Дозировка рапамицина и побочные эффекты для продления здоровья и борьбы со старением

Перейти к разделу

• Дозировка рапамицина при трансплантации органов
• Схема приёма для противодействия старению
• Распространённые побочные эффекты рапамицина
• Риск инфекций и иммунный баланс
• Пробелы в данных и важные предостережения
• Полная расшифровка

Дозировка рапамицина при трансплантации органов

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, объясняет установленное клиническое применение рапамицина (сиролимуса) у пациентов после трансплантации органов. Типичная схема включает начальную ударную дозу 4–10 мг в сутки, после чего переходят на непрерывную поддерживающую дозу в несколько миллиграммов ежедневно. Дозировка часто подбирается индивидуально на основе целевых пиковых и минимальных уровней препарата в крови. Как отмечает доктор Кеберлейн, пациенты после трансплантации обычно принимают рапамицин пожизненно для предотвращения отторжения органа.

Схема приёма для противодействия старению

При потенциальном использовании рапамицина для продления здоровья применяется совершенно иная стратегия дозирования. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, сообщает, что большинство исследователей склоняются к схеме перорального приёма один раз в неделю. Типичная доза для противодействия старению составляет от 4 до 6 мг, принимаемых раз в неделю. Этот подход основан на анекдотических отчётах и данных клинических испытаний с использованием эверолимуса — производного рапамицина. В исследовании с участием здоровых пожилых людей еженедельный приём 5 мг эверолимуса улучшил иммунный ответ на вакцину против гриппа.

Распространённые побочные эффекты рапамицина

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, подчёркивает разницу в профилях побочных эффектов при длительном ежедневном и интермиттирующем еженедельном применении. У пациентов после трансплантации, принимающих рапамицин ежедневно, известные побочные эффекты включают гиперлипидемию, язвы в полости рта (афтозный стоматит), повышенный риск инфекций, желудочно-кишечные нарушения, возможные нарушения заживления ран и псевдодиабетическое состояние с инсулинорезистентностью. При еженедельном приёме 4–6 мг рапамицина краткосрочные данные за 6–10 недель показывают минимальные значимые побочные эффекты. Наиболее частой проблемой является развитие язв в полости рта.

Риск инфекций и иммунный баланс

Ключевым аспектом применения рапамицина является его влияние на иммунную систему. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, обсуждает потенциальное двукратное увеличение риска бактериальных инфекций при постоянном применении, что соответствует механизму действия препарата. Он отмечает, что этот риск кажется управляемым, поскольку бактериальные инфекции обычно поддаются лечению антибиотиками. Интересно, что этот риск может компенсироваться соответствующим преимуществом: рапамицин способен значительно повышать устойчивость к вирусным инфекциям. Это подтверждается данными испытаний эверолимуса, показавшими защиту от последующих вирусных инфекций, включая коронавирус.

Пробелы в данных и важные предостережения

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, и доктор Антон Титов, MD, подчёркивают критическое отсутствие долгосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний рапамицина для здорового старения. Текущая схема еженедельного приёма основана на обоснованных предположениях, а не на доказанной эффективности. Доктор Кеберлейн предостерегает от прямого переноса данных исследований на мышах на человека, приводя в пример потенциально вредную практику ограничения белка у пожилых. Любой, рассматривающий приём рапамицина, должен осознавать эти значительные пробелы в данных и проконсультироваться с компетентным врачом.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: Упомянув это важное предостережение, не могли бы вы в общих чертах описать различия в назначении рапамицина для его первоначальной цели — при трансплантации органов — и для противодействия старению или других показаний, таких как болезнь Альцгеймера, у пациентов без трансплантации? Каковы различия в частоте приёма, дозировках и наблюдаемых или ожидаемых побочных эффектах? Ещё раз подчеркну, что это не медицинская рекомендация.

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD: Конечно. У пациентов после трансплантации органов существует некоторый разброс в типичной схеме приёма. Это моё понимание — я не специалист по трансплантологии, поэтому основываюсь на литературе и беседах с коллегами. Насколько я знаю, рапамицин (в клинической практике его часто называют сиролимус) изначально был одобрен для предотвращения отторжения при трансплантации почки. По этому показанию, вероятно, собрано больше всего данных.

Обычно начинают с так называемой ударной дозы — более высокой, возможно, от четырёх до десяти миллиграммов в день, когда пациенты только начинают приём рапамицина. Затем переходят на поддерживающую дозу, которая обычно составляет несколько миллиграммов в день. Препарат принимают ежедневно перорально, обычно в форме таблеток. Дозировка подбирается индивидуально на основе целевых пиковых и минимальных уровней в крови.

Тем не менее, обычно это несколько миллиграммов, иногда даже немного больше, в режиме ежедневного приёма, и лечение непрерывное. Если вам пересадили орган, иммунодепрессанты, включая рапамицин или другие ингибиторы mTOR, необходимы для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат принимают каждый день, и обычно это продолжается пожизненно.

Пациенты после трансплантации иногда меняют схемы лечения, включая рапамицин, но в целом они остаются на иммуносупрессивной терапии всю жизнь. Это сильно отличается от потенциального использования рапамицина для поддержания здоровья или профилактики заболеваний.

Большинство исследователей, изучающих рапамицин в этом контексте, рассматривают его как средство для поддержания здоровья, а не для лечения болезни. Здесь важно понимать, что всё основано на предположениях. Это обоснованные предположения, основанные на данных, но двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний для оценки оптимальной схемы дозирования рапамицина в этом контексте не проводилось.

Поэтому большинство остановилось на приёме один раз в неделю — перорально, обычно в дозе от четырёх до шести миллиграммов. Есть некоторые вариации: некоторые принимают меньше, некоторые больше, но это примерно типичная схема на данный момент.

Это основано на анекдотических данных от людей, публично рассказывающих о своём опыте, а также на нескольких хороших, относительно крупных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях с препаратом эверолимус (RAD 001), который является производным рапамицина. Это рапалог — с небольшим химическим изменением, улучшающим биодоступность.

В этих исследованиях, в данном диапазоне доз — например, пять миллиграммов раз в неделю у здоровых пожилых людей — побочные эффекты в группе эверолимуса практически не отличались от плацебо, за парой незначительных исключений. И он, по-видимому, влиял на иммунную функцию у пожилых, в частности на ответ на вакцину против гриппа, что интересно, а также на последующее заражение несколькими вирусами, включая коронавирус.

Учитывая современные реалии, это особенно актуально. Главный вывод здесь в том, что производное рапамицина, по-видимому, хотя бы частично восстанавливало иммунную функцию у здоровых пожилых людей, позволяя им формировать лучший ответ на вакцину против гриппа и потенциально защищая от других вирусных инфекций в последующий год.

Именно эти данные и легли в основу схемы приёма рапамицина один раз в неделю в дозе 4–6 мг.

Что касается побочных эффектов… У пациентов после трансплантации перечисление всего списка из инструкции заняло бы много времени. Для многих из них неясно, являются ли они реальными побочными эффектами у этой группы пациентов.

Такова специфика требований FDA к инструкциям. Но некоторые из явно связанных с рапамицином в этом контексте — это гиперлипидемия, язвы в полости рта, несколько повышенный риск инфекций (что ожидаемо для пациентов на иммунодепрессантах), желудочно-кишечные эффекты, возможные нарушения заживления ран.

И ещё один момент, который беспокоит людей в контексте профилактического применения, — повышенный риск псевдодиабетического состояния у пациентов после трансплантации, при котором наблюдается снижение гомеостаза глюкозы и инсулинорезистентность на фоне длительного ежедневного приёма рапамицина.

Есть и другие, но эти вызывают наибольшее беспокойство, особенно повышенный риск инфекций для применения с целью продления здоровья и потенциальные метаболические нарушения гомеостаза глюкозы.

Что же фактически наблюдалось? Опять же, важно понимать, что данных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, особенно долгосрочных, очень мало. В краткосрочной перспективе — шесть-десять недель у людей — при приёме рапамицина раз в неделю практически нет значительных побочных эффектов.

За исключением того, что у некоторых людей возникают язвы в полости рта — афтозный стоматит. Не опасный для жизни, но неприятный. Кроме этого, серьёзных побочных эффектов не отмечается.

Что касается более длительного применения — здесь данных просто нет, и мы надеемся восполнить этот пробел в упомянутом проекте, — то каков реальный риск побочных эффектов за пределами шести-десяти недель? Пока это лишь анекдотично.

По моему опыту общения с людьми, вероятно, существует двукратное увеличение риска бактериальной инфекции. Это согласуется с тем, что мы знаем о влиянии рапамицина на иммунную систему.

Данных, подтверждающих это, немного, но интуитивно это кажется реальным побочным эффектом. Это не огромное увеличение риска, и бактериальные инфекции обычно успешно лечатся антибиотиками. Поэтому, если осознавать риск, он управляем.

Интересно, и это в основном из бесед с Аланом Грином, что существует соответствующая польза. Это связано с влиянием рапамицина на врождённый иммунитет по сравнению с адаптивным.

В то время как риск бактериальных инфекций slightly возрастает, устойчивость к вирусным инфекциям, напротив, значительно повышается, что хорошо согласуется с упомянутым исследованием эверолимуса. Это пока спекулятивно, но то, что многие из нас хотели бы изучить дальше.

И опять же, в разгар глобальной вирусной пандемии легко понять, почему это интересно и важно — если рапамицин действительно может оказывать благотворное влияние, особенно в контексте стареющей иммунной системы, на устойчивость к вирусам. Я с интересом жду, какие данные появятся в ближайшие годы.

Доктор Антон Титов, MD: Спасибо за этот обзор. Очень важно углубиться в нюансы побочных эффектов. Небольшое увеличение частоты бактериальных инфекций важно отметить, поскольку пожилые люди и так нуждаются в вакцинации против пневмококка. Существуют специфические вакцины, рекомендованные для пожилых, но их иммунный ответ на бактериальные патогены часто ослаблен.

Таким образом, если наблюдается, скажем, двукратное увеличение риска менингита, это потенциально может быть фатальным. В этом и заключается причина для беспокойства. С другой стороны, если это компенсируется снижением рисков других заболеваний, это также важно. Подобные дискуссии ведутся вокруг аспирина и даже алкоголя.

Определённые риски снижаются, другие увеличиваются, и важно найти между ними баланс, а также определить их частоту. Это применимо как к фармакотерапии, так и к диетам.

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD: Помните, как мы говорили, диеты также оказывают биологическое воздействие. Повторюсь, трудно определить абсолютное соотношение риска и пользы в любом из этих случаев, потому что всегда будет нехватка данных. В случае с аспирином мы, конечно, знаем гораздо больше о потенциальных рисках, поэтому это уравнение можно оценить точнее.

Что касается рапамицина, данных пока просто нет. А в отношении таких вещей, как ограничение белка, люди часто даже не задумываются о рисках. Ограничение белка, особенно у пожилых, вероятно, связано с определёнными опасностями.

Я считаю это очень показательным примером, потому что в моей области есть исследователи, изучающие ограничение белка на мышах, которые дают рекомендации людям. Это может быть хорошо для молодого человека, но, по крайней мере, based on гериатрической литературы, ограничение белка у пожилых, вероятно, не лучшая идея.

Но некоторые сразу же экстраполируют данные с мышей на человека и начинают давать рекомендации, даже не задумываясь о возможных непредвиденных последствиях ограничения белка.

Доктор Антон Титов, MD: Это совершенно верно. И это важно, потому что это касается функции иммунной системы у пожилых людей — стареющей иммунной системы. Очевидно, что ограничение белка может иметь пагубные последствия, как вы и упомянули.