Роль пути mTOR в старении, аутизме и заболеваниях

Перейти к разделу

• Основы биологии mTOR
• Роль mTOR в развитии
• Гиперактивация mTOR при заболеваниях
• Терапевтический потенциал рапамицина
• Побочные эффекты рапамицина
• Перспективы применения рапамицина
• Полная расшифровка

Основы биологии mTOR

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, описывает mTOR как эволюционно консервативный центральный регулятор. Он оценивает условия окружающей среды, особенно уровень питательных веществ, и соответствующим образом регулирует клеточный рост. Высокий уровень питательных веществ сигнализирует mTOR о необходимости стимулировать рост и размножение. Эта фундаментальная роль означает, что mTOR участвует почти в каждом биологическом процессе. Доктор Кеберлейн подчёркивает, что нарушение работы mTOR может существенно изменить эти процессы.

Роль mTOR в развитии

mTOR абсолютно необходим для нормального развития. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, отмечает, что мыши без функционального mTOR не доживают до взрослого состояния. Почти каждый процесс развития требует активации mTOR для правильного роста. Однако поддержание этой активации после завершения развития часто оказывается неоптимальным для долгосрочного здоровья и долголетия. Это создаёт биологический компромисс между ростом и старением.

Гиперактивация mTOR при заболеваниях

Гиперактивация mTOR во взрослом возрасте является ключевым фактором многих патологических состояний. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, утверждает, что большинство возрастных заболеваний связаны с гиперактивностью mTOR. Сюда входят расстройства, начинающиеся в процессе развития, такие как некоторые формы аутизма, педиатрические онкологические заболевания и аутоиммунные болезни. Конкретное проявление заболевания зависит от того, в какой ткани происходит гиперактивация mTOR. Это объясняет разнообразие состояний, связанных с этим единым путём.

Терапевтический потенциал рапамицина

Рапамицин, ингибитор mTOR, демонстрирует значительный терапевтический потенциал. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, объясняет, что ингибирование mTOR после завершения развития может замедлить старение и даже обратить некоторые функциональные нарушения. Он способен увеличивать продолжительность жизни у модельных организмов. Способность препарата противодействовать гиперактивации mTOR делает его полезным при различных расстройствах. Доктор Кеберлейн подчёркивает, что рапамицин не является панацеей, но его эффекты имеют прочную биологическую основу.

Побочные эффекты рапамицина

Как и любое мощное лекарственное средство, рапамицин несёт риск побочных эффектов. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, подчёркивает, что неадекватное ингибирование mTOR может быть вредным. Эти побочные эффекты особенно выражены при высоких дозах, аналогично рискам, связанным с ограничением калорийности. Понимание баланса между пользой и риском критически важно для его клинического применения. Доктор Антон Титов, MD, и доктор Кеберлейн обсуждают важность такого осторожного подхода.

Перспективы применения рапамицина

Будущее применение рапамицина выходит далеко за рамки его первоначального одобрения FDA для предотвращения отторжения трансплантата. Доктор Мэтт Кеберлейн, MD, PhD, наиболее воодушевлён его потенциалом при возрастных расстройствах. Он также отмечает появляющиеся неофициальные применения, включая психиатрию. Некоторые психиатры сообщают о впечатляющих эффектах при комбинации рапамицина с другими психиатрическими препаратами. Доктор Кеберлейн ожидает значительное расширение клинических показаний к применению рапамицина в ближайшие годы.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: Если углубиться в биохимию на молекулярном уровне, вы провели множество исследований, особенно по модуляции пути mTOR в старении и здоровье. Вы подробно писали о связях пути mTOR с аутизмом, эпилепсией и поликистозной болезнью почек.

Можете ли вы кратко обобщить эту очень обширную тему mTOR в здоровье, старении и заболеваниях человека в связи с нормальным старением, а также аутизмом, эпилепсией, поликистозной болезнью почек? Как вы упоминали в своих работах—

Доктор Мэтт Кеберлейн, MD: Конечно. Это будет обобщение, потому что для полного раскрытия этой темы потребуется глубокое погружение, которое займёт часы.

Один из способов оценить mTOR — это то, что он является очень эволюционно консервативным центральным узлом для оценки окружающей среды и последующего регулирования клеточного, тканевого, органного или животного роста на основе условий окружающей среды. Когда уровень питательных веществ в окружающей среде высок, с эволюционной точки зрения, это сигнал к росту и размножению. Имеет смысл расти и размножаться только тогда, когда вокруг есть еда, и mTOR, вероятно, является наиболее важным игроком в этом процессе принятия решений.

Поскольку mTOR так фундаментален для клеточного роста и деления, он играет роль почти в каждом биологическом процессе, о котором можно подумать. Если вы нарушаете mTOR, вы можете нарушить этот процесс. Для развития mTOR необходим. Если вы создаёте мышь, у которой нет mTOR, вы получаете мёртвую мышь. Она не может расти и становиться взрослой. Почти каждый процесс развития включает активацию mTOR.

Что часто происходит, так это то, что после развития активация mTOR поддерживается на уровне, который является неоптимальным для здоровья и долголетия. В контексте старения наблюдается, что если вы ингибируете mTOR с рапамицином после развития, вы замедляете старение, в некоторых случаях обращаете функциональные нарушения со старением и увеличиваете продолжительность жизни.

По определению, это говорит о том, что активация mTOR во взрослом возрасте является неоптимальной для долголетия. Она может быть оптимальной для размножения, но имеет стоимость с точки зрения долголетия. Следствием гиперактивации mTOR в течение взрослой жизни является начало многих различных патологических состояний.

Фактически, большинство патологических состояний, сопровождающих старение, имеют роль гиперактивации mTOR в этих процессах. Это объясняет, почему препарат как рапамицин, который ингибирует mTOR, задерживает или обращает те патологические последствия старения.

То, на что вы намекали, является действительно интересным другим следствием роли, которую mTOR играет как фундаментальный промоутер роста. Существует множество расстройств, которые, по крайней мере, могут начинаться во время развития, вызванных избыточной активацией mTOR сверх уровня, необходимого для роста и развития. Это приводит, или по крайней мере способствует, к таким вещам, как аутизм, определённые педиатрические раковые заболевания или определённые пожизненные аутоиммунные расстройства.

Их можно напрямую проследить до гиперактивации mTOR. Вот где вы получаете эту коллекцию расстройств, которые на поверхности не очевидно связаны. Не очевидно, почему на старение будет влиять тот же биологический путь в том же направлении, что и аутизм.

Но когда вы больше думаете о фундаментальной роли, которую mTOR играет в развитии практически каждой ткани и органа в теле, это начинает становиться легче понять. Если вы получаете гиперактивацию mTOR в одной конкретной ткани, это приведёт к конкретному заболеванию, которое выглядит иначе, чем гиперактивация mTOR в другой ткани или на другом уровне.

Это способствует этому разнообразию патологических состояний, где гиперактивация mTOR, кажется, играет роль, и рапамицин, кажется, имеет благотворные эффекты. Я осторожен, чтобы даже не пытаться приблизиться к утверждению, что рапамицин является чудодейственным лекарством. В некотором смысле, тот факт, что он, кажется, влияет на все эти различные заболевания, делает его похожим на панацею. Это не так. Биология имеет много смысла, когда вы это понимаете.

Важно понимать, что, так же как и с ограничением калорий, мы говорили о риске побочных эффектов. Существуют риски побочных эффектов от неправильного ингибирования mTOR. Мы знаем, что рапамицин имеет побочные эффекты, особенно при более высоких дозах.

Это не идеальный препарат, но я думаю, он имеет много потенциала быть полезным для различных интересных и не очевидно связанных расстройств у людей. Я наиболее воодушевлён потенциальной полезностью рапамицина для возрастных расстройств, но я думаю, он имеет потенциал для различных других типов расстройств также.

Просто чтобы дать вам пример, я знаю о нескольких психиатрах сейчас, которые наблюдают замечательные эффекты от рапамицина для психиатрических расстройств в комбинации с другими препаратами, обычно используемыми для психиатрических расстройств. Я думаю, мы увидим в течение следующих нескольких лет появление рапамицина, используемого для расстройств или показаний, которые не связаны с тем, для чего рапамицин был первоначально одобрен FDA, а именно для предотвращения отторжения трансплантата органа. Это действительно интересный препарат и сверхсложная и интересная область биологии.