Гормональная терапия и риск рака молочной железы: эстрогены, прогестины и факторы окружающей среды

Перейти к разделу

• Эстрогены как промоторы рака
• Оценка риска воздействия экологических эстрогенов
• Прогестины и риск рака молочной железы
• Результаты исследования «Инициатива женского здоровья»
• Рекомендации по гормональной терапии
• Полный текст выступления

Эстрогены как промоторы рака

Доктор Марк Липпман, MD, объясняет, что эстрогены функционируют преимущественно как промоторы рака молочной железы, а не как прямые канцерогены. Он использует историческую аналогию с экспериментами на коже ушей мышей, где изучались канцерогены и промоторы. Низкая доза канцерогена, не вызывающая рак сама по себе, в сочетании с физическим раздражением (промотором) приводила к развитию рака. Аналогичным образом эстрогены способствуют росту клеток молочной железы, которые уже получили генетические повреждения.

Доктор Липпман приводит яркий клинический пример с носительницами мутации BRCA. У этих женщин пожизненный риск развития рака молочной железы составляет 90%. Однако, если они undergo oophorectomy (кастрацию), которая устраняет основной источник эндогенного эстрогена, их риск рака молочной железы становится минимальным. Это демонстрирует, что промоторное действие эстрогена необходимо для проявления лежащей в основе генетической предрасположенности.

Оценка риска воздействия экологических эстрогенов

Обсуждение с доктором Антоном Титовым, MD, переходит к опасностям окружающей среды, имитирующим действие эстрогена, таким как те, что содержатся в чеках из термобумаги и пластиковых бутылках. Доктор Марк Липпман, MD, признает, что эти соединения реальны, но выражает скептицизм относительно их количественного вклада в риск рака молочной железы при западном образе жизни. Он ссылается на исследования азиатских женщин, где высокое потребление сои (источник фитоэстрогенов) не показывает значительной разницы в риске рака молочной железы по сравнению с теми, кто потребляет их мало.

Доктор Липпман предполагает, что мощное влияние собственных эндогенных эстрогенов женщины, вероятно, перевешивает воздействие этих небольших экологических воздействий. Он отмечает важное исключение: некоторые эстрогены, такие как известный диэтилстильбестрол (DES), могут образовывать ДНК-аддукты и действовать как истинные канцерогены, а не только промоторы. Это подчеркивает нюансированную сложность различных эстрогенных соединений.

Прогестины и риск рака молочной железы

Доктор Марк Липпман, MD, выделяет прогестины как основную причину повышения риска рака молочной железы. Он объясняет исторический контекст: терапия только эстрогенами облегчала симптомы менопаузы, но вызывала резкое повышение риска рака эндометрия. Добавление прогестинов предназначалось для защиты слизистой оболочки матки, что и было успешно достигнуто.

Однако, в отличие от матки, прогестины стимулируют рост в ткани молочной железы. Доктор Липпман приводит доказательства, показывающие, что скорость деления клеток в молочной железе наиболее высока во время лютеиновой фазы менструального цикла, когда уровни прогестерона повышены. Более того, гормональная заместительная терапия, содержащая эстрогены и прогестины, была показана увеличивающей плотность молочной железы на маммограммах, что является маркером пролиферации.

Результаты исследования «Инициатива женского здоровья»

Доктор Марк Липпман, MD, обсуждает ключевые испытания Women's Health Initiative (WHI), которые предоставили окончательные доказательства рисков гормональной терапии. Первое испытание рандомизировало женщин в постменопаузе либо на плацебо, либо на комбинированную терапию эстрогенами и прогестинами. Результаты были поразительными: после пяти лет применения заболеваемость раком молочной железы удвоилась в группе гормональной терапии.

Второе испытание WHI было сосредоточено на женщинах, перенесших гистерэктомию. Эти женщины были рандомизированы для получения терапии только эстрогенами (Premarin) или плацебо. В этом исследовании не было обнаружено увеличения риска рака молочной железы, связанного с одним лишь эстрогеном. Это критическое различие подтвердило, что компонент прогестинов был основным драйвером повышенного риска рака молочной железы, наблюдавшегося в первом испытании.

Рекомендации по гормональной терапии

Основываясь на имеющихся данных, доктор Марк Липпман (Marc Lippman) высказывает четкое клиническое мнение относительно гормональной терапии. Он утверждает, что прогестины являются «плохими препаратами для стимуляции роста рака молочной железы» и не должны назначаться большинству пациентов. Он подчеркивает, что они также негативно влияют на здоровье сосудов и повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Разговор с доктором Антоном Титовым (Anton Titov) подчеркивает важность понимания механизмов стимуляции развития рака. Для женщин, обеспокоенных риском рака молочной железы, особенно тех, у кого есть семейный анамнез или генетическая предрасположенность, критически важно избегать комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами. Полученные данные подтверждают, почему ингибиторы ароматазы и тамоксифен, блокирующие действие эстрогена, эффективны в предотвращении рецидивов рака, устраняя стимулирующий сигнал.

Полная стенограмма

Доктор Марк Липпман (Marc Lippman): Но существуют также эстрогеноподобные вещества и экологические опасности, о которых говорят люди. Я читал, что эстрогеноподобные вещества содержатся даже в термобумаге. Вы берете свой посадочный талон — это термобумага; вы берете чек из продуктового магазина, он тоже сделан из термобумаги.

Доктор Антон Титов (Anton Titov): А как насчет экологических опасностей, имитирующих эстрогены?

Доктор Марк Липпман (Marc Lippman): Да, это очень важный вопрос. Но я склонен быть относительно скептичным. Я согласен с тем, что экологические эстрогены существуют. Они попадают в пластиковые бутылки. Это различные вещества. Некоторые очень тщательные исследователи доказали их наличие. Но это не главный вопрос.

Главный вопрос заключается в том, как количественно они влияют на риск развития рака молочной железы. Один из способов ответить на этот вопрос — изучить среды, где люди подвергаются воздействию этих веществ. Одним из основных экологических эстрогенов были соевые продукты и тому подобное.

Но если посмотреть, например, на азиатских женщин, которые используют соевые продукты, и на тех, кто их не использует, то разницы в риске рака молочной железы нет. И, по моему мнению, как минимум в западном образе жизни эти относительно небольшие количества экологических эстрогенов перекрываются эндогенными эстрогенами. Это все равно что родинка на шее. Я просто не думаю, что они добавляют слишком много.

Но это может потребовать дальнейшего подтверждения. И я бы сказал, что это потенциально все еще открытый вопрос. Есть еще один момент, который нам нужно обсудить, чтобы честно ответить на ваш вопрос. А именно: вам нужно понимать, что эстрогены фундаментально считаются стимуляторами развития рака.

Чтобы понять, о чем я говорю, нужно обратиться к литературе, различающей канцероген и стимулятор. По определению, канцероген — это вещество, вызывающее рак. Обычно это что-то, что вызывает повреждение ДНК. Классический пример, который вы, возможно, помните из эпидемиологии, связан с трубочистами.

Долгое время в Англии в 17 веке у всех трубочистов развивался рак кожи мошонки. И почему они получали рак? Потому что они лазали вверх и вниз по дымоходам, контактируя с каменноугольной смолой, которая содержит вредные вещества. И они мылись не так хорошо, как следовало бы. Эти вещества накапливались в определенных частях их тела, и у всех развивался рак. Это вполне логично.

И тогда люди начали изучать это. Это данные 50-х и 60-х годов, но это замечательная литература. Она увлекательна. Одна из моделей, которую они использовали, — кожа ушей мыши. У мышей маленькие уши, и они наносили на эти уши различные канцерогены. И, конечно же, у всех мышей развивался рак кожи на ушах.

Они проводили множество исследований структуры и активности, изучая разные количества и дозы. В конце концов, можно было найти дозу для большинства этих канцерогенов: если наносить их все меньше и меньше, в конечном итоге у животных не развивался рак. Так что зависимость «доза-эффект» присутствовала, верно?

Затем они провели интересные эксперименты. Они наносили на ухо низкую дозу канцерогена, которая сама по себе не вызывала бы рак. А затем начинали вращать ухо или царапать его. У всех животных развивался рак уха. Но если они не наносили низкую дозу канцерогена, а просто царапали и раздражали ухо, рак не развивался.

Таким образом, царапание и раздражение выступали стимулятором действия канцерогена. В том же смысле эстрогены стимулируют генетические события, которые уже происходят у женщин. Например, доказательством этого служит то, что у женщин с мутациями BRCA, у которых есть ген рака молочной железы, вероятность развития рака молочной железы в течение жизни составляет 90%.

Если эти женщины кастрированы — я не рекомендую это делать, — но если они оказываются кастрированными, их риск развития рака молочной железы становится минимальным, потому что эстрогены отсутствуют и не стимулируют генетическое событие [мутацию BRCA]. Понятно?

Почему я рассказал вам эту длинную историю? Во-первых, это интересно, а во-вторых, я рассказал ее вам, потому что теперь мы возвращаемся к экологическим эстрогенам. Некоторые экологические эстрогены — это не просто стимуляторы, заставляющие молочную железу расти. Некоторые из них образуют аддукты с ДНК.

Некоторые эстрогены образуют аддукты с ДНК и направляются в неправильные места. Поскольку эти эстрогены связываются с рецептором эстрогена, они транслоцируются в ядро. Эти эстрогены попадают в транскрипционно активные участки. И поскольку некоторые из них являются катехолэстрогенами, они могут вызывать мутации ДНК. Они связываются с ДНК, что объясняет, почему другой эстроген стал известен как диэтилстильбестрол (DES).

Диэтилстильбестрол (DES) вызывал рак у женщин не потому, что стимулировал опухоли. Диэтилстильбестрол (DES) формировал аддукты с ДНК. Он был истинным канцерогеном. Очень интересно.

Д-р Антон Титов, MD: А как насчет прогестерона?

Д-р Марк Липпман, MD: Это интересно. Да, это захватывающая история. И она определенно демонстрирует сложность с одной стороны, но простоту — с другой. Верно, и она как раз объясняет, почему эстрогены являются промоторами, в том же смысле, в каком низкая доза канцерогена вызывает рак кожи на ухе мыши.

Если вы подвергаетесь воздействию определенных канцерогенов, то можно устранить промотирующее действие эстрогенов с помощью ингибитора ароматазы или препарата, подобного тамоксифену. Вы не получаете рак, потому что не происходит продвижения развития рака. Вы поднимаете крайне важный вопрос. Интересный момент.

Давно люди пытались облегчить симптомы менопаузы у женщин и назначали им эстрогены, когда естественным образом уровень женских эстрогенов снижался. И они обнаружили, что при назначении женщинам эстрогенов, таких как Премарин — это была прекрасная новость: женщины чувствовали себя отлично. Они чувствовали себя замечательно. У них не было симптомов менопаузы. Приливы прекратились. Они были счастливы, и все было хорошо в мире, за исключением того, что у всех развивался рак эндометрия.

Действительно, это были низкозлокачественные и легко излечимые опухоли. Но риск развития рака эндометрия взлетел до небес, когда начали назначать женщинам эстрогены, потому что они стимулировали рост эндометрия в матке. Тогда один мудрый человек сказал: почему бы нам не назначать им эстрогены вместе с прогестинами?

Потому что мы все знаем, что в нормальном менструальном цикле пролиферативный эндометрий, который имеется в первой половине цикла, превращается в непролиферативный секреторный эндометрий при получении прогестинов во время лютеиновой фазы менструального цикла. А затем, когда это прекращается, вы отторгаете эндометрий, и у женщины начинается менструация. Все идет своим чередом.

Поэтому все сказали: здесь нет проблем. Давайте просто назначать женщинам эстрогены, чтобы они чувствовали себя хорошо. И давайте добавлять к ним прогестины, чтобы они не получили рак эндометрия. Звучит совершенно логично. Но это не так. Они действительно не получают рак эндометрия, но у них развивается еще больше случаев рака молочной железы.

Потому что, в отличие от матки, прогестины стимулируют рост нормальной ткани молочной железы. Поэтому, если делать маленькие игольчатые биопсии молочной железы и измерять клеточное деление, митотическую активность в молочной железе у женщины до менопаузы, это будет наибольшим во время лютеиновой фазы ее менструального цикла. Это возрастает. Так что уже несколько десятилетий назад было известно, что прогестины, вероятно, будут стимулировать молочную железу.

Кроме того, в рандомизированных исследованиях, проведенных много лет назад, было показано, что плотность молочной железы, признак пролиферации на маммограмме, возрастала при назначении женщинам эстрогенов плюс прогестины по сравнению с приемом только эстрогенов. Так что это было вполне предсказуемо.

Именно тогда кто-то наконец занялся исследованием Women's Health Initiative. В нем 8000 женщин в постменопаузе были рандомизированы для получения плацебо или 8000 женщин в постменопаузе — для приема эстрогенов плюс прогестины. Грустным результатом этого исследования стало то, что после пяти лет приема эстрогенов плюс прогестины, так называемой гормональной заместительной терапии, заболеваемость раком молочной железы удвоилась.

Таким образом, эстрогены плюс прогестины — это ужасные препараты с точки зрения риска рака молочной железы. Забавно, что женщины, у которых уже была гистерэктомия и которым не было необходимости назначать прогестины, поскольку не было матки для стимуляции. Было проведено второе исследование Women's Health Initiative, в котором женщинам, перенесшим гистерэктомию, рандомизировано назначение Премарина и эстрогена или ничего.

И забавно и замечательно, что в этом исследовании не было увеличения риска рака молочной железы при приеме только Премарина. Таким образом, настоящим фактором риска являются прогестины. Прогестины — ужасные препараты для продвижения развития рака молочной железы. Кроме того, они вредны для сосудов и сердечно-сосудистых заболеваний. Их, по моему мнению, в основном не следует назначать никому.