Анализ слюны: безболезненная альтернатива для мониторинга препаратов и точного подбора дозировки

Оглавление

• Основные положения
• Почему это исследование важно
• Как исследователи проводили этот обзор
• Ключевые выводы: какие препараты можно контролировать по слюне?
• Представительные примеры исследований
• Факторы, влияющие на уровень препаратов в слюне
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и исследователей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Из 73 изученных препаратов 53 (73,6%) можно было надежно контролировать по слюне, 13 оказались не подходящими, а для 7 имелись противоречивые данные.
• Слюна отражает уровень свободного, активного препарата; математические модели могут направлять точный подбор дозировки на основе образцов слюны для антибиотиков, противогрибковых средств, противоэпилептических препаратов и стероидов.
• У новорожденных мониторинг амикацина и гентамицина по слюне позволил достичь целевых уровней у 77,6–81% смоделированных пациентов, что снизило необходимость в заборе крови.
• Сбор слюны безболезненный, не требует специальной подготовки и может проводиться дома, однако точность зависит от скорости слюноотделения, времени сбора, гидратации и полоскания рта после приема жидких лекарственных форм.
• Препараты с высокой связываемостью с белками и низкой проницаемостью, относящиеся к классу SECS IV, как правило, не могут быть измерены в слюне; лабораторные тесты должны быть достаточно чувствительными для обнаружения низких концентраций.

Почему это исследование важно

Когда вы принимаете лекарство, его концентрация в организме определяет, будет ли оно эффективно действовать или вызовет вредные побочные эффекты. Терапевтический мониторинг лекарств (ТМЛ) — это практика измерения концентрации препаратов в крови или других биологических жидкостях, чтобы убедиться, что уровни остаются в пределах «терапевтического окна» — достаточно высокими для эффективности, но низкими, чтобы избежать токсичности.

Представьте это как настройку гитары: если струна слишком ослаблена, она не будет звучать правильно; если слишком натянута, она лопнет. Аналогично, если уровень лекарства в организме слишком низкий, он не будет лечить заболевание; если слишком высокий, он может вызвать опасные побочные эффекты.

Традиционно ТМЛ опирается на образцы крови, которые должны собираться обученными специалистами с помощью игл. Этот подход имеет несколько недостатков:

• Боль и тревога — особенно у детей и пациентов с иглофобией
• Риск инфекции — любое прокол иглой несет определенный риск
• Вероятность ятрогенной анемии — потеря крови при повторных заборах проб, особенно опасная для недоношенных детей
• Требует обученного персонала — что ограничивает его применение в домашних условиях или в удаленных регионах

Слюна предлагает интригующую альтернативу. Из-за своего большого молекулярного размера белкосвязанные препараты редко попадают в слюну, что означает, что концентрация препарата в слюне фактически отражает свободный (несвязанный) препарат — ту часть, которая биологически активна в организме. Сбор слюны безболезнен, экономически выгоден, не требует специальной подготовки и может быть выполнен практически в любом месте.

Исследователи также изучили точное дозирование на основе моделей (MIPD), сложный подход, который использует математическое моделирование и компьютерное моделирование для объединения информации о пациенте (такой как возраст, вес и функция органов), свойств препарата и характеристик заболевания, чтобы определить точную дозу, необходимую каждому конкретному человеку.

Как исследователи провели этот обзор

Исследовательская группа из Объединенной больницы Медицинского университета Фуцзянь в Китае провела систематический поиск базы данных PubMed, ища все исследования по ТМЛ на основе слюны, опубликованные с момента создания базы данных по ноябрь 2024 года. Они использовали ключевые слова, включая «Терапевтический мониторинг лекарств», «Слюна», «Слюнарный» и «Оральная жидкость».

Исследования включались только в том случае, если они соответствовали строгим критериям:

1. Включали участников-людей
2. Предоставляли парные данные о концентрации препарата в слюне и плазме крови
3. Были опубликованы на английском языке

Исключения составляли работы, включавшие животных, являвшиеся обзорными статьями, опубликованные на других языках, не имевшие данных о фармакокинетике слюны, не имеющие полного текста или не показывающие связи между концентрациями в плазме и слюне.

После отбора 112 статей были включены в окончательный обзор, опубликованных в период с 1979 по 2023 год. Эти исследования охватывали 73 различных препарата.

Ключевые выводы: какие препараты можно мониторировать через слюну?

Результаты были обнадеживающими, но не универсальными. Не каждый препарат обнаруживается в слюне в измеримых концентрациях.

• 53 препарата (73,6%) — исследования подтвердили слюну как надежный матрикс для ТДМ
• 13 препаратов (17,8%) — исследования не подтвердили возможность ТДМ на основе слюны
• 7 препаратов (9,6%) — исследования дали противоречивые результаты: некоторые поддерживали, а другие отвергали тестирование слюны

Возможность мониторинга препарата в слюне зависит от нескольких ключевых свойств. Исследователи описали систему под названием Система классификации экскреции со слюной (SECS), которая распределяет препараты на четыре класса:

• Класс I: Низкая связываемость с белками, высокая проницаемость кишечника — эффективно выводится в слюну
• Класс II: Низкая связываемость с белками, низкая проницаемость кишечника — также эффективно выводится в слюну
• Класс III: Высокая связываемость с белками, высокая проницаемость кишечника — умеренно секретируется путем пассивной диффузии, несмотря на низкие доли свободного препарата
• Класс IV: Высокая связываемость с белками и низкая проницаемость кишечника — пренебрежимо малые концентрации в слюне из-за ограниченной пассивной диффузии; эти препараты, как правило, не подходят для ТДМ на основе слюны

Простыми словами, препараты, которые слабо связываются с белками крови и могут проникать через мембраны, являются хорошими кандидатами для тестирования слюны. Препараты, прочно связанные с белками и не способные легко преодолевать мембраны, — нет.

Представленные исследовательские случаи

Обзор выделил шесть репрезентативных препаратов, изученных подробно. Вот что обнаружили исследователи для каждого из них.

Амикацин: Спасительный антибиотик для новорожденных

Амикацин — внутривенный антибиотик, часто применяемый для лечения тяжелых инфекций у недоношенных и доношенных новорожденных. В исследовании Самба и коллег были изучены 23 недоношенных и доношенных неонатальных пациента, и исследователи построили математическую модель, связывающую смоделированный слюнный компартмент с ранее валидированной двухкомпартментной плазменной моделью.

Используя всего 1–5 смоделированных концентраций в слюне, исследователи провели коррекцию дозировок. Результаты оказались впечатляющими: 77,6%–79,2% смоделированных пациентов достигли целевых плазменных концентраций (пиковые уровни между 24–35 мг/л и минимальные уровни ниже 5 мг/л). Это превзошло подход с фиксированной дозой, при котором только 73,1% пациентов достигли своих целей.

Исследователи отметили, что ТДМ на основе слюны может быть особенно ценным для недоношенных новорожденных с сепсисом позднего начала — жизнеугрожающим состоянием, при котором каждый забор крови несет дополнительные риски.

Вориконазол: Противогрибковый препарат

Вориконазол применяется для лечения тяжелых грибковых инфекций. Ким и коллеги использовали однокомпартментную модель с кинетикой первого порядка для абсорбции и элиминации, чтобы охарактеризовать поведение препарата. Они ввели коэффициент пропорциональности 0,501 для корреляции уровней вориконазола в слюне со стабильным плазменным компартментом.

Эта коррекция повысила точность модели по сравнению с использованием изолированного отдельного слюнного компартмента. Прогностическая способность модели была валидирована с помощью визуальных предиктивных проверок и симуляций, предлагая перспективный путь для дозирования вориконазола на основе слюны.

Гентамицин: Еще один ключевой неонатальный антибиотик

Исследование Самба и коллег включало 54 неонатальных пациента, получавших гентамицин. Исследовательская команда использовала модель нелинейных смешанных эффектов (NONMEM) для построения популяционной фармакокинетической модели, интегрировав концентрации гентамицина в слюне в ранее опубликованную двухкомпартментную модель.

Моделирование показало, что ТМО с использованием четырех образцов слюны достигло целевых показателей в 81%. Интересно, что это фактически превзошло подходы на основе плазмы в некоторых сравнениях (94% при двух образцах плазмы; 87% при одном образце). Модель предоставила практические рекомендации для оптимизации дозирования гентамицина у новорожденных, подтвердив, что ТМО на основе слюны является клинически жизнеспособной стратегией для этого препарата.

Клоназепам: препарат против судорог

Круйзинга и коллеги изучили 20 здоровых добровольцев, чтобы разработать популяционную фармакокинетическую модель для клоназепама, препарата, используемого при судорожных состояниях и панических расстройствах. Они выявили важную практическую проблему: когда пациенты принимают пероральный раствор, жидкость может загрязнять образцы слюны в течение первых четырех часов после приема дозы, что вызывает нелинейную зависимость между концентрациями в слюне и плазме.

Исследователи внесли математическую поправку для учета этого загрязнения. Используя байесовскую оптимизацию максимума апостериорной вероятности, они обнаружили, что при сборе только одного образца слюны пределы согласования (LOA) между истинными и прогнозируемыми концентрациями в плазме составляли от −28% до +36%. При сборе большего количества образцов слюны эти пределы улучшились до −18% до +17% — гораздо более узкого и клинически приемлемого диапазона.

Исследователи рекомендуют пациентам тщательно полоскать рот после приема пероральных растворов, чтобы избежать этого загрязнения. Они также отметили, что обычные таблетки могут избежать этой проблемы, но пероральный раствор изучался потому, что целевая популяция включает детей.

Бусульфан: химиотерапевтический препарат, требующий точного дозирования

Бусульфан — мощный химиотерапевтический препарат, используемый перед трансплантацией костного мозга, где точное дозирование имеет критическое значение: слишком малая доза может привести к отказу трансплантата; слишком большая — к тяжелой токсичности. Сюй и коллеги изучили 66 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (раком крови).

Их популяционная фармакокинетическая модель использовала однокамерную модель с инфузией постоянной скоростью. Они сравнили два подхода для включения слюнных концентраций и определили, что коэффициент пропорциональности в плазменном компартменте оказался превосходящим создание отдельного слюнного компартмента.

Результаты моделирования Монте-Карло были впечатляющими: среднеквадратичная процентная ошибка (мера точности прогнозирования) составила всего 13,74%, а 95% пределы согласования варьировались от −23,40% до +31,92% при использовании только одного минимального образца слюны. Это означает, что модель клинически применима для индивидуализации дозирования бусульфана на основе концентрации препарата в слюне.

Преднизолон: стероид с неожиданным открытием

Преднизолон — активный стероидный препарат, а его неактивный предшественник — преднизон. После приема преднизон превращается в преднизолон в организме. Нинке Тейнингa и коллеги изучили 19 здоровых добровольцев, чтобы понять эту метаболическую взаимосвязь.

Ключевым выводом стало сильная корреляция (r = 0,931, P < .01) между концентрациями преднизолона в слюне и свободным преднизолоном в сыворотке. Напротив, корреляция между предизоном в слюне и предизоном в сыворотке была слабой (r = 0,318, P < .01).

Это статистически крайне значимо: значение P менее 0,01 означает, что вероятность того, что этот результат возник случайно, составляет менее 1%. Клинический вывод: мониторинг преднизолона на основе слюны является надежной заменой системным уровням свободного препарата, предлагая неинвазивную альтернативу для пациентов, нуждающихся в долгосрочном мониторинге стероидов.

Факторы, влияющие на уровень препаратов в слюне

Обзор выявил множество факторов, влияющих на то, появляется ли препарат в слюне и в каком количестве. Это не простой процесс, и эти факторы могут влиять на точность.

Вырабатывает ли пациент достаточно слюны?

Слюна поступает из трех пар крупных желез: околоушных, подчелюстных и подъязычных желез. На выработку слюны влияет многое:

• Циркадный ритм: поток слюны достигает пика во второй половине дня и варьируется в течение дня
• Положение тела: поток увеличивается при стоянии и уменьшается при лежании
• Гидратация: большее потребление воды увеличивает слюноотделение; обезвоживание уменьшает его
• Еда и напитки: Кислые продукты и газированные напитки стимулируют выработку слюны
• Эмоции: Тревога, нервозность, гнев и возбуждение могут изменять выработку слюны, хотя исследования в этой области ограничены

Многие распространенные лекарства также снижают выработку слюны, включая:

• Обезболивающие средства (анальгетики) и препараты для подавления аппетита
• Противоревматические препараты и антихолинергические средства
• Противодиарейные и противорвотные лекарства
• Антигистаминные препараты (лекарства от аллергии) и антигипертензивные средства (препараты для снижения артериального давления)
• Диуретики («водные таблетки») и лекарства для лечения болезни Паркинсона
• Противотревожные препараты, антидепрессанты и нейролептики

Некоторые заболевания также снижают выработку слюны, включая врожденную сухость во рту или синдром сухости рта, хронический ревматоидный артрит, болезнь «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, системная красная волчанка, алкогольный цирроз печени, муковисцидоз, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, первичный альдостеронизм и лучевую терапию при раке головы и шеи. Возраст и пол также могут играть роль — слюноотделение обычно выше у мужчин, чем у женщин, хотя исследования влияния возраста дали противоречивые результаты.

Слюна/плазма (S/P) соотношение

Для использования слюны в терапевтическом лекарственном мониторинге (ТЛМ) должна существовать предсказуемая связь между концентрациями лекарств в слюне и в плазме (крови). Эта связь называется соотношением слюна/плазма (S/P), и она различается для разных препаратов.

На соотношение S/P влияют несколько факторов:

• Молекулярная масса: Крупные молекулы лекарств с трудом проникают в слюну, за исключением необычных ситуаций, таких как нарушение целостности слизистой оболочки полости рта
• Липидорастворимость: Препараты, хорошо растворяющиеся в жирах, с большей вероятностью проникают в слюну путем свободной диффузии — это основной фактор, контролирующий движение лекарств из крови в слюну
• Ионизация лекарства (pKa): Только неионизированные (незаряженные) молекулы лекарств могут проникать через клеточные мембраны. Имеют значение как pKa препарата, так и pH слюны. Для основных препаратов более высокое значение pKa означает большую степень ионизации и меньшее проникновение в слюну; для кислых препаратов справедливо обратное
• Различия в pH: Нормальный pH плазмы составляет 7,35–7,45, тогда как pH слюны варьируется от 5,8 до 7,8. Поскольку плазма более щелочная, чем слюна, кислые препараты обычно имеют соотношение S/P ≤1, а основные препараты — соотношение S/P ≥1
• Связывание с белками: Молекулы лекарств, связанные с белками плазмы, не могут проходить через стенки капилляров, поэтому препараты с высокой степенью связывания с белками с трудом проникают в слюну

Существует также важный феномен, связанный с артериовенозными различиями. Во время всасывания лекарства концентрация препарата в артериальной крови выше, чем в венозной. Во время элиминации это может измениться на противоположное. Слюнные железы обладают обильным кровоснабжением, поэтому эти колебания необходимо учитывать при сравнении концентраций в слюне с показателями крови, взятой из вены на руке.

Различия кинетики элиминации в плазме и слюне также могут делать соотношение S/P нестабильным. Наконец, когда соотношение S/P препарата демонстрирует высокую вариабельность, слюна становится более сложной матрицей для надежного использования в терапевтическом лекарственном мониторинге.

Чувствительность анализа имеет решающее значение

Концентрация лекарств в слюне обычно ниже, чем в плазме крови. Это означает, что высокочувствительные лабораторные тесты являются обязательным условием — концентрация препарата должна достигать минимального предела обнаружения анализа, прежде чем можно будет провести терапевтический мониторинг лекарств (ТМЛ). Если тест недостаточно чувствителен, ТМЛ по слюне просто не будет работать надежно.

Что это означает для пациентов

Эти исследования могут существенно изменить подход к мониторингу некоторых лекарственных препаратов. Вот что это означает на практике:

• Меньше боли для новорожденных: Недоношенные и доношенные младенцы часто нуждаются в антибиотиках, таких как амикацин и гентамицин. Мониторинг на основе слюны может значительно сократить количество заборов крови, которым подвергаются эти хрупкие пациенты, снижая риск анемии и инфекции.
• Лучшая помощь пациентам с боязнью уколов: Дети, боящиеся игл, люди с интеллектуальными нарушениями и пациенты с иммунодефицитом могут получить пользу от безболезненного варианта мониторинга.
• Мониторинг на дому: Поскольку члены семьи могут собирать образцы слюны без специальной подготовки, пациенты потенциально смогут сдавать образцы дома и отправлять их в лабораторию по почте, что сократит количество визитов в больницу.
• Более точное измерение активной формы лекарства: Поскольку слюна отражает концентрацию свободной (не связанной) формы препарата, а не общей (связанной и несвязанной), ТМЛ по слюне может дать более точную картину того количества лекарства, которое действительно работает в организме.
• Более точное дозирование с помощью математических моделей: Популяционные фармакокинетические модели, описанные в этом обзоре, могут предсказывать уровни препарата в плазме на основе измерений в слюне, что позволяет врачам корректировать дозы с использованием меньшего количества данных.

Ограничения исследования

Важно понимать, чего это исследование не доказывает.

Во-первых, не все лекарства можно мониторировать через слюну. Из 73 изученных препаратов 13 (17,8%) оказались неподходящими, а еще 7 дали противоречивые результаты. Препараты с высокой связываемостью с белками и низкой проницаемостью (класс IV по системе SECS), как правило, не подходят.

Во-вторых, индивидуальные особенности пациента усложняют тестирование слюны. Выработка слюны варьируется в зависимости от возраста, пола, принимаемых лекарств, заболеваний, уровня гидратации, времени суток, положения тела и даже эмоций. Пациент с сухостью во рту из-за приема других препаратов может не выделять достаточного количества слюны для анализа.

В-третьих, соотношение концентраций в слюне и плазме (S/P) не всегда постоянно. Для таких препаратов, как клоназепам, сама пероральная форма препарата могла загрязнять образцы слюны. Артериовенозные различия, нелинейная кинетика элиминации и связывание с белками, зависящее от концентрации, могут делать уровни препарата в слюне непредсказуемыми.

В-четвертых, популяционное фармакокинетическое моделирование на основе слюны все еще находится на начальной стадии. В обзоре отмечается, что популяционное фармакокинетическое моделирование на основе ТМЛ слюны для точной доставки препарата было предпринято лишь изначально для нескольких лекарств, и его применение еще не подтверждено в крупных клинических исследованиях. Большинство текущих исследований ТМЛ по слюне проводилось за рубежом, в Китае таких исследований мало.

Наконец, чувствительность лабораторных анализов является практическим барьером. Концентрации лекарств в слюне часто ниже, чем в плазме крови, что требует более чувствительного — и потенциально более дорогого — лабораторного оборудования.

Рекомендации для пациентов и исследователей

Пациентам, которые в настоящее время проходят терапевтический мониторинг лекарств (ТМЛ), стоит спросить своего врача или фармацевта, может ли тестирование на основе слюны быть вариантом для вашего конкретного препарата. Хотя ТМЛ по слюне еще не широко доступно в клинической практике, доказательства его эффективности для таких препаратов, как амикацин, гентамицин, вориконазол, бусульфан и преднизолон, являются убедительными.

Для пациентов, участвующих в исследованиях ТМЛ по слюне или в будущем использующих этот метод в клинической практике, исследование предлагает следующие практические рекомендации:

1. Тщательно полощите рот после приема пероральных препаратов, особенно жидких форм, чтобы избежать загрязнения образцов слюны
2. Соблюдайте единообразие времени сбора образцов, так как слюноотделение варьируется в течение дня, достигая пика обычно во второй половине дня
3. Поддерживайте достаточный уровень гидратации, поскольку обезвоживание снижает слюноотделение и может повлиять на достаточность образца
4. Сообщите обо всех принимаемых вами лекарствах, включая препараты, отпускаемые без рецепта, так как многие распространенные медикаменты снижают выработку слюны
5. Следуйте инструкциям относительно положения тела, поскольку лежачее положение по сравнению с стоячим может изменять скорость слюноотделения

Для исследователей авторы рекомендуют продолжить разработку фармакокинетических моделей (PopPK) на основе слюны для дополнительных препаратов, стандартизировать методы корреляции концентраций в слюне и плазме, а также провести масштабные клинические испытания, чтобы подтвердить, что дозирование, основанное на анализе слюны, обеспечивает результаты, сопоставимые с традиционным терапевтическим мониторингом лекарств (TDM) по крови.

Часто задаваемые вопросы

Что такое терапевтический мониторинг лекарств и зачем он проводится?

Терапевтический мониторинг лекарств измеряет уровень препаратов в вашем организме, чтобы поддерживать его в безопасном и эффективном диапазоне. Слишком низкие уровни могут не лечить ваше состояние; слишком высокие уровни могут вызвать опасные побочные эффекты. Традиционно для этого используются образцы крови, но слюна может предложить безболезненную альтернативу для некоторых лекарств.

Как тестирование лекарств в слюне сравнивается с анализом крови по точности?

Слюна отражает свободный, активный препарат в вашем организме, тогда как кровь измеряет общий препарат. Математические модели могут предсказывать уровни в крови на основе образцов слюны. Например, одно исследование достигло целевых уровней гентамицина у 81% новорожденных, используя четыре образца слюны. Точность зависит от препарата и метода сбора.

Какие факторы могут влиять на уровни лекарств в слюне и точность теста?

Выработка слюны варьируется в зависимости от времени суток, положения тела, гидратации, пищи, эмоций, возраста и пола. Многие лекарства и заболевания снижают слюноотделение. Свойства препарата, такие как связывание с белками и pH, также влияют на уровни в слюне. Полоскание рта и поддержание достаточной гидратации могут улучшить точность.

Является ли тестирование слюны болезненным и могу ли я делать его дома?

Да, сбор слюны безболезненен и не требует специальной подготовки, поэтому образцы можно собрать дома и отправить в лабораторию. Это особенно полезно для новорожденных, пациентов с боязнью уколов и тех, кому требуется частый мониторинг. Однако пока не все лекарства можно измерить таким образом.

Что мне следует делать, если я прохожу тестирование уровня лекарств в слюне?

Тщательно полощите рот после приема пероральных препаратов, особенно жидких форм, чтобы избежать загрязнения образца. Собирайте образцы в одно и то же время каждый день, поддерживайте достаточную гидратацию, сообщайте своему врачу обо всех принимаемых вами лекарствах и следуйте инструкциям относительно положения тела, так как лежачее положение может повлиять на слюноотделение.

Существуют ли риски или ограничения при мониторинге лекарств по слюне?

Тестирование слюны не подходит для всех препаратов, особенно тех, которые сильно связываются с белками. Лабораторные анализы должны быть достаточно чувствительными для обнаружения низких концентраций лекарств в слюне. Факторы пациента, такие как сухость во рту, могут повлиять на достаточность образца. Необходимы крупные клинические исследования перед широким внедрением.

Когда мне следует seeking второе мнение о использовании тестирования слюны вместо взятия крови для мониторинга моего лекарства?

Тестирование слюны является безболезненной опцией для мониторинга многих лекарств, но оно не работает для каждого препарата. Среди 73 изученных препаратов 53 (73,6%) надежно определялись в слюне, 13 — нет, а 7 дали противоречивые результаты. Препараты, которые сильно связываются с белками и плохо проникают через мембраны, как правило, не могут мониториться таким образом. Если ваше лекарство мониторится с помощью частых взятий крови, второе мнение может прояснить, является ли мониторинг на основе слюны жизнеспособной, подтвержденной доказательствами альтернативой для вашего конкретного препарата. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения по опциям мониторинга лекарств.

Источник информации

Original article title: Saliva as a TDM Matrix and Its Application in the Model-Informed Precision Dosing.

Authors: Xu B, Wen Y, Lu J, Liu M, Luo X, Huang W, Xie H, Cheng Y, Qiu H, Wu X.

Journal: The Journal of Clinical Pharmacology, 2025, Volume 65, Issue 12, Pages 1650–1660

Publication details: Published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American College of Clinical Pharmacology. DOI: 10.1002/jcph.70083

Corresponding author: Xuemei Wu, PhD, Department of Pharmacy, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, Fujian, China

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальное исследование было подано 24 февраля 2025 года и принято к публикации 29 июня 2025 года.

Примечание: Данная статья предоставляется исключительно в образовательных целях и не заменяет профессиональную медицинскую консультацию. Всегда обсуждайте варианты мониторинга приема лекарств с вашим лечащим врачом.