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eЭта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале открытого доступа Ibrain. Оригинальная работа распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47797528428700,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows-hero.png?v=1791868982","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/reprogramming-cells-to-treat-parkinsons-disease-what-the-latest-research-shows","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}