Синдром цитокинового шторма: причины, диагностика и достижения в лечении

Перейти к разделу

• Цитокиновый шторм при COVID-19
• Маркеры воспаления и диагностика
• Связь с CAR-T-терапией
• Лечение, нацеленное на интерлейкин-6
• Другие мишени для цитокинов
• Достижения в исследованиях во время пандемии
• Полный текст

Цитокиновый шторм при COVID-19

Доктор Рэнди Крон, MD, объясняет, что пандемия COVID-19 сыграла важную роль в повышении осведомленности о синдроме цитокинового шторма. Он отмечает, что это повышенное признание имеет жизненно важное значение для правильной диагностики и лечения. Доктор Рэнди Крон, MD, подчеркивает, что цитокиновый шторм часто приводит к неблагоприятным исходам при отсутствии диагноза.

Цитокиновый шторм при COVID-19 имеет уникальные характеристики по сравнению с другими респираторными инфекциями. Даже тяжелые штаммы гриппа, такие как H1N1 (свиной грипп), могут вызывать цитокиновые штормы. Однако доктор Рэнди Крон, MD, описывает вариант при COVID-19 как «относительно уникальный» по своим проявлениям и лабораторным показателям.

Маркеры воспаления и диагностика

Ферритин служит чувствительным и широким маркером синдрома цитокинового шторма. Доктор Рэнди Крон, MD, объясняет, что повышенный уровень ферритина наблюдается почти во всех случаях цитокинового шторма. При типичных цитокиновых штормах уровни ферритина достигают тысяч, десятков тысяч или даже сотен тысяч.

У пациентов с COVID-19 и признаками цитокинового шторма обычно наблюдается уровень ферритина в диапазоне 1 000–3 000. Другие важные маркеры воспаления включают С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6. Эти лабораторные данные помогают врачам диагностировать синдром цитокинового шторма и контролировать его тяжесть.

Связь с CAR-T-терапией

Доктор Рэнди Крон, MD, описывает синдром высвобождения цитокинов как ятрогенную проблему, возникающую в результате лечения рака. Этот синдром наблюдается у пациентов с рефрактерными лейкозами и лимфомами, которым не помогли несколько протоколов химиотерапии. CAR-T-терапия представляет собой новый подход, спасающий жизни, но несущий этот значительный риск.

Примерно у 20–30% пациентов, получающих CAR-T-терапию, развивается синдром высвобождения цитокинов. Эта связь обеспечила важные ранние представления о механизмах цитокинового шторма. Исследования в области лечения онкологических заболеваний повлияли на ранние подходы к ведению пациентов с цитокиновым штормом при COVID-19.

Лечение, нацеленное на интерлейкин-6

Интерлейкин-6 привлек раннее внимание во время пандемии COVID-19 по нескольким причинам. Китайские исследователи могли легко измерять этот провоспалительный цитокин по сравнению с другими, такими как интерлейкин-1. В Китае также были доступны реагенты для блокирования сигнального пути интерлейкина-6 с помощью моноклональных антител.

Эти препараты нацелены на рецептор интерлейкина-6, предотвращая передачу сигналов иммунной системы. FDA США уже одобрило этот подход для лечения синдрома высвобождения цитокинов у пациентов, получающих CAR-T-терапию. Ранние исследования при COVID-19 включали серии случаев, а не контролируемые испытания, что дало противоречивые результаты.

Метаанализы нескольких исследований указывают на то, что блокада интерлейкина-6, вероятно, улучшила выживаемость. Однако доктор Рэнди Крон (Randy Cron, MD) отмечает, что польза выглядит менее выраженной, чем при других синдромах цитокинового шторма. Уникальная природа цитокинового шторма при COVID-19, вероятно, способствовала таким вариабельным исходам.

Другие мишени для цитокинов

В ходе пандемии исследователи изучали множество мишеней для цитокинов помимо интерлейкина-6. Интерлейкин-1 подвергался некоторому исследованию, хотя и в меньшей степени, чем интерлейкин-6. Результаты исследований относительно его эффективности при цитокиновом шторме при COVID-19 были противоречивыми.

Среди других изучаемых цитокинов был ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Различные исследования изучали эту мишень с аналогичными противоречивыми результатами. Исследователи также изучали другие интересные цитокины в качестве потенциальных терапевтических мишеней.

Достижения в исследованиях во время пандемии

Глобальный масштаб пандемии COVID-19 позволил провести беспрецедентные исследования цитокиновых штормов. Доктор Рэнди Крон (Randy Cron, MD) подчеркивает, что исследования по всему миру предоставили огромные возможности для сбора данных. Исследователи провели множество испытаний, изучающих различные терапевтические подходы.

Эти обширные исследовательские усилия продвинули понимание синдромов цитокинового штора в целом. Пандемия создала возможности для крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний. Эти исследования золотого стандарта предоставили более надежные данные, чем более ранние наблюдательные отчеты.

Доктор Антон Титов (Anton Titov, MD) облегчает это обсуждение, задавая вопросы об изменениях в знаниях о цитокиновом шторме с начала пандемии. Разговор с доктором Рэнди Кроном (Randy Cron, MD) подчеркивает, как COVID-19 ускорил исследования и клиническое признание синдромов цитокинового шторма.

Полная стенограмма

Доктор Антон Титов (Anton Titov, MD): COVID-19 выводит синдром цитокинового шторма в категорию общеизвестных понятий. Что мы знаем о синдроме цитокинового шторма сегодня, чего не знали до начала пандемии COVID-19?

Доктор Рэнди Крон (Randy Cron, MD): Я думаю, мы кратко обсуждали это пару лет назад. Одним из позитивных моментов для меня в этой пандемии стало популяризация концепции цитокинового шторма. Если вы не знаете о нем, вы не сможете его диагностировать. Если вы не диагностируете и не лечите его, исход часто бывает неблагоприятным.

Поскольку наблюдались схожие проявления при инфекции COVID и других цитокиновых штормах, этот общий термин охватил случаи COVID у самых тяжелых пациентов — тех, кто находился в стационаре и часто нуждался в интенсивной терапии.

Но COVID представляет собой довольно уникальный цитокиновый шторм даже по сравнению с другими респираторными инфекциями. Например, тяжелые штаммы гриппа типа H1N1 могут убить многих людей и сопровождаться цитокиновым штормом при тяжелой свиной гриппозной инфекции. Однако цитокиновый шторм при COVID относительно уникален.

Маркеры воспаления у самых тяжелых пациентов — например, ферритин — являются действительно чувствительным, широким и всеобъемлющим маркером, который мы можем измерить в крови. Мы наблюдаем его повышение практически при каждом цитокиновом шторме.

При большинстве типичных цитокиновых штормов эти показатели достигают тысяч, десятков тысяч и даже сотен тысяч. В основном пациенты с тяжелым течением COVID-19, у которых есть признаки цитокинового шторма, имеют значения в диапазоне от одной до двух-трех тысяч. Таким образом, даже это само по себе несколько необычно.

Повышаются и другие маркеры, такие как С-реактивный белок и интерлейкин-6. Это белок, циркулирующий воспалительный белок иммунной системы, который передает сигналы по всему организму клеткам иммунной системы, имеющим для него рецепторы.

Интерлейкин-6 получил большое внимание в начале пандемии, потому что в Китае, где случаи были зарегистрированы впервые, интерлейкин-6 является относительно простым провоспалительным цитокином для измерения по сравнению с некоторыми другими, такими как интерлейкин-1, которые измерить гораздо сложнее.

По какой-то причине в Китае имеются реагенты, блокирующие интерлейкин-6, но в большинстве случаев не так много доступных агентов для блокировки других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 или IL-1.

Мы знали из другого типа цитокинового шторма, называемого синдромом высвобождения цитокинов, который является ятрогенной проблемой. Это происходит у пациентов с рефрактерными лейкозами и лимфомами — раковыми заболеваниями белых кровяных клеток, которые прошли через несколько курсов химиотерапии, но рак продолжает возвращаться.

Сейчас существуют некоторые замечательные новые методы лечения, при которых вам могут вернуть модифицированные T-клетки. Один из таких методов называется CAR-T-терапия. Он прекрасен тем, что спас жизни людей, которые иначе умерли бы от этих рефрактерных лейкозов.

Однако, когда эти методы лечения только начали применять, у 20–30% пациентов развивался цитокиновый шторм, который классифицируется как синдром высвобождения цитокинов. В его рамках уровень интерлейкина-6 был очень высоким.

Для борьбы с этим применяли моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором интерлейкина-6, что блокирует передачу сигнала. Сейчас это лечение одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

В начале пандемии, поскольку эти препараты были доступны и можно было измерять уровень интерлейкина-6, их начали применять на ранних этапах. Ранние исследования больше походили на серии случаев — проверяли, помогло ли это 100 пациентам или нет, — но они не были хорошо контролируемыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми клиническими испытаниями.

Вначале у нас не было времени проводить такие исследования. К сожалению, этот вирус и его синдром цитокинового шторма относительно уникальны. Поэтому данные сильно различались.

Лекарственные терапии, такие как блокирование интерлейкина-6 — либо самого цитокина, либо его рецептора, — у некоторых тяжелых пациентов с COVID показали пользу, у других — нет.

При проведении метаанализа и объединении всех данных из рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний или крупных открытых исследований, где пациенты рандомизированы, видно, что получение этих терапий, вероятно, немного улучшило выживаемость, но не в той степени, которую мы наблюдали при других синдромах цитокинового шторма.

Эта пандемия затронула так много людей по всему миру, что люди проводили исследование за исследованием по всему миру, чтобы изучить, что может потенциально помочь этим пациентам.

Интерлейкин-1 изучали не так глубоко, как интерлейкин-6, например. Некоторые исследования показали пользу, другие — нет.

Люди также исследовали другой цитокин под названием ГМ-КСФ. Опять же, некоторые исследования показали пользу, другие — нет. Изучались и другие интересные цитокины.