Новый подход к лечению резистентной артериальной гипертензии: ингибиторы альдостеронсинтазы

Содержание

• Введение: что такое резистентная артериальная гипертензия
• Современные трудности в лечении
• Новый подход: ингибирование альдостеронсинтазы
• Дизайн исследования BaxHTN
• Основные результаты исследования BaxHTN
• Безопасность и побочные эффекты
• Клиническое значение для пациентов
• Сравнение с существующими методами лечения
• Ограничения исследования
• Перспективы и рекомендации
• Источник информации

Введение: что такое резистентная артериальная гипертензия

Резистентная артериальная гипертензия — это тяжёлое состояние, при котором артериальное давление остаётся повышенным, несмотря на приём нескольких препаратов. Диагноз ставится, когда давление сохраняется на уровне 140/90 мм рт. ст. или выше на фоне приёма трёх или более антигипертензивных средств в максимальных дозах, включая диуретик. Это состояние встречается примерно у каждого десятого пациента с гипертензией и значительно повышает риск инфаркта, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений.

Глобальное бремя резистентной гипертензии велико, поскольку такие пациенты подвержены непропорционально высокому риску серьёзных осложнений. После исключения псевдорезистентности (неправильное измерение давления) и вторичных причин (другие заболевания, вызывающие гипертензию) истинная резистентная гипертензия часто связана с задержкой натрия и низкой активностью ренина. Это означает, что организм удерживает избыток натрия из-за повышенной выработки гормона альдостерона.

Современные трудности в лечении

Сейчас пациентам с резистентной гипертензией часто назначают антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), такие как спиронолактон или эплеренон. Эти препараты блокируют действие альдостерона, но их применение ограничено несколькими факторами:

• Гиперкалиемия: АМР могут вызывать опасное повышение уровня калия в крови
• Снижение безопасности при болезнях почек: их эффективность и безопасность уменьшаются у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью
• Гормональные побочные эффекты: особенно при приёме спиронолактона возможны нарушения, связанные с половыми гормонами
• Компенсаторное повышение: АМР стимулируют выработку альдостерона, что может иметь отдалённые последствия

Эти ограничения подчёркивают необходимость в более эффективных методах лечения, которые могли бы контролировать давление без серьёзных недостатков.

Новый подход: ингибирование альдостеронсинтазы

Ингибиторы альдостеронсинтазы предлагают принципиально иной подход к лечению резистентной гипертензии. В отличие от АМР, которые блокируют рецепторы альдостерона, эти препараты напрямую подавляют фермент, ответственный за его синтез. Такой подход имеет несколько потенциальных преимуществ:

Ранние попытки создать ингибиторы альдостеронсинтазы сталкивались с трудностями, поскольку целевой фермент (альдостеронсинтаза, или CYP11B2) очень похож на другой фермент — 11β-гидроксилазу (CYP11B1), необходимую для выработки кортизола. Это сходство создавало риск случайного подавления кортизола — важного гормона стресса. Однако углублённые исследования выявили различия в активных центрах этих ферментов, что позволило разработать препараты, избирательно воздействующие на синтез альдостерона, не затрагивая кортизол.

Благодаря тщательной химической оптимизации были созданы селективные ингибиторы альдостеронсинтазы, включая баксдростат и лорундростат. Эти препараты напрямую подавляют выработку альдостерона, что:

• Уменьшает задержку натрия и воды
• Снижает активность минералокортикоидных рецепторов
• Ограничивает обратное всасывание натрия в почках
• Способствует выведению натрия с мочой
• Уменьшает фиброз, повреждение сосудов и почек, вызванные альдостероном
• Не влияет на уровень кортизола

Дизайн исследования BaxHTN

Исследование BaxHTN было комплексным и предназначено для оценки того, может ли селективное ингибирование альдостеронсинтазы баксдростатом безопасно обеспечивать устойчивое снижение давления у взрослых с неконтролируемой или резистентной гипертензией. В исследование включались пациенты, уже принимавшие как минимум два антигипертензивных препарата, включая диуретик.

Примечательно, что около 90% участников принимали либо ингибитор АПФ, либо блокатор рецепторов ангиотензина (БРА), почти все — диуретик, а многие — блокатор кальциевых каналов. Это означает, что исследование оценивало баксдростат как дополнительную терапию к стандартному лечению.

Исследование состояло из четырёх частей:

1. Часть 1: 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, сравнивающее 1 мг баксдростата, 2 мг баксдростата или плацебо
2. Часть 2: 12-недельная открытая фаза для сбора дополнительных данных о безопасности и подготовки к части 3
3. Часть 3: 8-недельная фаза рандомизированной отмены (недели 32–52) для оценки последствий прекращения лечения
4. Часть 4: продолжающаяся 20-недельная открытая фаза для сбора дополнительных данных о безопасности для дозы 2 мг

Основным критерием эффективности было изменение систолического давления в положении сидя от исходного уровня к 12-й неделе.

Основные результаты исследования BaxHTN

Исследование BaxHTN показало значительные и клинически важные результаты для пациентов с резистентной гипертензией. После 12-недельного рандомизированного двойного слепого периода у пациентов, получавших баксдростат, давление снизилось существеннее, чем в группе плацебо.

Скорректированное на плацебо снижение систолического давления составило –8,7 мм рт. ст. в группе 1 мг и –9,8 мм рт. ст. в группе 2 мг. Исходное давление в среднем было 149/87 мм рт. ст. во всех группах. Улучшения отмечались уже к 4-й неделе и сохранялись до 12-й недели, демонстрируя как быстрое начало действия, так и устойчивый эффект.

Что особенно важно для пациентов, доля тех, кто достиг контроля давления (систолическое давление сидя <130 мм рт. ст.) к 12-й неделе, составила:

• 39,4% при приёме баксдростата 1 мг
• 40,0% при приёме баксдростата 2 мг
• Всего 18,7% при приёме плацебо

Это означает, что баксдростат помог вдвое большему числу пациентов достичь контроля давления по сравнению с плацебо. В фазе отмены (часть 3) снижение давления ослабевало постепенно, без резкого скачка, что suggests возможную физиологическую перестройку натриевого баланса или долгосрочные эффекты на сосуды.

Дополнительный анализ подтвердил, что улучшения давления коррелировали со снижением уровня альдостерона и повышением активности ренина, что поддерживает предложенный механизм действия. Снижение суточного систолического давления соответствовало измерениям в клинике, указывая на стабильный контроль в течение дня.

Безопасность и побочные эффекты

Безопасность баксдростата критически важна для клинического применения. В исследовании BaxHTN большинство нарушений электролитного баланса возникало в первые 2 недели лечения, что позволяло рано выявлять и корректировать их. Наиболее значимые данные о безопасности включали:

Подтверждённые уровни калия выше 6,0 ммоль/л (гиперкалиемия) отмечались у 1,1% пациентов в группах баксдростата по сравнению с 0% в группе плацебо. Важно, что отмена лечения из-за гиперкалиемии была редкой, что свидетельствует о возможности контроля этого побочного эффекта без прекращения терапии.

Гипонатриемия (низкий уровень натрия, <135 ммоль/л) отмечалась у 19–23% пациентов, получавших баксдростат, но редко требовала вмешательства. Наблюдалось раннее снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ, показатель функции почек) примерно на 7 мл/мин/1,73 м², которое обратилось после отмены лечения.

Эти изменения электролитов соответствовали ожидаемым эффектам в системе ренин-ангиотензин-альдостерон и стабилизировались после первоначальных сдвигов. Предсказуемый характер этих явлений suggests благоприятное соотношение риска и пользы, особенно для дозы 1 мг, при условии адекватного мониторинга.

Клиническое значение для пациентов

Исследование BaxHTN даёт три важных вывода для пациентов с резистентной гипертензией. Во-первых, по эффективности: баксдростат значимо снижал систолическое давление примерно на 9–10 мм рт. ст. по сравнению с плацебо. Этот эффект был сопоставим со спиронолактоном и другими ингибиторами альдостеронсинтазы, но достигался на фоне существующей блокады РААС и практически универсального приёма диуретиков.

Во-вторых, по безопасности: нежелательные биохимические изменения (сдвиги калия, натрия и рСКФ) появлялись в течение 2 недель и были управляемы при лабораторном мониторинге на исходном уровне, через 1–2 недели и после 4 недель. Редкие случаи отмены из-за гиперкалиемии свидетельствуют о том, что большинство пациентов могут продолжать лечение при соответствующем наблюдении.

В-третьих, по устойчивости: умеренное повышение давления в фазе отмены несмотря на выведение препарата suggests возможную физиологическую перестройку натриевого баланса или тонуса сосудов. Если это подтвердится в более длительных исследованиях, это может означать более стабильный контроль давления и снижение потребности в экстренной терапии со временем.

Сравнение с существующими методами лечения

В настоящее время антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), особенно спиронолактон, остаются рекомендованными средствами для резистентной гипертензии. Исследование PATHWAY-2 показало превосходство спиронолактона над бисопрололом и доксазозином. Однако ингибиторы альдостеронсинтазы, такие как баксдростат и лорундростат, предлагают distinct преимущества.

В отличие от АМР, которые повышают уровни ренина и альдостерона и не влияют на внерецепторные эффекты альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы напрямую подавляют его выработку. Этот механизм дополняет существующие стратегии блокады РААС. Учитывая распространённость натрий-чувствительности у пожилых пациентов и пациентов с ожирением или хронической болезнью почек, натрийуретический эффект имеет ключевое клиническое значение.

Снижая альдостерон-опосредованное обратное всасывание натрия, ингибиторы альдостеронсинтазы усиливают доказанные натрийуретические стратегии, включая тиазидные диуретики, АМР, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2) и ингибиторы неприлизина. В совокупности они предлагают механистически отличный, клинически подтверждённый и синергичный вариант для пациентов с трудноконтролируемой гипертензией.

Ограничения исследования

Хотя результаты исследования BaxHTN обнадёживают, следует учитывать ряд ограничений. Данные об изменениях электролитов и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) носят скорее предварительный, чем окончательный характер. Продолжительность исследования, хотя и значительная, может не охватывать отдалённые эффекты, проявляющиеся только при длительном применении.

Исследуемая популяция была специфически сфокусирована на пациентах с резистентной гипертензией, уже получающих множественную терапию, поэтому результаты могут быть неприменимы к пациентам с менее тяжёлой гипертензией или другими схемами лечения. Кроме того, сравнение с существующими АМР было косвенным, а не прямым, что затрудняет точное сопоставление эффективности.

Наконец, хотя профиль безопасности кажется управляемым, потенциальный риск нарушений электролитного баланса требует тщательного мониторинга, что может представлять практические сложности в реальной клинической практике вне условий исследования.

Перспективы и рекомендации

Следующие шаги в изучении ингибиторов альдостеронсинтазы будут включать определение групп пациентов, наиболее вероятно отвечающих на терапию, для прецизионного подхода. Исследователям необходимо уточнить, как эти препараты соотносятся с АМР в прямых сравнительных испытаниях, а также стандартизировать протоколы мониторинга для раннего выявления изменений электролитного баланса.

Долгосрочные данные о стабильности эффекта и реальном снижении сердечно-сосудистых событий (а не только давления) будут решающими для утверждения этих препаратов в качестве основной терапии. Успех в этих направлениях может преобразовать ингибирование альдостеронсинтазы из перспективной вспомогательной терапии в центральный элемент лечения трудноконтролируемой гипертензии.

Для пациентов, currently борющихся с резистентной гипертензией, эти разработки представляют надежду на лучший контроль с меньшими побочными эффектами. Как всегда, пациентам следует обсудить новые варианты лечения с врачами для определения наиболее подходящего подхода в их ситуации.

Источник информации

Название оригинальной статьи: Ингибирование альдостеронсинтазы при артериальной гипертензии
Авторы: Tomasz J. Guzik, M.D., Ph.D. и Maciej Tomaszewski, M.D.
Публикация: Редакционная статья The New England Journal of Medicine
Дата публикации: 30 августа 2025 г.

Эта адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемых исследованиях и aims предоставить исчерпывающую информацию о новых разработках в лечении гипертензии. Всегда консультируйтесь с врачом перед изменением схемы лечения.