Ингибиторы Янус-киназ и кортикостероиды для лечения цитокинового шторма при COVID-19

Перейти к разделу

• Механизм действия ингибиторов Янус-киназ
• Эффективность кортикостероидов
• Отбор пациентов и выбор времени лечения
• Клинические маркеры воспаления
• Роль противовирусной терапии
• Полный текст

Механизм действия ингибиторов Янус-киназ

Доктор Рэнди Крон, MD, описывает ингибиторы Янус-киназ (JAK) как препараты малых молекул. Эти лекарства ингибируют внутриклеточные киназы — белки, передающие сигналы внутри клеток. Ингибиторы JAK нацелены на рецепторы нескольких провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 и интерферон-гамма. Этот механизм позволяет им блокировать передачу сигналов нескольких цитокинов одновременно.

Доктор Рэнди Крон, MD, отмечает, что ингибиторы JAK обеспечивают золотую середину в иммуносупрессии. Они подавляют иммунитет не так широко, как глюкокортикоиды, но воздействуют более чем на один цитокин. Некоторые исследования показали преимущество в выживаемости при использовании этих препаратов при тяжелом COVID-19, тогда как другие не продемонстрировали аналогичных результатов.

Эффективность кортикостероидов

Доктор Рэнди Крон, MD, объясняет значительный сдвиг в парадигме лечения. Несмотря на рекомендации Всемирной организации здравоохранения, данные для предыдущих вспышек коронавируса (SARS, MERS), которые предостерегали от использования стероидов, они доказали свою высокую эффективность при COVID-19. Глюкокортикоиды теперь считаются одним из лучших доступных методов лечения синдрома цитокинового шторма, связанного с этим заболеванием.

Доктор Рэнди Крон, MD, утверждает, что стероиды обладают широким иммуносупрессивным действием. Хотя они не являются полным «хет-триком» (абсолютным решением), они определенно помогают модулировать гиперинфламматорную реакцию. Их широкая глобальная доступность также делает их критически важным инструментом в ведении тяжелых случаев.

Отбор пациентов и выбор времени лечения

Доктор Рэнди Крон, MD, подчеркивает, что отбор пациентов и выбор времени имеют первостепенное значение для применения кортикостероидов. Он объясняет естественное течение инфекции COVID-19. До 40% инфицированных людей могут быть бессимптомными, в то время как еще у 40–50% развивается заболевание, похожее на простуду или грипп. Критические 10–20% требуют госпитализации из-за дыхательной недостаточности и потребности в кислороде.

Доктор Крон советует не давать стероиды в первые пять дней после появления симптомов. Именно в этот период вирус активно реплицируется, а иммунная система нуждается в борьбе с инфекцией. Оптимальное время для введения стероидов наступает, когда у пациента развивается потребность в кислороде и требуется госпитализация, что позволяет балансировать между поддержкой иммунитета и контролем воспаления.

Клинические маркеры воспаления

Определение подходящих пациентов для иммуномодулирующей терапии требует мониторинга специфических клинических маркеров. Доктор Рэнди Крон, MD, отмечает, что традиционные критерии синдрома цитокинового шторма работают не идеально при COVID-19. Клиницисты разработали специфические для COVID критерии, чтобы лучше выявлять гиперинфламацию.

Ключевыми показателями для лечения являются лихорадка, потребность в кислороде, подтвержденная инфекция методом ПЦР и признаки поражения легких на изображениях (рентген грудной клетки или КТ). Доктор Рэнди Крон, MD, подчеркивает, что повышенные маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (СРБ) или ферритин, дополнительно помогают выявить пациентов, которые получат пользу от стероидов. Эта комбинация клинических и лабораторных данных направляет принятие решений о лечении.

Роль противовирусной терапии

Доктор Рэнди Крон, MD, подчеркивает важность сочетания противовирусных препаратов с иммуномодуляторами. Противовирусные средства, такие как ремдесивир для госпитализированных пациентов или пероральные ингибиторы протеазы для пациентов на амбулаторном лечении, работают за счет предотвращения репликации вируса. Введение этих препаратов на ранних стадиях заболевания имеет решающее значение.

Доктор Рэнди Крон, MD, объясняет, что контроль основного вирусного триггера может предотвратить или снизить тяжесть последующего цитокинового шторма. Этот принцип применим ко всем синдромам цитокинового шторма: лечение первопричины является фундаментальной частью ведения пациента. Интервью с доктором Антоном Титовым, MD, уточняет, что многокомпонентный подход, направленный как на вирус, так и на гиперинфламматорную реакцию, обеспечивает наилучшие результаты для пациентов.

Полная стенограмма

Доктор Рэнди Крон, MD: Существует группа препаратов, называемых ингибиторы Янус-киназ. Это небольшие молекулы, которые ингибируют киназы — белки внутри клетки, передающие сигналы. Эти киназы связаны с цитокиновыми рецепторами для различных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 или интерферон-гамма. Они не только ингибируют сигнализацию одного цитокина, но и нескольких цитокинов, которые разделяют эти рецепторы и киназы. Тем не менее, они не являются столь же широко иммуносупрессивными, как глюкокортикоиды. Их действие находится где-то между индивидуально таргетным воздействием на один цитокин. Некоторые исследования показали их пользу в отношении выживаемости пациентов с тяжелым течением COVID-19, тогда как другие исследования не выявили такого эффекта.

Я думаю, я упоминал это, когда мы впервые говорили: одна из идей заключается в том, что глюкокортикоиды, которые широко доступны во всем мире как противовоспалительные стероиды, несмотря на то, что предыдущие пандемии коронавирусов, такие как SARS и MERS, указывали Всемирной организации здравоохранения и другим организациям на то, что не следует назначать стероиды при этих состояниях, поскольку они могут ухудшить ситуацию, подавляя иммунный ответ на вирус. Оказывается, стероиды, вероятно, являются лучшим лечением, которое у нас есть для проявления цитокинового шторма при этом заболевании. Это связано с тем, что они обладают очень широким иммуносупрессивным действием. Снова же, это не «выигрышный вариант», как мы видим при других синдромах цитокинового шторма, но определенно полезный.

Доктор Рэнди Крон, MD: Но вопрос выбора пациентов осложнен, например, тем, каким пациентам с COVID назначать эти препараты. Вероятно, не менее важно, а может быть и более важно, время введения: оно действительно имеет решающее значение. Этот вирус может инфицировать до 40% людей, которые заражаются им, будь то штаммы Дельта, Омикрон или исходный штамм Альфа.

Многие люди переносят инфекцию бессимптомно. Затем есть группа людей, возможно, до 40–50%, у которых наблюдается простудоподобное или гриппоподобное заболевание в течение недели или двух. Это неприятно, но они не требуют госпитализации. Затем есть 10–20% пациентов, которым действительно требуется госпитализация из-за этого вируса. Обычно это происходит потому, что вирус закрепляется в легких, и у них возникает дыхательная недостаточность, требующая кислородотерапии.

При использовании стероидов, вероятно, не стоит назначать их в первые пять дней после появления симптомов, таких как лихорадка и кашель, а иногда и желудочно-кишечные симптомы или другие проявления первичной инфекции. Это время, когда вирус активно реплицируется и распространяется, и именно тогда ваша иммунная система должна бороться с вирусом. Стероиды могут помешать этому на ранней стадии инфекции, но вы не хотите ждать, пока станет слишком поздно. Затем, когда развивается потребность в кислороде и требуется госпитализация, люди рассматривали этот вопрос с различных точек зрения, пытаясь найти один из маркеров синдрома цитокинового шторма или гиперинфламмации, на который нам следует обращать внимание.

Разные специалисты изучали разные показатели. Снова же, критерии, которые мы использовали для других цитокиновых штормов в прошлом, не показывают высокой эффективности при попытке выявить этих пациентов. Поэтому люди пытались разработать собственные критерии, специфичные для COVID. Они были приемлемы, но также не являются идеальными.

Доктор Рэнди Крон, MD: Тем не менее, если у вас, помимо лихорадки и потребности в кислороде, есть доказательства инфекции (обычно по данным ПЦР), доказательства поражения легких (обычно по данным визуализации, таким как рентген грудной клетки или КТ, например), и один или два маркера воспаления, которые повышены, такие как С-реактивный белок или повышенный ферритин, то, возможно, это те пациенты, которые получат пользу от стероидов в этот момент. В целом это соответствует действительности. Поэтому стероиды для большинства госпитализированных пациентов стали стандартом лечения.

Это совсем не означает отказ от использования противовирусных препаратов, которые также нужно назначать рано: если вы госпитализированы, вам могут назначить ремдесивир; если вы лечитесь амбулаторно, существует некоторая пероральная комбинация ингибиторов протеазы, например, которая показала эффективность в предотвращении репликации вируса. Если можно предотвратить размножение вируса, проявление цитокинового шторма может быть менее тяжелым. Это верно для всех наших цитокиновых штормов: если вы знаете основную причину (триггер), что мы часто не знаем, вы определенно хотите лечить и её.