Как сигнальный путь эстрогена помогает раку скрываться от иммунной системы: что нужно знать пациентам

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему иммунотерапия иногда не срабатывает
• Связь с эстрогеном: как ERα формирует микроокружение опухоли
• Методы исследования: как исследователи изучали роль ERα и меланомы
• Ключевые результаты: эстроген усиливает иммунное подавление
• Фулвестрант: блокирование эстрогена для усиления иммунотерапии
• Эстрон против эстрадиола: два эстрогена с разным действием
• Клинические последствия: что это означает для пациентов с раком молочной железы
• Ограничения исследования: чего эта работа не может доказать
• Рекомендации: что пациентам следует знать и спрашивать
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Сигнальный путь эстрогенового рецептора в макрофагах подавляет CD8+ Т-клетки, помогая опухолям избегать иммунной атаки.
• В моделях меланомы у мышей фулвестрант сам по себе замедлял рост опухоли; в сочетании с анти-PD-1 он действовал даже на резистентные опухоли.
• Терапия антиэстрогенами может помочь пациентам, чьи опухоли не имеют эстрогеновых рецепторов, поскольку эффект направлен на иммунные клетки.
• Комбинация фулвестранта и иммунотерапии еще не испытывалась на людях; необходимы клинические испытания для подтверждения этих результатов.
• Ожирение повышает уровень эстрона, что может способствовать воспалению и риску развития рака; рекомендуется поддерживать здоровый вес.

Введение: почему иммунотерапия иногда не срабатывает

Терапия блокадой иммунных контрольных точек (ICB) в настоящее время является стандартом лечения многих солидных опухолей. Эти препараты работают, «снимая тормоза» с иммунной системы, позволяя собственным Т-клеткам организма распознавать и атаковать раковые клетки. Препараты, такие как пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo) и другие, изменили подход к лечению меланомы, рака легкого, рака почки и рака мочевого пузыря.

Однако реальность более сложна. Хотя некоторые пациенты демонстрируют исключительные и длительные ответы на лечение, многие другие не получают никакой пользы. Два основные проблемы ограничивают эффективность ICB: внутренняя резистентность (опухоль не отвечает с самого начала) и приобретенная резистентность (опухоль изначально отвечает на лечение, но позже перестает отвечать). Кроме того, ICB могут вызывать угрожающие жизни побочные эффекты, связанные с чрезмерной активацией иммунной системы, такие как тяжелое воспаление легких, толстой кишки или других органов.

Именно поэтому исследователи срочно ищут альтернативные стратегии, которые могут увеличить эффективность ICB без добавления дополнительной токсичности. Один из перспективных подходов, изученных в исследовании, выделенном в этой комментария, связан с эстрогеном — гормоном, который большинство людей ассоциирует с репродукцией, но который также играет мощную роль в иммунной системе.

Связь с эстрогеном: как ERα формирует микроокружение опухоли

Ограничением традиционного лечения рака является то, что оно не в полной мере учитывает взаимодействия между раковыми клетками и их окружающей средой, известной как микромилеуение опухоли (TME). Большинство таргетных методов лечения рака сосредоточены на самих раковых клетках, игнорируя важные клетки-«хозяева», включая иммунные клетки, кровеносные сосуды и жировые клетки, которые окружают опухоль. Здоровые клетки-хозяза генетически более стабильны, чем раковые клетки, что означает, что они могут служить менее изменчивой мишенью для новых методов лечения.

Рецептор эстрогена α (ERα) — это белок, обнаруживаемый во многих различных типах клеток по всему телу. Его активность участвует в нескольких аспектах нормальной физиологии человека, включая рост и развитие женских репродуктивных тканей, целостность костей, сердечно-сосудистые функции и функции центральной нервной системы, нормальное развитие молочной железы (груди) и иммунный ответ.

Долгое время исследования указывали на то, что различия в иммунном ответе на рак между полами могут быть связаны с циркулирующими стероидными гормонами. Мета-анализ 2018 года, оценивающий рандомизированные испытания препаратов ICB при различных типах рака — включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный (почечный) рак, уроэпителиальный (мочевой) рак, рак головы и шеи, рак желудка и мезотелиому, — показал, что уровни общей выживаемости у мужчин были существенно выше, чем у женщин. Однако этот анализ исключил клинические испытания препаратов анти-PD-L1, а более поздний мета-анализ обнаружил, что пол пациента не связан с эффективностью ICB. Дебаты о истинных половых различиях в ответе на иммунотерапию остаются нерешенными.

Тем не менее, данные от пациентов, которые не получали терапию ICB, свидетельствуют о том, что высокий уровень эстрогена и сигнализация ERα повышают риск развития меланомы у женщин. Напротив, женщины с раком молочной железы, получавшие адъювантную антиэстрогенную терапию, имели более низкий риск развития второй первичной меланомы по сравнению с общей популяцией. Исследование, представленное в этой комментария (Чакраборти и коллеги), особенно актуально, потому что у мужчин также циркулируют эстрогены, что означает, что результаты могут применяться к раковым заболеваниям обоих полов.

Методы исследования: как исследователи изучали ERα и меланому

Исследователи начали с анализа транскриптомных наборов данных — генетической информации, показывающей, какие гены активны, у пациентов с меланомой. Их целью было проверить наличие корреляций между специфическими иммунными клеточными «сигнатурами» в опухоли и тем, насколько хорошо пациенты отвечали на терапию ICB.

Они сосредоточились на двух типах супрессорных миелоидных клеток, часто встречающихся в микроокружении опухоли: миелоидными супрессорными клетками (MDSC) и опухоль-ассоциированными макрофагами (TAM). Макрофаги — это иммунные клетки, которые обычно помогают очищать организм от инфекций, но в опухолях они могут быть «перепрограммированы» для поддержки роста рака.

Ключевые выводы этого анализа были:

• Сигнатуры MDSC не предсказывали ответ пациента на терапию ICB.
• Сигнатура для поляризованных TAM (макрофагов, которые сместились в сторону определенного состояния активации) была связана с ответом на лечение.
• В частности, обогащение сигнатуры генов M1 макрофагов — но не сигнатуры M2 — было связано с лучшим ответом на терапию ICB.
• Сигнатура отношения M1/M2 была связана с лучшей общей выживаемостью у пациентов с меланомой, получающих терапию ICB.

Макрофаги M1 обычно считаются «про-воспалительными» и помогают бороться с опухолями, тогда как макрофаги M2 являются «анти-воспалительными» и способствуют росту опухоли. Более высокое отношение M1/M2 указывает на микроокружение опухоли, более благоприятное для иммунной атаки.

Основываясь на этих наблюдениях, исследователи предположили, что сигнализация ERα модулирует микроокружение опухоли, приводя к резистентности к ICB. Они проверили эту теорию, используя меланому в качестве модели, потому что сами клетки меланомы экспрессируют пренебрежимо малые уровни ERα — важный момент. Это позволило исследователям изолировать эффекты сигнализации эстрогена на окружающих иммунных клетках, а не на раковых клетках напрямую, установив то, что ученые называют внеклеточным (экстринсивным) механизмом, не зависящим от раковой клетки.

Ключевые выводы: Эстроген усиливает иммуносупрессию

Доклинические исследования дали несколько важных результатов. Во-первых, исследователи использовали три отдельные сингенные модели меланомы у мышей — модели на мышах, в которых иммунная система полностью сохранена, что позволяет изучать иммунные ответы. В этих моделях они лечили мышей с опухолями, перенесших овариэктомию (удаление яичников, устраняющее естественный эстроген), 17β-эстрадиолом (E2), наиболее мощной формой эстрогена. Лечение E2 привело к ускорению роста опухоли во всех моделях.

Они также использовали аутохтонную (спонтанно развивающуюся) модель меланомы у мышей, обусловленную активированной мутацией B-Raf^V600E и гомозиготным делецией гена Pten. И в этом случае лечение E2 привело к увеличению роста опухоли.

Чтобы понять, как именно эстроген способствует росту опухоли, исследователи провели РНК-секвенирование (RNA-Seq) (метод измерения экспрессии генов) на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль. Они обнаружили, что лечение E2 вызывало значительные изменения в паттернах экспрессии генов в макрофагах, ассоциированных с опухолью. Когда они специфически устранили ERα из миелоидных клеток у мышей, иммуносупрессивные эффекты были обращены вспять.

Это привело исследователей к четкому выводу: сигнальный путь ERα усиливает иммуносупрессивную активность миелоидных клеток, инфильтрирующих опухоль. Простыми словами, когда эстроген связывается со своим рецептором на макрофагах внутри опухоли, он «обучает» эти макрофаги подавлять активность как CD4+, так и CD8+ Т-клетки — тех самых клеток, которые иммунной системе необходимы для уничтожения рака. Это прямое воздействие эстрогена на макрофаги, которое подавляет пролиферацию и активность Т-клеток.

Фулвестрант: Блокирование эстрогена для усиления иммунотерапии

Установив, что сигнальный путь ERα подавляет иммунный ответ, исследователи задали логичный следующий вопрос: Может ли блокирование ERα с помощью лекарства повысить эффективность иммунотерапии?

Они обратились к фулвестранту (торговое название Faslodex), селективному деградатору рецепторов эстрогена (SERD), который уже одобрен для лечения рака молочной железы. В отличие от препаратов, которые просто блокируют связывание эстрогена (как тамоксифен), SERDs вызывают деградацию рецептора эстрогена, по сути удаляя его из клетки.

Результаты были впечатляющими. Во всех трех сингенных моделях меланомы было наблюдалось существенное торможение роста опухоли при применении одного фулвестранта, в дозе, сопоставимой с той, что используется у пациентов с раком молочной железы. Это означает, что один только фулвестрант — без какой-либо иммунотерапии — смог замедлить рост меланомы за счет блокирования сигнального пути ERα и снятия иммуносупрессии.

Еще более перспективным оказался комбинированный подход. Исследователи протестировали комбинацию фулвестранта с иммунотерапией анти-PD-1 (ингибитором контрольных точек, нацеленным на белок программируемой клеточной гибели 1) в как PD-1-чувствительных, так и PD-1-резистентных моделях меланомы. В обеих моделях комбинация превзошла эффективность каждого препарата в отдельности.

Это критически важное открытие. Тот факт, что фулвестрант способен восстановить чувствительность в PD-1-резистентной модели, предполагает, что добавление антиэстрогенной терапии может помочь примерно 60–70% пациентов, которые изначально не отвечают на терапию ингибиторами контрольных точек (ICB), а также тем, чьи опухоли со временем становятся резистентными.

В совокупности исследования in vivo (на живых животных) указывают на то, что фармакологическое таргетирование ERα может повысить эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек — результат, имеющий прямые последствия для клинических испытаний на людях.

Эстрон против эстрадиола: Два эстрогена, разное воздействие

Авторы комментария также поднимают важный научный нюанс: не все эстрогены одинаковы. Критический вопрос при оценке этих исследований заключается в выборе того, какой именно эстроген изучается. Недавние данные показали, что эстрон (E1) — эстроген, доминирующий после менопаузы, — не просто слегка более слабая версия эстрадиола (E2). Вместо этого E1 вызывает критически иной ERα-регулируемый транскриптом (паттерн активации генов), с акцентом на провоспалительные пути, опосредованные сигнальной молекулой под названием NF-κB.

Вот соответствующая биология более простыми словами:

• До менопаузы яичники производят большое количество эстрадиола (E2), наиболее биологически активного эстрогена.
• После менопаузы выработка E2 яичниками резко снижается, и доминирующим эстрогеном становится эстрон (E1). E1 синтезируется из адреностеродиона надпочечников ферментом ароматазой, преимущественно в жировой ткани.
• При ожирении синтез адреностеродиона остается неизменным, но его конверсия (ароматизация) в E1 в жировой ткани увеличивается.
• Следовательно, уровни E1 у женщин с ожирением в два-четыре раза выше, чем у женщин с нормальным весом.
• Как ожирение, так и высокие уровни E1 коррелируют с повышенным риском развития эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы после менопаузы.

Адипоциты (жировые клетки) играют активную роль в этом процессе. Они опосредуют воспаление и иммуносупрессию, активируя NF-κB и индуцируя цитокины (белки клеточной сигнализации). Жировая ткань высвобождает цитокины, которые привлекают макрофаги и Т-клетки, вызывая хроническое воспаление. Расширенная популяция преадипоцитов продуцирует провоспалительные цитокины, включая IL-6, IL-8 и CCL2, которые стимулируют пролиферацию преадипоцитов и активируют IL-1β и TNF-α, поддерживая цикл воспаления, способствующий росту опухоли.

Недавние эксперименты на моделях рака молочной железы показывают, что опухолепродвигающая активность E2 значительно ниже, чем у E1. Это может объяснить механизм, с помощью которого инактивация рецепторов с помощью SERD (таких как фулвестрант) уменьшает провоспалительную и иммуносупрессивную среду внутри опухолей.

Понимание этого различия открывает возможность полностью блокировать выработку эстрогена, а не только его рецептора. Это может быть достигнуто с помощью ингибитора ароматазы (ИА) — таких препаратов, как летрозол, анастрозол или эксеместан, которые блокируют фермент, ответственный за превращение андрогенов в эстрогены, — у женщин в постменопаузе. У женщин в пременопаузе терапия супрессией функции яичников (с использованием лекарств или хирургического вмешательства для остановки выработки эстрогена яичниками) может сочетаться с ингибитором ароматазы для более полного блокирования как E1, так и E2.

Клинические последствия: что это означает для пациентов с раком молочной железы

Терапия иммунными контрольными точками (ICB) доказала свою эффективность при многих солидных опухолях, но ее эффективность в лечении рака молочной железы была умеренной. Это особенно актуально с учетом новых данных о том, что ERα оказывает внеклеточные эффекты на раковые клетки — то есть эстроген может способствовать росту опухоли не за счет прямой стимуляции раковых клеток, а за счет подавления способности иммунной системы бороться с этими клетками.

Рассмотрите следующие важные факты о лечении рака молочной железы:

• Антиэстрогенная терапия (такая как тамоксифен и ингибиторы ароматазы) эффективна при ER-положительном раке молочной железы, но она не работает у пациентов с ER-отрицательным раком молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы (TNBC).
• Почти у одной трети пациентов с ER-положительным заболеванием нет пользы от антиэстрогенной терапии.
• Все пациенты с метастатическим ER-положительным раком молочной железы (МРМЖ) в конечном итоге становятся рефрактерными (резистентными) ко всем известным антиэстрогенам.

Из-за этих ограничений несколько клинических исследований изучали монотерапию ICB у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Результаты были обнадеживающими, но информативными:

• В исследовании KEYNOTE-086 частота ответа на монотерапию пембролизумабом у ранее леченных пациентов с метастатическим трижды негативным раком молочной железы (mTNBC) составила всего 5,3%. Однако подгруппа пациентов с PD-L1-положительными опухолями, которые не получали предыдущего лечения, имела объективную частоту ответа (ORR) в 21,4%.
• В исследовании KEYNOTE-028 монотерапия пембролизумабом у пациентов с PD-L1-положительным продвинутым ER-положительным раком молочной железы дала ORR в 12,0%.

Хотя эти общие частоты ответа умеренны, некоторые пациенты достигают стойкого ответа — то есть их опухоли уменьшаются и остаются под контролем в течение длительного времени. Задача заключается в выявлении таких пациентов и поиске способов превращения неответчиков в ответчиков.

Авторы комментария отмечают, что ER-положительный рак молочной железы считается относительно иммунологически «холодным» по сравнению с TNBC. Это означает, что ER-положительные опухоли, как правило, имеют:

• Более низкий уровень опухоль-инфильтрирующих CD8+ Т-лимфоцитов (киллерных Т-клеток, проникших в опухоль)
• Меньшую PD-L1-позитивность как на опухолевых клетках, так и на иммунных клетках
• Более низкую соматическую мутационную нагрузку (меньше генетических мутаций, что означает меньше аномальных белков, которые иммунная система может распознать как чужеродные)

На сегодняшний день клинические испытания ICB для лечения рака молочной железы проводились в основном у пациентов с mTNBC или ER-положительным МРМЖ, которые уже стали рефрактерными к антиэстрогенной терапии. Это означает, что комбинация ICB с антиэстрогенами еще не была протестирована — и, учитывая новые данные, она может оказаться высокоэффективной именно в этих группах пациентов.

Наиболее интригующей является возможность того, что такие препараты, как фулвестрант, могут играть роль в опухолях, где сами раковые клетки являются ER-отрицательными, таких как TNBC или меланома. Поскольку иммуносупрессивные эффекты эстрогена опосредуются через иммунные клетки в микроокружении опухоли — а не через раковые клетки — блокирование ERα в иммунных клетках может принести пользу пациентам независимо от того, экспрессируют ли их опухоли рецепторы эстрогена.

Ограничения исследования: что эта наука не может доказать

Важно понимать, что исследование, выделенное в этом комментарии, является доклидным — эксперименты проводились на мышах, а данные пациентов анализировались ретроспективно. Хотя результаты убедительны, они не могут напрямую доказывать, что антиэстрогены улучшат исходы иммунотерапии у людей.

Специфические ограничения включают:

• Животные модели не полностью воспроизводят человеческое заболевание. Мышиные модели меланомы, хотя и ценны, не отражают всей сложности человеческих опухолей, иммунной системы человека или эффектов многолетнего воздействия эстрогена.
• Транскриптомный анализ был корреляционным. Связь между соотношением макрофагов M1/M2 и ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек не доказывает причинно-следственную связь.
• Половые различия в ответе на ингибиторы иммунных контрольных точек остаются спорными. Хотя более ранние данные указывали на то, что мужчины отвечают лучше, более свежие метаанализы этого не подтвердили, поэтому роль эстрогена в ответах людей на ингибиторы иммунных контрольных точек окончательно не установлена.
• Фулвестрант еще не тестировался в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с раком. Многообещающие результаты на мышах требуют подтверждения в клинических испытаниях.
• В комментарии проводится различие между E1 и E2, но большинство существующих клинических данных об эстрогене и раке были сосредоточены на E2. Необходимы дополнительные исследования для выяснения конкретной роли E1 в иммуносупрессии.

Кроме того, это статья-комментарий, а не оригинальное исследовательское исследование. Она обобщает и интерпретирует результаты работы Чакраборти и коллег, помещая их в более широкий научный контекст. Выраженные мнения являются экспертной интерпретацией авторов, а не прямыми экспериментальными результатами.

Рекомендации: что пациентам следует знать и спрашивать

Для пациентов, которые в настоящее время проходят или рассматривают возможность прохождения лечения рака, это исследование дает как надежду, так и практический контекст. Хотя никаких немедленных изменений в клинической практике на основе этого единственного исследования не требуется, полученные данные указывают на важные направления для будущего:

1. Для пациентов с раком молочной железы: Если у вас метастатическое заболевание и вы исчерпали возможности стандартной антиэстрогенной терапии, спросите своего онколога о наличии клинических испытаний, включающих иммунотерапию. Комбинация антиэстрогенов с ингибиторами иммунных контрольных точек еще не тестировалась в испытаниях, но это область активного интереса.
2. Для пациентов с меланомой: Если вы не ответили на ингибиторы иммунных контрольных точек или у вас развилась резистентность, обсудите со своей онкологической командой, проводятся ли какие-либо клинические испытания, изучающие комбинированные подходы, включая гормональные препараты.
3. Для пациентов с трижды негативным раком молочной железы: Даже если ваши опухолевые клетки не экспрессируют рецепторы эстрогена, новые исследования предполагают, что сигнализация эстрогена в иммунных клетках может все еще влиять на способность вашей опухоли уклоняться от иммунной системы. Это означает, что антиэстрогенная терапия когда-нибудь может оказаться полезной даже для ER-негативного заболевания.
4. Понимайте контекст: Частота ответа 5,3% или 12,0% в испытаниях при раке молочной железы может показаться низкой, но важно помнить, что некоторые пациенты испытывают длительные ответы — то есть долгосрочную пользу. Исследователи работают над тем, чтобы определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу, и как расширить эту группу.
5. Соображения образа жизни: Связь между ожирением, повышенным уровнем эстрона и повышенным риском рака (особенно ER-позитивного рака молочной железы после менопаузы) подчеркивает важность поддержания здорового веса. Это не медицинский совет начинать экстремальную диету во время лечения, но это фактор, который стоит обсудить с вашей медицинской командой.
6. Следите за клиническими испытаниями: В комментарии прямо указано, что эти результаты «дают обоснование для проведения испытаний на людях с целью проверки комбинации антиэстрогенов с ингибиторами иммунных контрольных точек». Пациентам, заинтересованным в новых методах лечения, следует спрашивать своих онкологов о регистрах клинических испытаний и о том, могут ли они соответствовать критериям для участия в любых предстоящих исследованиях.

Также стоит отметить, что фулвестрант уже является одобренным, хорошо изученным препаратом с известным профилем безопасности. Это может ускорить путь к клиническим испытаниям, поскольку исследователи уже понимают дозировку препарата, его побочные эффекты и взаимодействия, что потенциально сокращает время, необходимое для внедрения этого комбинированного подхода к пациентам.

Наконец, пациенты должны понимать, что наука движется шаг за шагом. Переход от моделей на мышах к клиническим испытаниям на людях является необходимым путем, и хотя это может казаться медленным, каждый шаг закладывает основу для более безопасных и эффективных методов лечения. Выводы, выделенные в этом комментарии, представляют собой один из таких важных шагов.

Часто задаваемые вопросы

Что такое блокада иммунных контрольных точек и почему она иногда не работает?

Блокада иммунных контрольных точек (ICB) использует такие препараты, как пембролизумаб или ниволумаб, чтобы снять «тормоза» с Т-клеток, позволяя им атаковать рак. Однако многие опухоли не реагируют на лечение вовсе (внутренняя резистентность) или перестают реагировать со временем (приобретенная резистентность). ICB также может вызывать тяжелые побочные эффекты из-за чрезмерной активации иммунной системы, такие как воспаление легких или толстой кишки.

Как эстроген влияет на способность иммунной системы бороться с раком?

Эстроген связывается с рецепторами на макрофагах в опухоли и «обучает» их подавлять CD4+ и CD8+ Т-клетки, иммунные клетки, необходимые для уничтожения рака. Это происходит через сигнальный путь эстрогенового рецептора α (ERα) в этих иммунных клетках. Блокирование этого сигнального пути может снять это иммуносупрессивное действие и помочь Т-клеткам атаковать опухоль.

Что такое фулвестрант и как он может помочь в иммунотерапии?

Фулвестрант — это препарат, уже одобренный для лечения рака молочной железы. Он разрушает эстрогеновые рецепторы, а не просто блокирует их. В моделях меланомы у мышей фулвестрант сам по себе замедлял рост опухоли. При сочетании с иммунотерапией анти-PD-1 он действовал даже в опухолях, устойчивых к монотерапии анти-PD-1, что предполагает возможность усиления ответа на иммунотерапию.

Может ли антиэстрогенная терапия помочь при трижды негативном раке молочной железы, хотя такие опухоли не имеют рецепторов к эстрогену (ER-negative)?

Да, возможно. Это исследование показывает, что эстроген может способствовать росту опухоли, воздействуя на иммунные клетки в микроокружении опухоли, а не напрямую на раковые клетки. Поэтому даже если опухоль лишена рецепторов к эстрогену, блокирование сигнального пути эстрогена в иммунных клетках может помочь иммунной системе бороться с раком. Однако это еще не доказано на людях.

Что пациентам с меланомой, не ответившим на иммунотерапию, следует знать из этого исследования?

В моделях на мышах добавление фулвестранта восстановило чувствительность к анти-PD-1 в резистентных опухолях меланомы. Это предполагает, что сочетание антиэстрогенных препаратов с иммунотерапией может помочь некоторым пациентам, которые изначально не отвечают на лечение или у которых развивается резистентность. Однако это сочетание еще не тестировалось в клинических испытаниях на людях, поэтому пациентам следует обсудить с онкологом возможности участия в клинических исследованиях.

Каковы ограничения этого исследования эстрогена и иммунотерапии?

Это было доклиническое исследование на мышах, а не на людях. Модели на мышах не в полной мере отражают течение болезни у людей. Анализ генетических сигнатур был корреляционным, а не доказывающим причинно-следственную связь. Кроме того, различия между полами в ответе на иммунотерапию остаются предметом дискуссий. Сочетание фулвестранта с иммунотерапией не тестировалось на пациентах-людях, поэтому необходимы клинические испытания для подтверждения этих выводов.

Существуют ли клинические испытания, сочетающие антиэстрогены с иммунотерапией?

В статье указано, что клинические испытания, тестирующие сочетание антиэстрогенов с ингибиторами иммунных контрольных точек, еще не проводились. Однако полученные данные предоставляют сильное обоснование для таких испытаний. Поскольку фулвестрант уже является одобренным препаратом с известным профилем безопасности, исследователи могут иметь возможность быстрее разрабатывать такие испытания. Пациентам, заинтересованным в новых методах лечения, следует обсудить с онкологом реестры клинических исследований.

Стоит ли мне получить второе мнение о добавлении антиэстрогенной терапии к моей иммунотерапии при меланоме или раке молочной железы?

Второе мнение может быть ценным, если у вас меланома или рак молочной железы и вы рассматриваете возможность того, что антиэстрогенная терапия может улучшить ваш ответ на иммунотерапию. Исследования на мышах показывают, что блокирование сигнального пути эстрогенового рецептора с помощью фулвестранта может замедлить рост опухоли и усилить действие иммунотерапии анти-PD-1, даже в резистентных опухолях. Однако это сочетание еще не тестировалось в клинических испытаниях на людях, поэтому стандартных рекомендаций не существует. Второе мнение поможет вам понять, имеете ли вы право на участие в клинических исследованиях, изучающих этот подход, и пересмотреть иммунное окружение вашей опухоли. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации. Пациентам следует обсуждать все решения о лечении со своей онкологической командой.