{"product_id":"zoledronic-acid-and-bone-health-in-multiple-myeloma-who-benefits-from-continuing-treatment-beyond-two-years","title":"Золедроновая кислота и здоровье костей при множественной миеломе: кому выгодно продолжать лечение более двух лет?","description":"\u003cp\u003eВ этом дополнительном анализе исследования Magnolia было обнаружено, что продолжение приема золедроновой кислоты более чем на 2 года снижает риск прогрессирования костного заболевания на 60%. Золедроновая кислота — это препарат для защиты костей, вводимый внутривенно. Пациенты в исследовании страдали множественной миеломой и достигли как минимум очень хорошего частичного ответа. Среди пациентов, прекративших лечение, повышение уровня маркеров резорбции кости было связано с более высоким краткосрочным риском появления новых или ухудшения существующих костных поражений. Эти маркеры включают CTX на уровне 0,30 мкг\/л и выше и TRAcP на уровне 4 Ед\/л и выше. Авторы приходят к выводу, что прекращение приема золедроновой кислоты только потому, что пациент достиг очень хорошего частичного ответа, может быть необоснованным. Авторы также приходят к выводу, что маркеры костного обмена могут помочь выявить тех, кто может получить пользу от возобновления лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch1\u003eЗоледроновая кислота и здоровье костей при множественной миеломе: кому выгодно продолжать лечение более двух лет?\u003c\/h1\u003e\n\n\u003ch2\u003eСодержание\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#background\"\u003eВведение: почему защита костей важна при множественной миеломе\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#question\"\u003eКакой вопрос поставило это исследование?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#methods\"\u003eКак было проведено исследование?\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#substudy1\"\u003eКлючевые выводы, часть 1: Золедроновая кислота у пациентов с очень хорошим частичным ответом\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#substudy2\"\u003eКлючевые выводы, часть 2: Маркеры костного обмена и риск костного заболевания\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#longitudinal\"\u003eКлючевые выводы, часть 3: Как изменялись маркеры кости со временем\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#limitations\"\u003eОграничения: что исследование не смогло доказать\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#recommendations\"\u003eРекомендации и практические советы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\u003ca href=\"#ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003e\u003ca href=\"#source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/a\u003e\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003c!-- ddn:keypoints:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-key-points\"\u003eКлючевые моменты\u003c\/h2\u003e\n\u003cul\u003e\n\u003cli\u003eЧисло пациентов, которых необходимо лечить (NNT), составило 7,5, что означает предотвращение примерно одного случая прогрессирования костного заболевания на каждые 7,5 пациентов, продолжавших прием золедроновой кислоты более двух лет.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eУ пациентов, прекративших прием золедроновой кислоты, уровень CTX 0,30 мкг\/л и выше был связан с риском прогрессирования костного заболевания в течение шести месяцев на уровне 28,6% против 6,1% при более низких значениях; уровень TRAcP 4 Ед\/л и выше был связан с риском 15,2% против 6,1%.\u003c\/li\u003e\n\u003cli\u003eЗоледроновая кислота может вызывать медикаментозно-ассоциированный остеонекроз челюсти у 2,6–4% пациентов с миеломой, получающих бисфосфонаты, а также может ухудшать функцию почек и вызывать низкий уровень кальция в крови.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\u003c!-- ddn:keypoints:end --\u003e\n\n\n\u003ch2 id=\"background\"\u003eВведение: почему защита костей важна при множественной миеломе\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eРазрушение костей является одним из наиболее частых осложнений множественной миеломы (ММ) — рака плазматических клеток костного мозга. Повреждение костей вызывает значительное ухудшение состояния и инвалидизацию. Оно часто приводит к стойкой инвалидности, в том числе у пациентов трудоспособного возраста.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eРаннее лечение ежемесячным золедроновой кислотой (ZOL) снижает риск развития прогрессирующего поражения костей (PBD) при множественной миеломе. Золедроновая кислота является бисфосфонатом — препаратом, замедляющим разрушение костной ткани. Благодаря этому эффекту золедроновая кислота представляет собой важную поддерживающую терапию, и руководства рекомендуют начинать ее применение у всех пациентов с активной миеломой.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако оптимальная продолжительность лечения золедроновой кислотой не установлена четко. Текущие руководства рекомендуют курс длительностью от 12 до 48 месяцев.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ первоначальном исследовании Magnolia пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой после 2 лет лечения золедроновой кислотой были рандомизированы. Этим пациентам было предложено либо прекратить прием препарата, либо продолжить его прием до общей продолжительности 4 года. Исследователи наблюдали значительно более низкие уровни прогрессирующего поражения костей в группе, продолжавшей лечение. Однако этот анализ не рассматривал результаты в зависимости от категории ответа — то есть, достигали ли пациенты, получившие глубокий ответ на терапию миеломы, иных результатов по сравнению с теми, кто такого ответа не достиг.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБисфосфонаты, такие как золедроновая кислота, не лишены побочных эффектов. Медикаментозный остеонекроз челюсти (MRONJ) — гибель ткани челюстной кости — встречается у 2,6–4% пациентов с миеломой, получающих лечение бисфосфонатами. Факторами риска MRONJ являются более длительная продолжительность лечения, более высокая эффективность бисфосфонатов, плохое состояние полости рта до начала терапии и удаление зубов после начала лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЗоледроновая кислота также может нарушать функцию почек и вызывать гипокальциемию (низкий уровень кальция в крови). При нарушении функции почек вместо нее часто используется денозумаб. Однако денозумаб несет аналогичный риск развития гипокальциемии и MRONJ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИз-за этих потенциальных токсических эффектов золедроновая кислота в идеале должна резервироваться для пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат от нее пользу. Выявление таких пациентов остается сложной задачей. Предыдущие руководства Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) предполагали, что пациенты, получавшие золедроновую кислоту не менее 1 года, могут нуждаться в меньшей степени в продолжении костно-протективной терапии. Это относится к пациентам, которые также достигли очень хорошего частичного ответа (VGPR) или лучше. Эти рекомендации основывались на субанализах исследования Myeloma IX, на более глубоких ответах, достигаемых с помощью новых методов лечения миеломы, и на исследованиях, изучавших более длительные интервалы дозирования золедроновой кислоты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако новые руководства Европейского общества гематологии (EHA) и Европейской сети по миеломе (EMN) рекомендуют курс длительностью от 12 до 48 месяцев для пациентов, достигших как минимум VGPR.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНекоторые исследования сообщали о очень низких уровнях скелетных осложнений даже у пациентов, не получающих костно-протективную терапию. Этот вывод согласуется с идеей о том, что меньшая опухолевая нагрузка снижает риск прогрессирующего поражения костей.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМаркеры оборота кости представляют собой небольшие молекулы, высвобождающиеся в кровоток во время резорбции (разрушения) и формирования костной ткани. Их уровни отражают степень активности процессов формирования и разрушения костей. Возможно, существуют пороговые уровни этих маркеров ниже или выше которых костно-протективную терапию можно безопасно отменить — или, наоборот, уровни, указывающие на необходимость возобновления лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eАктивность формирования кости можно оценить путем измерения специфической для кости щелочной фосфатазы (BAP) и N-концевого пропептида проколлагена I типа (P1NP). Резорбцию кости можно оценить с помощью С-концевого перекрестно-связанного телопептида коллагена I типа (CTX) и изоформы 5b кислой фосфатазы, устойчивой к тартрату (TRAcP). CTX является маркером деградации коллагена I типа и увеличивается при резорбции кости. TRAcP высвобождается во время разрушения кости и отражает активность остеокластов (клеток, разрушающих кость).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКомбинирование анаболических (формирующих кость) и катаболических (разрушающих кость) маркеров может повысить прогностическую точность. Например, предыдущее исследование продемонстрировало прогностическую ценность отношения CTX\/BAP.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"question\"\u003eКакой вопрос поставило это исследование?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследователи хотели определить, могут ли определенные подгруппы пациентов с множественной миеломой безопасно отказаться от лечения золедроновой кислотой. Они основывали этот вопрос на ответе на лечение или на измерениях маркеров оборота кости.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ частности, они рассмотрели два вопроса. Во-первых, продолжают ли пациенты, достигшие VGPR или лучше, получать пользу от золедроновой кислоты после 2 лет терапии? Во-вторых, могут ли маркеры оборота кости выявить пациентов с повышенным риском прогрессирующего поражения костей независимо от статуса ответа на заболевание?\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"methods\"\u003eКак было проведено исследование?\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВ этом исследовании использовались данные испытания Magnolia (номер EudraCT 2014-002494-12). Основные результаты этого испытания были ранее опубликованы.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИспытание Magnolia включало 193 пациента с впервые диагностированной множественной миеломой, нуждающейся в лечении. Все пациенты получали ежемесячную золедроновую кислоту в течение 2 лет. После этого участники были рандомизированы либо для продолжения ежемесячного приема золедроновой кислоты еще на 2 года, либо для перехода к 2-летнему периоду наблюдения без дальнейшего приема золедроновой кислоты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eНастоящее исследование рассмотрело две пересекающиеся субпопуляции из испытания Magnolia:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003eУчастники, которые на момент рандомизации достигли VGPR или лучше согласно Единым критериям ответа IMWG по результатам их последнего режима лечения (n = 150).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eВсе пациенты, рандомизированные в группу наблюдения после 2 лет начальной терапии золедроновой кислотой (n = 94).\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eВсе участники наблюдались на предмет прогрессирования костного заболевания на ежемесячных визитах в клинику. Костная визуализация при миеломе проводилась каждые 6 месяцев или по клиническим показаниям. Прогрессирование костного заболевания определялось как наличие любого из следующих признаков:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eУвеличение существующих остеолизных поражений (участков кости, разрушенных опухолью) на 25% или более\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eПоявление новых остеолизных поражений диаметром не менее 10 мм\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНовые переломы\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eНовые поражения, требующие лучевой терапии или хирургического вмешательства\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eПрогрессирование заболевания (ПЗ) — прогрессирование самого миеломы — отслеживалось ежемесячно с помощью анализа уровня M-белка сыворотки, свободных легких цепей каппа и лямбда, ионизированного кальция и маркеров функции почек. Остеонекроз челюстей, вызванный препаратами, подавляющими резорбцию кости (MRONJ), оценивался при осмотре полости рта каждые 3 месяца. Подозрительные случаи направлялись к стоматологам-хирургам для подтверждения диагноза и лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПодисследование 1.\u003c\/strong\u003e Пациенты классифицировались в соответствии со статусом ответа по критериям IMWG на момент последнего лечения перед рандомизацией (2-й год). В исследование включались только пациенты, достигшие очень хорошего частичного ответа (VGPR) или лучше. Отношения рисков (HR) для прогрессирования костного заболевания, MRONJ, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) оценивались с использованием регрессионной модели Кокса для учета различной продолжительности наблюдения. Время до наступления события определялось как интервал от рандомизации до соответствующего исхода или цензурировалось на конец исследования. Чтобы избежать смещения, пациенты в группе лечения цензурировались на момент прогрессирования костного заболевания. Пациенты в группе наблюдения выбывали из исследования при прогрессировании костного заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eПодисследование 2.\u003c\/strong\u003e Заборы крови натощак проводились на исходном уровне, через 6 месяцев, 12 месяцев, в момент рандомизации (после 24 месяцев) и ежемесячно thereafter вплоть до 48 месяцев. Образцы хранились при температуре −80°C до анализа. Анализировались образцы, собранные на исходном уровне, через 6 месяцев, 12 месяцев, в момент рандомизации и каждые три месяца thereafter. У пациентов с прогрессированием заболевания или прогрессированием костного заболевания маркеры измерялись ежемесячно в течение 3 месяцев до достижения конечной точки.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследовались следующие маркеры костного ремоделирования: CTX, P1NP, TRAcP и BAP.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eЛабораторный анализ.\u003c\/strong\u003e Все измерения биомаркеров костного ремоделирования проводились в Отделе биохимии и иммунологии больницы Лиллебьелт, аккредитованном Датским фондом аккредитации в соответствии со стандартом ISO 15189. Для стандартных образцов сыворотки кровь оставляли сворачиваться при комнатной температуре в течение 30 минут перед центрифугированием при 3000 g в течение 10 минут. Для образцов плазмы центрифугирование при 3000 g проводилось в течение 2 часов. Образцы распределялись по аликвотам и хранились при температуре −80°C до анализа. Техники не знали о распределении пациентов по группам лечения.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИзмерение уровня P1NP и CTX в плазме натощак проводилось с помощью валидированных рутинных методов (анализатор Cobas e602, Roche Diagnostics, Дания). Нижний предел количественного определения (LOQ) для P1NP и CTX составлял 10 и 0,05 мкг\/л соответственно. Внутрисуточные коэффициенты вариации (CV) — мера воспроизводимости теста — на двух уровнях для обоих методов составляли 10% или меньше.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eУровни TRAcP и BAP анализировались в сыворотке с помощью коммерчески доступных иммуноферментных анализов электрохемилюминесценции (ECLIA) согласно инструкциям производителя (ImmunoDiagnostic Systems Holdings PLC, Ист Болдон, Великобритания). Предел количественного определения для Trap5b и BAP составлял 0,9 Ед\/л и 0,1 мкг\/л соответственно. Внутрисуточные коэффициенты вариации на трех уровнях для обоих методов составляли 10% или меньше.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Оно было одобрено Региональными комитетами по этике медицинских исследований Южного Дании (EPN S-20140138) и Норвегии (EPN REK 2015\/626). Все включенные в исследование пациенты дали письменное согласие на участие.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eСтатистический анализ.\u003c\/strong\u003e Для каждого измерения костного маркера после терапии золедроновой кислотой (с 25-го месяца) рассчитывалась доля событий прогрессирования костного заболевания в течение 6 месяцев после взятия пробы. Для маркеров костной резорбции (CTX и TRAcP) определялись пороги для оценки ассоциаций между повышенными уровнями и последующим риском прогрессирования костного заболевания с использованием критерия хи-квадрат. Аналогичный подход применялся к маркерам костеобразования (P1NP и BAP) и к соотношениям маркеров костеобразования и костной резорбции. Исследователи оценивали, связаны ли более низкие соотношения с повышенным риском прогрессирования костного заболевания. Измерения с продолжительностью наблюдения менее 6 месяцев были исключены.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eДля оценки продольных изменений уровней маркеров костного ремоделирования во время и после терапии золедроновой кислотой рассчитывались средние значения для 0-го месяца (исходный уровень), 6-го, 25-го (после 2 лет лечения) месяцев и каждые 3 месяца thereafter. Поскольку не все участники завершили полное исследование, сравнения проводились с использованием непарного t-критерия между исходным уровнем и 25-м и 46-м месяцами.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВсе статистические анализы выполнялись с помощью GraphPad Prism 10.2.1 (Dotmatics, США) и StataBE 18 (StataCorp LLC, Техас, США). Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Непрерывные переменные сравнивались с использованием непарного t-критерия. Временные исходы, включая прогрессирование костного заболевания, MRONJ, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, анализировались с использованием пропорциональной модели рисков Кокса. Отношения рисков с 95% доверительными интервалами (ДИ) были представлены. Предположение о пропорциональности рисков было проверено путем осмотра логарифмических графиков выживаемости и подтверждено. Для визуального сравнения временных исходов были построены кривые выживаемости Каплана-Мейера.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"substudy1\"\u003eКлючевые результаты Часть 1: Золедроновая кислота у пациентов с очень хорошим частичным ответом\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eИз 193 участников, рандомизированных в испытании Magnolia, 150 (78%) достигли как минимум очень хорошего частичного ответа (VGPR) на момент последнего лечения после начальных 2 лет терапии золедроновой кислотой. Из этих 150 пациентов 77 были рандомизированы для продолжения лечения золедроновой кислотой, а 73 — в группу наблюдения. Исходные характеристики были сопоставимы между двумя группами.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eИсходные характеристики этих 150 пациентов были следующими:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВозраст:\u003c\/strong\u003e средний 65,4 года (диапазон 42–83) в группе золедроновой кислоты и 65,9 года (диапазон 43–82) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМужской пол:\u003c\/strong\u003e 47 пациентов (61,0%) в группе золедроновой кислоты и 48 пациентов (65,8%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eТип миеломы — IgG:\u003c\/strong\u003e 44 пациента (57,1%) в группе золедроновой кислоты и 42 пациента (57,5%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eТип миеломы — IgA:\u003c\/strong\u003e 16 пациентов (20,8%) в группе золедроновой кислоты и 15 пациентов (20,5%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eТип миеломы — легкая цепь:\u003c\/strong\u003e 17 пациентов (22,1%) в группе золедроновой кислоты и 16 пациентов (21,9%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтадия I по Международной системе стадирования (ISS) на момент диагноза:\u003c\/strong\u003e 38 пациентов (49,4%) в группе золедроновой кислоты и 36 пациентов (49,3%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтадия ISS II:\u003c\/strong\u003e 27 пациентов (35,1%) в группе золедроновой кислоты и 27 пациентов (34,2%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтадия ISS III:\u003c\/strong\u003e 10 пациентов (12,9%) в группе золедроновой кислоты и 10 пациентов (13,7%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОстеолитическое поражение костей на момент диагноза:\u003c\/strong\u003e 54 пациента (70,1%) в группе золедроновой кислоты и 55 пациентов (68,5%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eАутологичная трансплантация:\u003c\/strong\u003e 49 пациентов (63,6%) в группе золедроновой кислоты и 51 пациент (69,8%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЛечение ингибиторами протеасом:\u003c\/strong\u003e 72 пациента (93,5%) в группе золедроновой кислоты и 68 пациентов (93,2%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eОценка ответа на момент рандомизации показала, что в группе золедроновой кислоты строгий полный ответ (sCR) достигли 17 пациентов (17,2%), полный ответ (CR) — 19 пациентов (19,2%), а очень хороший частичный ответ (VGPR) — 41 пациент (41,4%). В группе наблюдения sCR достигли 14 пациентов (14,9%), CR — 19 пациентов (20,2%), а VGPR — 40 пациентов (42,6%).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ ходе наблюдения прогрессирование костного поражения occurred у 17 из 73 пациентов в группе наблюдения и у 7 из 77 пациентов в группе продолжения лечения золедроновой кислотой. Причины прогрессирования костного поражения приведены ниже:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПрогрессирование костного поражения (всего):\u003c\/strong\u003e 7 пациентов (9,1%) в группе золедроновой кислоты против 17 пациентов (23,3%) в группе наблюдения (p \u0026lt; 0,05)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМножественные новые или увеличивающиеся очаги:\u003c\/strong\u003e 4 пациента (5,2%) в группе золедроновой кислоты против 14 пациентов (19,2%) в группе наблюдения (p \u0026lt; 0,01)\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОдин новый или увеличивающийся очаг:\u003c\/strong\u003e 2 пациента (2,6%) в группе золедроновой кислоты против 2 пациентов (2,7%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСпонтанный перелом вне позвоночника:\u003c\/strong\u003e 1 пациент (1,3%) в группе золедроновой кислоты против 2 пациентов (2,7%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПерелом позвонка:\u003c\/strong\u003e 0 пациентов (0,0%) в группе золедроновой кислоты против 2 пациентов (2,7%) в группе наблюдения\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eГиперкальциемия:\u003c\/strong\u003e 0 пациентов (0,0%) в обеих группах\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eБольшинство случаев прогрессирования костного поражения представляли собой множественные новые или увеличивающиеся остеолитические очаги.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eКоксовский регрессионный анализ показал значительно более низкий риск прогрессирования костного заболевания в группе продолжения лечения. Отношение рисков составило 0,40 (95% ДИ 0,16–0,92; p = 0,031). Простыми словами это означает, что у пациентов, продолжавших принимать золедроновую кислоту, риск прогрессирования костного заболевания был на 60% ниже по сравнению с теми, кто прекратил лечение. Результат был статистически значимым, то есть вероятность того, что этот результат обусловлен исключительно случайностью, составляет около 3%.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЧисло пациентов, которых необходимо лечить (NNT), чтобы предотвратить один случай прогрессирования костного заболевания, составило 7,5. Это означает, что на каждые 7,5 пациентов, получавших продолжение лечения золедроновой кислотой, приходилось предотвращенный один случай прогрессирования костного заболевания. Это значение NNT аналогично ранее сообщенному для всей исходной популяции исследования, независимо от глубины ремиссии.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМежду группами не было выявлено значимых различий в риске прогрессирования заболевания, общей выживаемости или MRONJ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eПодгрупповой анализ был проведен среди пациентов, достигших полного ответа (CR) до рандомизации (n = 69). В этой подгруппе пациенты, продолжавшие принимать золедроновую кислоту, имели более низкое отношение рисков прогрессирования костного заболевания (HR 0,47; 95% ДИ 0,12–1,83). Однако это различие не было статистически значимым (p = 0,278). Отсутствие статистической значимости, вероятно, отражает ограниченную статистическую мощность в этой меньшей группе пациентов. В этой подгруппе не было выявлено значимых различий по прогрессированию заболевания, общей выживаемости или MRONJ.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eСреди пациентов без предшествующего костного заболевания на момент диагноза, достигших очень хорошего частичного ответа (VGPR) при последнем лечении до рандомизации (n = 24), у трех пациентов в ходе исследования развилось прогрессирование костного заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"substudy2\"\u003eОсновные выводы. Часть 2: Маркеры оборота кости и риск костного заболевания\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eДля исследования маркеров кости всего 94 пациента были рандомизированы в группу наблюдения без дальнейшего лечения золедроновой кислотой. Эти пациенты были включены в подисследование маркеров кости. Среди этих участников было проанализировано 682 образца крови, взятых натощак, на содержание CTX (мкг\/л), P1NP (мкг\/л), BAP (мкг\/л) и TRAcP (Ед\/л). Также оценивался индекс гемолиза, и восемь образцов были исключены, поскольку повышенные значения индекса могли повлиять на результаты анализов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e94 пациента предоставили в общей сложности 470 образцов от пациентов, у которых было не менее 6 месяцев наблюдения. Эти образцы были включены в анализ риска прогрессирования костного заболевания в течение 6 месяцев после измерения. Из них два образца CTX, один BAP, два P1NP и один TRAcP оказались неудачными.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВысокие уровни маркеров резорбции кости были связаны с повышенным риском прогрессирования костного заболевания в течение 6 месяцев. Конкретные результаты следующие:\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003eУ образцов с уровнем CTX 0,30 мкг\/л и выше риск прогрессирования костного заболевания в течение 6 месяцев составлял 28,6%, по сравнению с менее чем 5% для уровня CTX ниже 0,10 мкг\/л.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eПри сравнении образцов с уровнем CTX 0,30 мкг\/л и выше versus ниже 0,30 мкг\/л было выявлено значительно более высокое частота прогрессирования костного заболевания (28,6% против 6,1%; p \u0026lt; 0,001).\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003eTRAcP показал аналогичную, но менее выраженную картину. Образцы с уровнем 4 Ед\/л и выше versus ниже 4 Ед\/л были связаны с риском прогрессирования костного заболевания в течение 6 месяцев 15,2% против 6,1% соответственно (p = 0,026).\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя повышенные маркеры резорбции были связаны с прогрессированием костного заболевания, это наблюдение применимо лишь к меньшинству образцов. В частности, повышенный уровень CTX был выявлен в 14 из 468 образцов, а повышенный уровень TRAcP — в 46 из 469 образцов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eМаркеры костеобразования (BAP и P1NP) не предсказывали риск прогрессирования костного заболевания. Комбинирование маркеров костеобразования и резорбции в виде соотношений не улучшило прогностическую ценность. Значимой связи между резко повышенными маркерами резорбции и изменениями уровня M-пика или легких цепей не обнаружено.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВажно отметить, что прогрессирование костного заболевания наблюдалось даже при очень низких уровнях маркеров кости. Не было выявлено порогового низкого уровня значений маркера резорбции кости, который мог бы гарантировать отсутствие риска прогрессирования костного заболевания.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"longitudinal\"\u003eОсновные выводы. Часть 3: Как изменялись маркеры кости со временем\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eВсе четыре маркера кости снижались после начала терапии золедроновой кислотой. Затем они постепенно повышались после прекращения лечения. Маркеры не возвращались к исходным уровням в течение периода исследования.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eУровни маркеров кости измерялись при диагнозе множественной миеломы (визит 0). Уровни маркеров кости также измерялись после 6 месяцев лечения золедроновой кислотой (визит 6). Уровни маркеров кости измерялись после 2 лет лечения золедроновой кислотой (визит 25). Уровни маркеров кости измерялись каждые 3 месяца после прекращения лечения (визиты с 28 по 46).\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eЗначимых различий в уровнях маркеров кости между тремя группами пациентов не выявлено. Первая группа впоследствии развила прогрессирование заболевания без прогрессирования костного заболевания. Вторая группа развила прогрессирование костного заболевания. Третья группа оставалась без прогрессирования заболевания к концу исследования. Это наблюдение применимо как к отдельным маркерам, так и к соотношениям маркеров костеобразования и резорбции кости.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"implications\"\u003eКлинические последствия: что это означает для пациентов\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eРекомендации руководства IMWG 2021 года и руководства EHA\/EMN 2025 года различаются в вопросах назначения лечения золедроновой кислотой. Руководство IMWG рекомендует ежемесячное лечение в течение как минимум 12 месяцев. После этого пациенты, достигшие как минимум очень хорошего частичного ответа (VGPR), могут рассмотреть возможность снижения частоты введения препарата до одного раза в 3 месяца, увеличения интервалов до одного раза в 6–12 месяцев в соответствии с рекомендациями по лечению остеопороза или прекращения лечения. Эта рекомендация основана на подгрупповом анализе исследования Myeloma IX.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ свою очередь, руководство EHA\/EMN, учитывающее данные исследования Magnolia, рекомендует лечение в течение как минимум 12 месяцев и до 48 месяцев. В этом руководстве отмечается, что оптимальная продолжительность лечения для пациентов, достигших VGPR или полного ответа (CR), остается неопределенной.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ данном исследовании пациенты достигли как минимум очень хорошего частичного ответа (VGPR) после 2 лет ежемесячного лечения золедроновой кислотой. У этих пациентов риск прогрессирования костных поражений оставался значительно более высоким в группе наблюдения по сравнению с группой продолжения лечения золедроновой кислотой. Величина пользы была сопоставима с той, что наблюдалась во всей популяции исследования Magnolia, включавшей пациентов со всеми категориями ответа.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОднако это был вторичный анализ, не запланированный заранее, поэтому следует учитывать риск ошибки первого рода (ложноположительного результата). В целом эти данные указывают на то, что прекращение лечения золедроновой кислотой на основании достижения VGPR или лучшего ответа может быть необоснованным. Напротив, данное исследование предполагает продолжение лечения в течение до 48 месяцев.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eОстается возможным, что пациенты, достигшие еще более глубокого ответа, такого как полный ответ (CR), или пациенты с VGPR и без костных поражений на момент диагностики, получают меньшую пользу от продолжения лечения золедроновой кислотой. Из 14 пациентов с прогрессированием костных поражений, достигших VGPR, у трех пациентов (21%) не было предшествующих костных поражений. Это свидетельствует о том, что даже пациенты без предшествующих костных поражений подвержены риску прогрессирования костных поражений даже при наличии VGPR. Для уточнения степени пользы золедроновой кислоты у пациентов с полным ответом или VGPR без костных поражений требуется более масштабное исследование.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eХотя частота случаев остеонекроза челюстей, индуцированного препаратами, подавляющими резорбцию кости (MRONJ), не различалась между группами достоверно, случаи были зарегистрированы только в группе лечения золедроновой кислотой. Это может указывать на наличие повышенного риска, который данное исследование не смогло выявить из-за недостаточной статистической мощности.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eВ данном исследовании большинство пациентов получали ингибиторы протеасом, а 63,6% в группе золедроновой кислоты и 69,8% в группе наблюдения прошли аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Возможно, с появлением новых схем индукционной терапии, обеспечивающих высокие показатели полного ответа или высокую частоту достижения отрицательного результата по минимальной остаточной болезни (MRD), роль золедроновой кислоты со временем может снижаться. В связи с этим по мере совершенствования лечения могут потребоваться новые исследования, аналогичные данному, чтобы избежать избыточного лечения на основе устаревших данных.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003eБолее высокие уровни маркеров костной резорбции, CTX и TRAcP, были связаны с повышенным краткосрочным риском прогрессирования костных поражений. Однако не был выявлен пороговый низкий уровень значений маркеров костной резорбции, который гарантировал бы отсутствие риска прогрессирования костных поражений. Кроме того, значительно повышенные значения наблюдались лишь в небольшом числе образцов.\u003c\/p\u003e\n\n\u003ch2 id=\"limitations\"\u003eОграничения: чего исследование не смогло доказать\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eЭто исследование имеет несколько важных ограничений, которые следует учитывать пациентам и клиницистам.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cul\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eВторичный анализ:\u003c\/strong\u003e Анализ пациентов, достигших VGPR или лучшего ответа, не был запланирован заранее. Это означает наличие риска ошибки первого рода — ложноположительного результата — и выводы следует интерпретировать с осторожностью.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОграниченная статистическая мощность в подгруппах:\u003c\/strong\u003e Подгрупповой анализ пациентов, достигших полного ответа (CR), включал только 69 пациентов. Разница в риске прогрессирования костных поражений в этой подгруппе не была статистически значимой, вероятно, из-за того, что группа была слишком маленькой для выявления различий.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eМалое число пациентов без предшествующих костных поражений:\u003c\/strong\u003e Только 24 пациента не имели костных поражений на момент диагностики и достигли VGPR. У трех из этих пациентов развилось прогрессирование костных поражений. Для уточнения пользы золедроновой кислоты в этой группе требуется более масштабное исследование.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПороговые значения маркеров костей применимы к небольшому числу пациентов:\u003c\/strong\u003e Повышенный уровень CTX был выявлен только в 14 из 468 образцов, а повышенный уровень TRAcP — в 46 из 469 образцов. Это означает, что выявленные пороговые значения маркеров применимы лишь к меньшинству пациентов.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eБезопасный низкий порог не выявлен:\u003c\/strong\u003e Исследование не смогло выявить низкий уровень маркеров костной резорбции, который гарантировал бы отсутствие риска прогрессирования костных поражений. Прогрессирование костных поражений наблюдалось даже при очень низких уровнях маркеров.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСтатистическая мощность по MRONJ:\u003c\/strong\u003e Хотя частота случаев MRONJ не различалась между группами достоверно, случаи возникали только в группе золедроновой кислоты. Возможно, в исследовании было недостаточно пациентов для выявления реальной разницы в риске MRONJ.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eЭра лечения:\u003c\/strong\u003e Большинство пациентов получали ингибиторы протеасом, и многие прошли трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Результаты могут отличаться при использовании новых схем лечения, обеспечивающих более высокие показатели ответа.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ul\u003e\n\n\u003ch2 id=\"recommendations\"\u003eРекомендации и практические советы\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003eНа основании данного исследования следующие моменты актуальны для пациентов с множественной миеломой и их лечащих команд:\u003c\/p\u003e\n\n\u003col\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eНе следует полагать, что достижение VGPR означает возможность прекращения приема золедроновой кислоты.\u003c\/strong\u003e В данном исследовании было обнаружено, что у пациентов, продолжавших лечение золедроновой кислотой более 2 лет, риск прогрессирования костных поражений был на 60% ниже по сравнению с теми, кто прекратил лечение. Это верно даже в тех случаях, когда пациенты достигли VGPR или лучшего ответа.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eОбсудите с вашим врачом оптимальную продолжительность лечения золедроновой кислотой.\u003c\/strong\u003e Рекомендации различаются. Международная рабочая группа по миеломе (IMWG) предполагает, что пациенты, достигшие очень хорошего частичного ответа (VGPR), могут сократить или прекратить лечение через 12 месяцев, тогда как рекомендации Европейского общества гематологии\/Европейской сети по миеломе (EHA\/EMN) рекомендуют проводить лечение не менее 12 и до 48 месяцев.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eБудьте осведомлены о побочных эффектах золедроновой кислоты.\u003c\/strong\u003e К ним относятся медикаментозный остеонекроз челюсти (MRONJ), который возникает у 2,6–4% пациентов, получающих бисфосфонаты, а также проблемы с почками и низкий уровень кальция в крови. Поддержание хорошего здоровья полости рта до и во время лечения имеет важное значение.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eСпросите о тестировании маркеров костного обмена.\u003c\/strong\u003e Если вы прекратили прием золедроновой кислоты, повышенный уровень CTX (0,30 мкг\/л и выше) может указывать на более высокий краткосрочный риск прогрессирования заболевания костей. Повышенный уровень TRAcP (4 Ед\/л и выше) также может указывать на более высокий краткосрочный риск прогрессирования заболевания костей. Эти маркеры могут помочь вашему врачу принять решение о возобновлении лечения.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПонимайте, что маркеры кости не являются идеальным ориентиром.\u003c\/strong\u003e В данном исследовании не удалось выявить уровень маркеров, который гарантировал бы отсутствие риска прогрессирования заболевания костей. Прогрессирование заболевания костей наблюдалось даже при очень низких уровнях маркеров.\u003c\/li\u003e\n  \u003cli\u003e\n\u003cstrong\u003eПродолжайте регулярный мониторинг.\u003c\/strong\u003e Все пациенты в этом исследовании наблюдались на предмет прогрессирования заболевания костей во время ежемесячных визитов в клинику, при этом костная визуализация проводилась каждые 6 месяцев или по клиническим показаниям. Регулярный мониторинг остается необходимым.\u003c\/li\u003e\n\u003c\/ol\u003e\n\n\u003cp\u003eАвторы приходят к выводу, что продолжение приема золедроновой кислоты более чем на 2 года, по-видимому, снижает риск скелетного прогрессирования у пациентов, достигших очень хорошего частичного ответа или лучше. Повышенные уровни CTX или TRAcP могут помочь выявить пациентов, которые могут получить пользу от повторного начала приема золедроновой кислоты.\u003c\/p\u003e\n\n\u003c!-- ddn:faq:start --\u003e\n\u003ch2 id=\"ddn-faq\"\u003eЧасто задаваемые вопросы\u003c\/h2\u003e\n\u003ch3\u003eУ меня множественная миелома, и я достиг очень хорошего частичного ответа. Могу ли я прекратить прием золедроновой кислоты через два года?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ дополнительном анализе исследования Magnolia у пациентов с множественной миеломой, достигших как минимум очень хорошего частичного ответа и продолжавших прием золедроновой кислоты более двух лет, риск прогрессирования заболевания костей был на 60% ниже, чем у тех, кто прекратил лечение. Авторы приходят к выводу, что прекращение приема золедроновой кислоты только потому, что достигнут очень хороший частичный ответ, может быть неоправданным.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто на самом деле означает снижение риска прогрессирования заболевания костей на 60% для меня?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЭто означает, что в исследовании Magnolia пациенты, продолжавшие прием золедроновой кислоты более двух лет, были примерно на 60% менее склонны к развитию прогрессирования заболевания костей по сравнению с теми, кто прекратил лечение. Число пациентов, которых необходимо лечить (NNT), составило 7,5, что означает предотвращение примерно одного случая прогрессирования заболевания костей на каждые 7,5 пролеченных пациентов, получавших продолжение терапии золедроновой кислотой.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКаковы риски продолжения приема золедроновой кислоты более двух лет?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eЗоледроновая кислота может вызывать медикаментозный остеонекроз челюсти (MRONJ), который возникает у 2,6–4% пациентов с миеломой, получающих бисфосфонаты. Факторы риска включают более длительную продолжительность лечения, плохое состояние полости рта до начала терапии и удаление зубов после начала лечения. Она также может нарушать функцию почек и вызывать низкий уровень кальция в крови. В дополнительном анализе Magnolia случаи MRONJ наблюдались только в группе золедроновой кислоты, но разница не была статистически значимой.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eЧто такое CTX и TRAcP, и что означают мои уровни?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eCTX и TRAcP — это маркеры костного обмена, выделяющиеся в кровоток при разрушении кости. У пациентов, прекративших прием золедроновой кислоты, уровень CTX 0,30 мкг\/л и выше был связан с риском прогрессирования заболевания костей в течение шести месяцев на уровне 28,6%, по сравнению с 6,1% при уровне ниже этой отметки. Уровень TRAcP 4 Ед\/л и выше был связан с риском 15,2% против 6,1%. Эти маркеры могут помочь выявить тех, кто может получить пользу от возобновления лечения.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКак долго по рекомендациям следует принимать золедроновую кислоту?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eРекомендации различаются. Международная рабочая группа по миеломе предполагает, что пациенты, достигшие как минимум очень хорошего частичного ответа, могут сократить или прекратить лечение через 12 месяцев. Европейское общество гематологии и Европейская сеть по миеломе рекомендуют проводить лечение не менее 12 месяцев и до 48 месяцев. Дополнительный анализ Magnolia предполагает, что продолжение лечения до 48 месяцев может снизить риск прогрессирования заболевания костей.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eКакой мониторинг мне потребуется, если я прекращу или продолжу прием золедроновой кислоты?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ исследовании Magnolia все пациенты наблюдались на предмет прогрессирования заболевания костей во время ежемесячных визитов в клинику, при этом костная визуализация проводилась каждые шесть месяцев или по клиническим показаниям. MRONJ оценивался путем осмотра полости рта каждые три месяца. Регулярный мониторинг остается необходимым независимо от того, продолжаете ли вы или прекращаете прием золедроновой кислоты, чтобы любые изменения в костях или побочные эффекты были выявлены на ранней стадии.\u003c\/p\u003e\n\u003ch3\u003eУ меня множественная миелома, и я достиг очень хорошего частичного ответа после двух лет приема золедроновой кислоты — стоит ли мне получить второе мнение перед прекращением лечения?\u003c\/h3\u003e\n\u003cp\u003eВ отношении этого точного решения существуют расхождения в рекомендациях. IMWG предлагает пациентам, достигшим очень хорошего частичного ответа (VGPR), сократить прием или прекратить его после 12 месяцев, тогда как рекомендации EHA\/EMN предписывают принимать препарат не менее 12 и до 48 месяцев. Продолжение приема более чем на 2 года связано со снижением риска прогрессирования костного заболевания на 60%, и прекращение терапии только на основании VGPR может быть необоснованным. Консультация второго мнения поможет оценить это соотношение с рисками остеонекроза челюстей, вызванного медикаментами (MRONJ), а также рисками для почек и уровня кальция, а также определить, следует ли ориентироваться на маркеры костного ремоделирования, такие как CTX или TRAcP, при принятии решения о возобновлении терапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные консультации второго мнения.\u003c\/p\u003e\n\u003c!-- ddn:faq:end --\u003e\n\n\u003ch2 id=\"source\"\u003eИнформация об источнике\u003c\/h2\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOriginal article title:\u003c\/strong\u003e Bone progression in multiple myeloma: Benefit of zoledronic acid for patients achieving at least Very Good Partial Response and prognostic value of bone turnover markers.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthors:\u003c\/strong\u003e Gundesen MT, Vangsted AJ, Helleberg C, Haukås E, Silkjær T, Madsen JS, Asmussen JT, Teodorescu EM, Jensen BA, Slørdahl TS, Nielsen AA, Olsen DA, Søe K, Nahi H, Waage A, Abildgaard N, Schjesvold F, Lund T.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ePublication:\u003c\/strong\u003e British Journal of Haematology, 2026; volume 209, pages 1076–1084. DOI: 10.1111\/bjh.70612.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCorrespondence:\u003c\/strong\u003e Michael Tveden Gundesen, Department of Hematology, Odense University Hospital, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding:\u003c\/strong\u003e Kræftens Bekæmpelse (Danish Cancer Society); Nordic Cancer Union; Nordic Myeloma Study Group.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eTrial registration:\u003c\/strong\u003e Magnolia trial, EudraCT number 2014-002494-12.\u003c\/p\u003e\n\n\u003cp\u003e\u003cem\u003eЭта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять обсуждение с вашей медицинской командой. Всегда консультируйтесь со своим врачом относительно вашего индивидуального плана лечения.\u003c\/em\u003e\u003c\/p\u003e","brand":"DiagnosticDetectives.Com","offers":[{"title":"Default Title","offer_id":47797554577564,"sku":null,"price":0.0,"currency_code":"RUB","in_stock":true}],"thumbnail_url":"\/\/cdn.shopify.com\/s\/files\/1\/0599\/5449\/5644\/files\/ddn-medical-article-zoledronic-acid-and-bone-health-in-multiple-myeloma-who-benefits-from-continuing-treatment-beyond-two-years-hero.png?v=1791955259","url":"https:\/\/diagnosticdetectives.ru\/products\/zoledronic-acid-and-bone-health-in-multiple-myeloma-who-benefits-from-continuing-treatment-beyond-two-years","provider":"DiagnosticDetectives.Com","version":"1.0","type":"link"}