Обращение иммунных клеток организма против рака яичников: новые способы нацеливания на макрофаги, ассоциированные с опухолью

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Откуда берутся макрофаги, ассоциированные с опухолью?
• Как МАО способствуют распространению рака яичников
• Как МАО вызывают устойчивость к химиотерапии
• Стратегия 1: Удаление МАО
• Стратегия 2: Блокирование привлечения МАО
• Стратегия 3: Восстановление сигнала «съешь меня» (фагоцитоз)
• Стратегия 4: Обратное превращение М2-макрофагов в М1
• Стратегия 5: Предотвращение поляризации в сторону М2
• Стратегия 6: Коррекция сигналов микроокружения опухоли
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации на будущее
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• При раке яичников макрофаги, ассоциированные с опухолью, являются наиболее многочисленной популяцией иммунных клеток и преимущественно находятся в иммуносупрессивном состоянии M2, которое способствует росту, распространению и устойчивости опухоли к лекарственным препаратам.
• Мирветуксимаб соравтансин, нацеленный на FRα на опухолевых клетках, одобрен для применения при FRα-положительном, устойчивом к платине раке яичников, фаллопиевой трубы или первичном перитонеальном раке после одной–трех предыдущих линий терапии.
• Большинство стратегий, нацеленных на макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), — истощение, блокада рекрутирования, восстановление фагоцитоза, репрограммирование и ингибирование поляризации — остаются на ранних этапах клинических испытаний без окончательного клинического подтверждения.
• Токсичность, связанная с действием препарата на мишень (on-target), вызывает обеспокоенность, поскольку макрофаги также выполняют важные иммунные функции в других частях организма, а не все пациенты реагируют одинаково из-за гетерогенности опухоли.
• Авторы рекомендуют использование одноядерной и пространственной транскриптомики, гуманизированных моделей, рациональных комбинированных терапий и клинических испытаний, основанных на биомаркерах, чтобы перевести терапии, нацеленные на TAM, в клиническую практику.

Почему это исследование важно

Рак яичников является наиболее летальным гинекологическим злокачественным новообразованием во всем мире. Его агрессивное поведение формируется опухолевым микроокружением (TME) — динамической экосистемой, окружающей опухоль. Эта экосистема содержит не только злокачественные клетки, но и жировые клетки, кровеносные сосуды, фибробласты соединительной ткани, иммунные лимфоциты, дендритные клетки и ассоциированные с опухолью фибробласты.

Благодаря постоянной двусторонней коммуникации с этими клеточными и неклеточными компонентами опухолевые клетки действуют как адаптивные сущности. Они интегрируют сигналы от иммунной, эндокринной и нервной систем, чтобы создать самоподдерживающуюся нишу, способствующую формированию рака, метастазированию и устойчивости к лечению.

Микроокружение при раке яичников характеризуется выраженной иммуносупрессией, то есть оно активно подавляет способность иммунной системы атаковать опухоль. Среди всех иммунных клеток, инфильтрирующих рак яичников, макрофаги являются наиболее многочисленной популяцией. Эти клетки способствуют реализации нескольких ключевых признаков злокачественности, включая помощь опухолевым клеткам в проникновении в кровоток и подавление противоопухолевого иммунитета.

Фибробласты также играют критическую роль, поддерживая миграцию опухолевых клеток от первичного очага, способствуя системному распространению и направляя клетки кровеносных сосудов во время ангиогенеза опухоли (образования новых кровеносных сосудов).

Ключевой вывод: Макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), являются центральными медиаторами взаимодействия между опухолевыми клетками и микроокружением. При раке яичников TAM преимущественно находятся в иммуносупрессивном состоянии «M2», которое способствует росту опухоли, инвазии, образованию кровеносных сосудов, уклонению от иммунного ответа и способности к распространению. По этим причинам TAM стали ключевой мишенью для терапии.

Откуда берутся макрофаги, ассоциированные с опухолью?

Ранее ученые считали, что макрофаги возникают исключительно из циркулирующих моноцитов (типа лейкоцитов, вырабатываемых в костном мозге). Исследования с отслеживанием линий развития опровергли это мнение. Они показывают, что, хотя многие макрофаги действительно происходят от предшественников костного мозга и селезенки, значительная их часть формируется во время эмбрионального развития и сохраняется как самообновляющиеся тканерезидентные макрофаги (TRM).

В процессе развития макрофаги, происходящие из желточного мешка и печени плода, колонизируют периферические ткани. Позже к ним присоединяются моноциты, происходящие из костного мозга, в ответ на травму, инфекцию или воспаление.

Эти данные изменили традиционную парадигму поляризации M1/M2. Например, TAM, экспрессирующие CD163 или CD206 — маркеры, обычно ассоциируемые с опухолепродвигающим фенотипом M2, — могут фактически проявлять свойства, характерные для M1, активируя Т-клетки, при раке желудочно-кишечного тракта и асците при раке яичников (скопление жидкости в брюшной полости). Это означает, что простое разделение на M1/M2 упрощает истинный функциональный континуум макрофагов в опухолевом микроокружении.

Высокоразмерные анализы, включая секвенирование РНК отдельных клеток (технику, позволяющую оценить генетическую активность индивидуальных клеток), выявили значительную гетерогенность, выходящую за рамки классификаций. В опухолях большинство TAM демонстрируют признаки, характерные для M2, тогда как меньшинство обладает признаками, характерными для M1, которые могут способствовать инициированию опухоли, образованию кровеносных сосудов и метастазированию.

У человеческих тканерезидентных макрофагов отсутствуют четкие маркеры линий развития, поэтому их происхождение и специализированные роли остаются плохо изученными. Авторы подчеркивают острую необходимость прояснения гетерогенности макрофагов и разнообразия линий развития в человеческих опухолях для продвижения точной иммунотерапии.

Как TAM способствуют распространению рака яичников

TAM являются преобладающей популяцией иммунных клеток в микроокружении опухоли яичника и критическими драйверами прогрессирования опухоли и метастатического распространения. Они помогают опухолевым клеткам пролиферировать, инвазировать и формировать перитонеальные метастазы (вторичные опухоли в брюшной полости) — процессы, тесно связанные с злокачественным асцитом.

В асцитической жидкости опухолевые клетки часто агрегируют в многоклеточные спероиды (кластеры), которые прикрепляются к перитонеальному мезотелию (мембране, выстилающей брюшную полость), инициируя формирование вторичных очагов. В одном из исследований, упомянутом авторами, высокометастатические клетки рака яичников, введенные мыши, вызывали персистирующее перитонеальное распространение, тогда как неметастаные линии клеток не распространялись.

Что обусловливает эту разницу? На механистическом уровне ключевую роль играет сигнальный путь β-катенина, который лежит в основе роста опухоли и инвазии. Подавление активности β-катенина снижает количество омтальных метастазов (распространение на жировую ткань брюшной полости) и метастатических узлов. Это сопровождается истощением популяции CD68+ и CD163+ TAM (два маркера иммуносупрессивных макрофагов).

Активация β-катенина в опухолевых клетках приводит к повышению экспрессии транскрипционных факторов, способствующих эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), таких как ZEB1 и Snail, а также хемокинов (химических аттрактантов), включая CCL2 и CCL3. Эти хемокины рекрутируют моноциты и поляризуют их в M2-подобные TAM.

В петле положительной обратной связи эти рекрутированные TAM секретируют высокие уровни CCL2 и IL-6, которые действуют на опухолевые клетки через рецепторы CCR2 и IL-6R соответственно. Связывание IL-6 активирует путь JAK/STAT3, стимулируя экспрессию генов, связанных с ЭМП, и усиливая подвижность опухоли. Тем временем сигнальный путь CCL2–CCR2 стимулирует активность NF-κB, которая синергически взаимодействует с β-катенином для усиления программ ЭМП.

Простыми словами: Опухоль посылает сигналы для рекрутирования макрофагов, макрофаги в ответ посылают сигналы обратно, которые делают опухоль более инвазивной, и этот порочный круг ускоряет миграцию, инвазию и метастазирование.

Как TAM вызывают устойчивость к химиотерапии

Стандартное лечение рака яичников включает циторедуктивную хирургию, за которой следует платиносодержащая химиотерапия (препараты, такие как цисплатин и карбоплатин). Однако устойчивость к соединениям платины — будь то изначальная (внутренняя) или приобретенная со временем — остается центральной проблемой. Она часто обусловлена наличием изначально устойчивых клонов опухолевых клеток или селективным давлением от повторных курсов лечения.

Накопленные данные указывают на то, что микроокружение опухоли является основным фактором рецидива и лекарственной устойчивости. В частности, TAM связаны с хеморезистентностью. Хотя изначально это было охарактеризовано при раке молочной железы, устойчивость, опосредованная TAM, все чаще признается при раке яичников. Примечательно, что подмножество TAM с M2-поляризацией тесно связано с прогрессированием опухоли, уклонением от иммунного ответа и лекарственной устойчивостью.

Одно исследование выявило повышенный уровень в крови циркулярной РНК circITGB6 у пациентов с платинорезистентным раком яичников по сравнению с пациентами с платиночувствительными формами. Этот результат сопровождался расширением популяции M2-макрофагов, что предполагает, что поляризация M2, индуцированная circITGB6, является механизмом резистентности. В другом исследовании совместное культивирование клеток рака яичников с макрофагами снижало чувствительность к карбоплатину в дозозависимой манере, что совпадало со сдвигом фенотипа в сторону M2-подобного.

Макрофаги общаются с опухолевыми клетками через экзосомы ( крошечные мембранные пузырьки, переносящие сообщения, включая генетический материал). Гипоксические (с низким содержанием кислорода) клетки рака яичников рекрутируют макрофаги и поляризуют их в TAM-подобный фенотип. Эти TAM затем выделяют экзосомы, содержащие miR-223, микроРНК, которая обеспечивает хеморезистентность как in vitro, так и на живых животных через путь PTEN–PI3K/AKT, хорошо известную цепь клеточных сигналов выживания.

Новые данные подтверждают терапевтический потенциал блокирования секреции экзосом для противодействия TAM-опосредованной хеморезистентности. Например, фармакологический ингибитор GW4869 блокирует нейтральную сфингомиелиназу, фермент, необходимый для производства экзосом. Показано, что GW4869 снижает уровни экзосомальной miR-223, восстанавливает экспрессию PTEN и повышает чувствительность к цисплатину в клетках рака яичников, культивированных совместно с TAM. На живых мышах GW4869 ослаблял рост опухоли и усиливал эффективность химиотерапии.

Стратегия 1: Делеция TAM

Первый терапевтический подход заключается в физическом удалении TAM из опухоли. В этом контексте рецептор фолата бета (FRβ) является перспективной мишенью. FRβ специфически гиперэкспрессируется на M2-поляризованных TAM при различных эпителиальных злокачественных новообразованиях, включая рак яичников. В отличие от рецептора фолата альфа (FRα), который в основном экспрессируется на самих опухолевых клетках, FRβ локализуется преимущественно на иммунных клетках внутри микроокружения опухоли — особенно на иммуносупрессивных макрофагах.

В сингенных мышиных моделях (мыши с неповрежденной иммунной системой, несущие опухоли из того же генетического фона), химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клетки — иммунные клетки, сконструированные для распознавания конкретной мишени — были разработаны для распознавания FRβ. Эти CAR T-клетки селективно эрадицировали FRβ+ TAM. Этот подход эффективно изменил иммуносупрессивное микроокружение опухоли на провоспалительное, усилил приток моноцитов, рекрутировал эндогенные CD8+ Т-клетки («убийцы» иммунной системы), замедлил прогрессирование опухоли и продлил выживаемость.

Родригес-Гарсия и коллеги продемонстрировали, что лечение FRβ CAR-T вызывало временную потерю веса, но обеспечивало специфическую делецию FRβ+ TAM и давало значительное преимущество в выживаемости. Это предполагает, что удаление «плохих» макрофагов может активировать собственный иммунный ответ организма против опухоли.

Напротив, FRα гиперэкспрессируется непосредственно на опухолевых клетках при эпителиальном раке яичников. Этот паттерн экспрессии позволил разработать конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) — терапию «умной бомбой», где таргетное антитело доставляет токсичный препарат непосредственно в раковые клетки.

Мирветуксимаб сорафансин (MIRV) является ADC, нацеленным на FRα, с продемонстрированной клинической эффективностью при платинорезистентном эпителиальном раке яичников. В исследовании фазы II SORAYA MIRV оценивали у пациентов с FRα-положительной, платинорезистентной болезнью, которые ранее получали бевацизумаб. Примечательно, что 48% (примерно каждый второй) получили 3 или более предыдущих линий терапии, а 13% ранее принимали ингибиторы PARP (класс таргетных препаратов).

Монотерапия MIRV обеспечила высокую частоту объективного ответа (ORR, доля пациентов, у которых опухоли уменьшились или исчезли) с устойчивыми ответами и благоприятным профилем безопасности, независимо от предыдущих видов терапии.

Впоследствии в исследовании фазы III Мур и коллеги сравнили MIRV со стандартной химиотерапией. Они сообщили о более низких частотах нежелательных явлений ≥3 степени (тяжелых побочных эффектов), меньшем количестве снижений доз и меньшем числе прекращений лечения с MIRV. У пациентов с высокой экспрессией FRα MIRV превзошел химиотерапию по вторичным конечным точкам, показав более высокую ORR, больший ответ CA125 (CA125 — маркер в крови, используемый для отслеживания рака яичников) и улучшенные показатели, оцениваемые пациентами, хотя выживаемость без прогрессирования не различалась значительно между группами.

MIRV теперь одобрен для FRα-положительного, платинорезистентного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака после одного–трех предыдущих курсов лечения. Область ADC быстро расширяется, с более чем 20 текущими испытаниями при гинекологических злокачественных новообразованиях, включая исследование фазы III (NCT04296890) MIRV при FRα-положительном платинорезистентном раке яичников.

Стратегия 2: Блокирование рекрутирования TAM

Вместо того чтобы уничтожать TAM после их прибытия, вторая стратегия направлена на то, чтобы не допустить их проникновения в опухоль с самого начала. Ключевым игроком здесь является периостин (POSTN), секретируемый матрикулярный белок (белок, который помогает организовывать структурный каркас вокруг клеток).

POSTN участвует в прогрессировании опухоли и неблагоприятном прогнозе при многих видах рака, включая рак яичников. Гиперэкспрессия POSTN усиливает миграцию, химиорезистентность и рекрутирование макрофагов. Когда Танг и коллеги подавили экспрессию POSTN с помощью siRNA (инструмента, который подавляет работу конкретных генов) в клетках рака яичников A2780, способность этих клеток привлекать макрофаги была значительно снижена. Аналогично, Цзэн и коллеги показали, что удаление POSTN подавляло миграцию макрофагов, а его повторное введение восстанавливало инвазию моноцитов.

POSTN активно привлекает макрофаги и стимулирует их поляризацию по типу M2, что позволяет рассматривать его как прогностический биомаркер и терапевтическую мишень. Лин и коллеги сообщили, что накопление POSTN при инвазивном раке яичников коррелирует с усилением миграции, инвазии и метастазирования, тогда как снижение экспрессии POSTN уменьшало рост опухоли у живых животных.

Механистически POSTN активирует сигнальный путь интегрины–FAK/NF-κB, что индуцирует выработку воспалительных цитокинов (MIP-1β, MCP-1, TNF-α, RANTES), тем самым усиливая хемотаксис моноцитов (привлечение) и поляризацию по типу M2. Примечательно, что метастазы от клеток рака яичников SKOV3 с гиперэкспрессией POSTN были обогащены ассоциированными с раком фибробластами (CAFs). Белок DDR2 на CAFs регулирует POSTN посредством ITGB1 для активации путей PI3K/AKT и Src. Кроме того, длинная некодирующая РНК LINC00520 повышает уровень POSTN за счет «связывания» miR-577, что запускает активацию пути ILK/Akt/mTOR. Блокирование этого эффекта достигается путем нокаута POSTN или применения ингибитора ILK/Akt/mTOR OSU-T315.

Интересно, что POSTN также оказывает эффекты вне контекста онкологии — дефицит POSTN ухудшает течение алкоголь-ассоциированной болезни печени у мышей, тогда как восстановление уровня печеночного POSTN обладает защитным действием. Несмотря на центральную роль POSTN в раке яичников, авторы подчеркивают, что клинические исследования, напрямую направленные против POSTN, еще не проводились.

Стратегия 3: Восстановление сигнала «Съешь меня» (фагоцитоз)

Макрофаги от природы оснащены способностью поглощать и уничтожать аномальные клетки — этот процесс называется фагоцитозом. Однако опухолевые клетки используют сигнал «не ешь меня», чтобы избежать этой участи. Этот сигнал поступает от CD47, гликопротеина, широко экспрессируемого на опухолевых клетках, который передает свое сообщение путем взаимодействия с сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) на макрофагах.

Блокирование взаимодействия CD47–SIRPα восстанавливает фагоцитарную активность макрофагов и стало ключевой стратегией иммунотерапии. Терапевтические кандидаты включают моноклональные антитела против CD47 (искусственно созданные белки, связывающиеся с конкретной мишенью), такие как Hu5F9-G4 и CC-90002, а также фузионные белки SIRPα–Fc, такие как TTI-621 и ALX148.

В исследовании фазы Ib (NCT02953782) Hu5F9-G4 в комбинации с цетуксимабом (антителом, нацеленным на рецептор EGFR) продемонстрировал обнадеживающие результаты при лечении распространенных солидных опухолей, включая запущенный эпителиальный рак яичников. При синдроме Сезари (редком типе кожной Т-клеточной лимфомы) экспрессия CD47 повышается под действием иммунного сигнального молекулы интерлейкина 4 (IL-4). Блокирование CD47–SIRPα с помощью рецептора-приманки TTI-621 усилило фагоцитоз макрофагами и снизило опухолевую нагрузку. Исследование фазы I, проведенное Ansell и коллегами, подтвердило безопасность и клинические ответы на монотерапию TTI-621 при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая В- и Т-клеточные лимфомы.

Механистически TTI-621 делает больше, чем просто усиливает функцию макрофагов. Он также повышает цитотоксичность CD8+ Т-клеток и способствует поляризации M1 в комбинации с терапией анти-PD-L1 (ингибиторами контрольных точек, которые снимают тормоза с иммунных клеток), эффективно подавляя рост лимфомы в лабораторных экспериментах.

Помимо усиления фагоцитоза, ALX148 активирует дендритные клетки (иммунные клетки, представляющие антигены Т-клеткам) и перепрограммирует TAM в сторону воспалительного фенотипа, стимулируя врожденный противоопухолевый иммунитет. Эворцепт (также известный как ALX78) — это фузионный белок следующего поколения, состоящий из модифицированного домена D1 SIRPα, связанного с неактивным фрагментом Fc человеческого IgG1. Примечательно, что его молекулярная масса примерно вдвое меньше, чем у обычного антитела, что может улучшить проникновение в опухоль.

Lakhani и коллеги продемонстрировали, что эворцепт гематологически безопасен (не повреждает клетки крови, что является распространенной проблемой при использовании блокаторов CD47, поскольку красные кровяные тельца также несут CD47). В доклинических моделях он синергировал с анти-PD-1/PD-L1 антителами для усиления фагоцитоза, провоспалительной поляризации, активации дендритных клеток и цитотоксических иммунных ответов. В настоящее время проводится исследование фазы II (NCT05467670), в котором ALX148 тестируется в комбинации с липосомальным доксорубицином (формой химиотерапии) и пембролизумабом (ингибитором контрольной точки PD-1) при платинорезистентном эпителиальном раке яичников.

Новый препарат лигуфалимаб (AK117), гуманизированное антитело IgG4 против CD47, связывается с CD47 с высоким сродством, избегая при этом агглютинации (склеивания) эритроцитов — важное преимущество в плане безопасности.

Стратегия 4: Обратное превращение M2-макрофагов в M1

Вместо устранения TAM четвертая стратегия пытается обратить вспять процесс, превращая проопухолевые M2-макрофаги обратно в противоопухолевый тип M1. Одним из перспективных инструментов является класс препаратов, называемых ингибиторами бромодомена и внедоменного домена (ингибиторы BET, или BETi). Эти препараты регулируют эпигенетическую транскрипцию — то есть контролируют, какие гены включаются или выключаются, не изменяя саму последовательность ДНК.

При эпителиальном раке яичников Wilson и коллеги сообщили, что ингибитор BET INCB054329 нарушает гомологичную рекомбинацию (процесс восстановления ДНК) и усиливает эффективность ингибиторов поли(АДФ-рибозы)полимеразы (ингибиторов PARP). Ингибиторы PARP являются важной таргетной терапией для эпителиального рака яичников, но их клиническая польза ограничена резистентностью и токсичностью, поэтому их комбинация с ингибиторами BET может помочь.

Также исследуются новые платформы доставки. В моделях эпителиального рака яичников и рака молочной железы Juan и коллеги показали, что наноносители, нагруженные JQ1, усиливали антипролиферативные эффекты и синергировали с олапарибом (ингибитором PARP). Villar-Prados и коллеги продемонстрировали, что ингибирование BET подавляет сигнальный путь Notch3 (путь, участвующий в росте клеток) и снижает рост опухоли в ее естественном месте обитания в организме.

Один из ингибиторов BET, ZEN-3694, в настоящее время оценивается в клинических исследованиях в составе комбинированных схем для солидных опухолей, включая рецидивирующий эпителиальный рак яичников, в рамках нескольких испытаний (NCT05422794, NCT05327010, NCT03901469, NCT04986423, NCT04471974, NCT05071937).

Помимо прямого противоопухолевого действия, недавние данные показывают, что ингибиторы BET также модулируют иммунную среду опухоли путем перепрограммирования TAM. Ингибирование BET снижает экспрессию транскрипционных факторов, способствующих поляризации M2, таких как IRF4 и STAT6, одновременно усиливая NF-κB-зависимую экспрессию провоспалительных генов. Это способствует фенотипическому переключению от иммуносупрессивных M2-макрофагов к противоопухолевым M1-макрофагам. Перепрограммирование приводит к увеличению секреции цитокинов, таких как IL-12 и TNF-α, улучшению презентации антигенов (представления фрагментов опухоли иммунным клеткам для атаки) и усиленному рекрутированию цитотоксических Т-клеток.

В моделях рака молочной железы и эпителиального рака яичников лечение JQ1 снизило инфильтрацию макрофагами и повысило экспрессию MHC II и iNOS в макрофагах — оба маркера поляризации M1. Это создает «воспаленную» опухолевую среду, благоприятную для иммунно-опосредованного уничтожения опухоли. Кроме того, эпигенетическое ремоделирование, опосредованное ингибиторами BET, подавляет молекулы иммунных контрольных точек, такие как PD-L1, как на опухолевых клетках, так и на TAM, потенциально повышая эффективность терапии ингибиторами контрольных точек.

Заметен двойной эффект: ингибиторы BET действуют как прямые противоопухолевые агенты, так и в качестве иммуномодуляторов, одновременно воздействуя на опухоль и изменяя иммунное окружение.

Параллельно исследователи изучают внеклеточные везикулы, полученные из макрофагов M1 (M1 MEVs) — крошечные частицы, выделяемые макрофагами M1 и несущие сигналы репрограммирования. Швер и коллеги продемонстрировали, что человеческие M1 MEVs вызывают сильную реполяризацию из M2 в M1 как в изолированных макрофагах, так и в кокультуре с клетками рака яичников. Они способны даже нацеливаться на опухолевые ксенографты (человеческие опухоли, выращенные у мышей), хотя клиническая трансляция этого подхода еще не доказана.

Стратегия 5: Предотвращение поляризации в M2

Пятая стратегия направлена на процесс, который изначально создает TAM (опухолеассоциированные макрофаги) типа M2. TAM типа M2, являясь доминирующим компонентом иммунной среды опухоли, критически способствуют миграции, инвазии, уклонению от иммунного ответа и устойчивости к лечению при раке яичников.

Ключевой молекулой здесь является CTHRC1 (белок, содержащий повторы тройной спирали коллагена 1). При эпителиальном раке яичников гиперэкспрессия CTHRC1 способствует ЭМТ (эпителиально-мезенхимальному переходу), усиливая инвазию опухоли и метастазирование. Этот же механизм implicated в раке легких, желудочно-кишечного тракта, молочной железы и поджелудочной железы. Клетки рака яичников секретируют CTHRC1, который активирует сигнальный путь STAT6 в TAM, индуцируя их поляризацию в M2. Эти TAM типа M2 затем дополнительно стимулируют миграцию и инвазию опухоли, образуя петлю положительной обратной связи.

Подавление экспрессии CTHRC1 отменяет STAT6-опосредованную поляризацию M2, подавляет метастазирование и замедляет прогрессирование заболевания, что выделяет CTHRC1 в качестве потенциальной терапевтической мишени.

Другим участником является miR-30b-3p, микроРНК, уровень которой снижен в клетках R3 рака яичников. При гиперэкспрессии она подавляет пролиферацию, способствует апоптозу (программируемой клеточной гибели), замедляет прогрессирование клеточного цикла и ингибирует миграцию и инвазию. Она напрямую нацеливается на CTHRC1, связывая ее с ЭМТ. Это предполагает, что miR-30b-3p может служить как биомаркером, так и терапевтическим кандидатом.

Кольцевые РНК (circRNAs) добавляют еще один уровень регуляции. CircITGB6 взаимодействует с двумя партнерами, IGF2BP2 и мРНК FGF9, чтобы стабилизировать транскрипты FGF9, индуцировать поляризацию M2 и обеспечивать устойчивость к цисплатину. Комбинация цисплатина с антисмысловым олигонуклеотидом (ASO) — короткой синтетической цепью, предназначенной для связывания и деактивации circITGB6, значительно подавляла рост опухоли и улучшала выживаемость в экспериментальных моделях.

Стратегия 6: Коррекция сигналов опухолевого окружения

Шестой подход признает, что сама опухолевая среда посылает сигналы, которые искажают макрофаги. Гипоксия (низкое содержание кислорода), являющаяся отличительной чертой солидных опухолей, глубоко влияет на прогрессирование рака яичников. В асцитической жидкости экзосомальная miR-940 передается макрофагам, репрограммируя их в сторону фенотипа M2, который способствует пролиферации и миграции клеток рака яичников. Таким образом, miR-940 функционирует как регулятор, способствующий росту опухоли, через поляризацию TAM.

Параллельно гипоксический стресс повышает уровни нескольких других микроРНК — miR-21-3p, miR-125b-5p и miR-181d-5p — в экзосомах, происходящих из рака яичников. Когда макрофаги поглощают эти везикулы (через механизмы, опосредованные HIF-1α и HIF-2α, главными регуляторами ответа на низкое содержание кислорода), они приобретают фенотипы, подобные TAM, что дополнительно усиливает рост опухоли и метастатический потенциал.

Ингибирование miR-223 частично ослабляет индуцированную экзосомами TAM хеморезистентность. Это указывает на то, что другой экзосомальный груз — включая белки и другие микроРНК — также способствует лекарственной устойчивости. Среди них ось miR-223/PTEN/PI3K/AKT была идентифицирована как основной драйвер хеморезистентности в клетках рака яичников, подчеркивая экзосомы в качестве потенциальных терапевтических мишеней для восстановления чувствительности к химиотерапии.

Изучаются и другие микроРНК-сети. Недавние данные показывают, что circ-BNC2 ингибирует прогрессирование рака яичников через ось miR-223-3p/FBXW7. FBXW7 является признанным супрессором опухолей. При плоскоклеточном раке полости рта FBXW7 ингибирует ЭМТ через сигнальный путь PI3K/AKT; при колоректальном раке он регулирует пролиферацию и апоптоз через пути Notch и Akt/mTOR. При раке яичников экспрессия FBXW7 снижена и обратно коррелирует с miR-223-3p, в то время как положительно коррелирует с circ-BNC2. Функционально FBXW7 подавляет инвазию и миграцию. Аналогичная регуляторная ось, circ-BNC4/miR-223-3p/LARP3, была идентифицирована со схожими последствиями.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Эти результаты важны для пациентов, поскольку они указывают на новые варианты лечения для рака, который отчаянно в них нуждается. Иммуносупрессивная опухолевая среда при раке яичников способствует уклонению от иммунного ответа, метастазированию и хеморезистентности, а TAM типа M2 находятся в центре всех трех проблем.

Терапевтические стратегии, описанные в этом обзоре, делятся на пять широких категорий:

• Деплеция: Использование CAR T-клеток или конъюгатов антитело-лекарственное средство для устранения TAM (нацеливание на FRβ) или прямого уничтожения опухолевых клеток (нацеливание на FRα, как с одобренным препаратом мирветуксимаб соравтансин)
• Блокада рекрутирования: Предотвращение проникновения макрофагов в опухоль путем нацеливания на белки-хемоаттрактанты, такие как периостин (POSTN)
• Восстановление фагоцитоза: Блокирование сигнала «не ешь меня» CD47–SIRPα, чтобы макрофаги могли снова поглощать опухолевые клетки — подходы включают магролимаб (Hu5F9-G4), TTI-621, эворпептид (ALX148) и лигуфалимаб (AK117)
• Репрограммирование: Преобразование макрофагов M2 обратно в борющийся с раком тип M1 с помощью ингибиторов BET или внеклеточных везикул, полученных из M1
• Ингибирование поляризации: прерывание сигналов (CTHRC1, экзосомальных микроРНК, таких как miR-223 и miR-940), которые создают и поддерживают M2-ассоциированные с опухолью макрофаги

Для пациентов с яйцеклеточным раком, устойчивым к препаратам платины, — особенно сложной ситуацией — одобрение мирветуксимаба соравтансина представляет собой конкретный шаг вперед, предлагая таргетный вариант лечения, который может быть менее токсичным по сравнению со стандартной химиотерапией, при этом обеспечивая значимые ответы опухоли.

Авторы, однако, предупреждают, что большинство терапий, нацеленных на макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), все еще находятся на ранних фазах клинических испытаний без окончательного клинического подтверждения. Токсичность in-target — то есть побочные эффекты, вызванные воздействием терапии на похожие клетки в других частях тела — остается реальной проблемой, как и проблема того, что не все пациенты будут реагировать одинаково из-за гетерогенности их опухолей и иммунного окружения.

Ограничения текущих исследований

Авторы выделяют несколько трансляционных барьеров, стоящих между лабораторными перспективами и клинической реальностью:

• Гетерогенность макрофагов, ассоциированных с опухолью: Макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), не являются однородным типом клеток. Простая классификация на M1/M2 не отражает истинного разнообразия, выявленного при анализе отдельных клеток.
• Отсутствие специфических маркеров: У ученых нет надежных маркеров, которые однозначно идентифицировали бы проопухолевые подпопуляции TAM у людей, что затрудняет их точное таргетирование.
• Неполное понимание происхождения макрофагов у людей: Хотя в исследованиях на мышах развитие макрофагов было тщательно прослежено, тканерезидентные макрофаги человека не имеют определенных маркеров линии происхождения, что оставляет их происхождение и функции недостаточно охарактеризованными.
• Потенциальная токсичность in-target: Делеция или репрограммирование макрофагов могут иметь непредвиденные последствия, поскольку макрофаги также выполняют важные иммунные функции по всему телу.
• Доказательства ранней стадии: Большинство терапий, нацеленных на TAM, все еще находятся на фазах I или II клинических испытаний, а некоторые подходы (например, таргетирование POSTN) вообще не достигли стадии клинических испытаний.
• Доклинический характер многих доказательств: Многие механизмы действия — такие как роль экзосомальной miR-223 в хеморезистентности — получены из клеточных культур и моделей на мышах, которые не всегда предсказывают реакции у людей.

Рекомендации на будущее

Чтобы преодолеть эти пробелы, авторы рекомендуют четкую исследовательскую повестку дня. Будущие исследования должны использовать транскриптомику отдельных клеток и пространственную транскриптомику — методы, которые показывают, какие гены активны в отдельных клетках и где эти клетки расположены внутри опухоли, — для точного определения подпопуляций TAM.

Они также призывают к разработке гуманизированных моделей (животных моделей, сконструированных так, чтобы нести человеческие иммунные клетки или ткани), которые более достоверно воспроизводят опухоль человека. Это повысит шансы того, что успехи доклинических исследований перейдут в пользу у постели больного.

Рациональные комбинированные терапии также будут необходимы. Поскольку TAM взаимодействуют со многими другими компонентами иммунной системы, сочетание агентов, нацеленных на TAM, с ингибиторами контрольных точек, химиотерапией или ингибиторами PARP может дать синергетический эффект. Например, ингибиторы BET подавляют экспрессию PD-L1 как на опухолевых клетках, так и на TAM, потенциально подготавливая опухоли к лучшему ответу на блокаду контрольной точки PD-1/PD-L1.

Наконец, клинические испытания, основанные на биомаркерах, необходимы для оптимизации отбора пациентов и терапевтической эффективности. Точно так же, как мирветуксимаб соравтансин был одобрен специально для пациентов с высокой экспрессией FRα, будущие терапии, направленные на TAM, вероятно, потребуют компаньон-биомаркеров для выявления тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу.

В заключение авторы приходят к выводу, что более глубокое механистическое понимание пластичности TAM и межклеточных сетей будет ключевым для продвижения вмешательств, нацеленных на TAM, в сторону клинической трансляции при раке яичников. Для пациентов эта исследовательская повестка дня дает надежду на то, что иммунные клетки, которые в настоящее время помогают опухоли, однажды могут превратиться в мощных союзников в борьбе с ней.

Часто задаваемые вопросы

Что такое макрофаги, ассоциированные с опухолью, и почему они важны при раке яичников?

Макрофаги, ассоциированные с опухолью (TAM), — это иммунные клетки, которые являются наиболее многочисленной популяцией иммунных клеток при раке яичников. При этом заболевании они в основном находятся в иммуносупрессивном состоянии M2, которое способствует росту опухоли, инвазии, формированию кровеносных сосудов, уклонению от иммунного ответа и распространению. Поскольку они находятся в центре этих проблем, они являются ключевой мишенью для новых методов лечения.

Как макрофаги, ассоциированные с опухолью (МОА), делают рак яичников устойчивым к химиотерапии?

Макрофаги, поляризованные по типу M2, связаны с лекарственной устойчивостью. В одном исследовании совместное культивирование клеток рака яичников с макрофагами приводило к дозозависимому снижению чувствительности к карбоплатину наряду со смещением фенотипа в сторону M2-подобного. МОА также могут высвобождать экзосомы, содержащие miR-223, что обусловливает хеморезистентность через путь PTEN–PI3K/AKT в лабораторных и животных экспериментах.

Что такое мирветуксимаб соравтансин и кто может его получать?

Мирветуксимаб соравтансин (MIRV) — это конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленный на рецептор фолата альфа (FRα), который гиперэкспрессируется на опухолевых клетках яичников. Он одобрен для применения при FRα-положительном эпителиальном раке яичников, раке маточных труб или первичном перитонеальном раке после одной–трех предыдущих схем лечения. В исследовании III фазы он вызывал меньше тяжелых побочных эффектов и меньшее количество снижений дозы по сравнению со стандартной химиотерапией.

Что означает, если в исследовании сообщается об уровне объективного ответа?

Уровень объективного ответа (ORR) — это доля пациентов, у которых опухоли уменьшились или исчезли. В исследовании II фазы SORAYA монотерапия MIRV обеспечила высокий уровень объективного ответа с длительным ответом у пациентов с FRα-положительной, устойчивой к платине болезнью, независимо от предыдущих видов терапии. Это показатель уменьшения размера опухоли, а не того, как долго пациенты живут.

Доступны ли сейчас методы лечения, нацеленные на МОА, или они доступны только в клинических испытаниях?

Большинство методов лечения, нацеленных на МОА, все еще находятся на ранних фазах испытаний без окончательного клинического подтверждения. Некоторые подходы, такие как нацеливание на периостин (POSTN), вообще не достигли стадии клинических испытаний. Мирветуксимаб соравтансин, который нацелен на FRα на опухолевых клетках, а не на МОА, одобрен для определенной группы пациентов с устойчивой к платине болезнью.

Какие риски или побочные эффекты связаны с этими новыми подходами?

Токсичность, связанная с мишенью, является реальной проблемой, поскольку истощение или перепрограммирование макрофагов может повлиять на похожие клетки в других частях тела, выполняющие важные иммунные функции. В одном исследовании на мышах лечение FRβ CAR-T вызывало временную потерю веса. Препараты, блокирующие CD47, могут повреждать клетки крови, поэтому такие агенты, как эворцепт и лигуфалимаб, были разработаны для избежания этого эффекта.

Почему исследователи говорят, что классификация макрофагов M1/M2 слишком упрощена?

Анализ на уровне отдельных клеток показывает, что макрофаги существуют в виде функционального континуума, а не двух четких категорий. МОА, экспрессирующие CD163 или CD206, которые обычно считаются маркерами M2, могут проявлять свойства, подобные M1, активирующие Т-клетки, в асцитической жидкости при раке яичников. У ученых также отсутствуют надежные маркеры, которые однозначно идентифицируют проопухолевые подмножества МОА у людей, что затрудняет точное нацеливание.

У меня устойчивый к платине рак яичников — когда мне следует seeking второго мнения по вариантам лечения?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда химиотерапия на основе платины перестает действовать, поскольку устойчивость является центральной проблемой, а ландшафт лечения все еще развивается. Большинство методов лечения, нацеленных на макрофаги, ассоциированные с опухолью, остаются на ранних фазах испытаний без окончательного подтверждения, и ответ варьируется в зависимости от иммунной среды каждой опухоли. Одобрение мирветуксимаба соравтансина для FRα-положительной, устойчивой к платине болезни показывает, что тестирование биомаркеров может открыть возможности таргетной терапии, которые могут быть менее токсичными, чем стандартная химиотерапия. Независимый обзор поможет прояснить, подходят ли такие варианты или клиническое испытание для вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Advance in therapies targeting tumor-associated macrophages in ovarian cancer.

Original authors: Man Li, Yue Ma, Tinggeng Dai, Yongxin Wang, and Ying Yue (Department of Gynecological Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China; reviewed by Lilong Zhang, Renmin Hospital of Wuhan University, and Yunfei Liu, Central South University, China)

Journal: Frontiers in Immunology, Volume 16, Article 1677839

Publication details: Received 01 August 2025; Accepted 01 September 2025; Published 11 September 2025

DOI: 10.3389/fimmu.2025.1677839

Copyright: © 2025 Li, Ma, Dai, Wang and Yue. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Funding: The authors declared that no competing financial interests or commercial relationships influenced the research. No generative AI was used in the creation of the original manuscript.

Примечание: Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях. Идентификаторы клинических испытаний (номера NCT) включены, чтобы помочь заинтересованным читателям найти текущие исследования. Всегда обсуждайте варианты лечения с квалифицированным онкологом.