Диагностика и лечение цитофагического гистиоцитарного панникулита и цитокинового шторма

Перейти к разделу

• Проявление редкого заболевания
• Переход к полиорганной недостаточности
• Критерии диагностики цитокинового шторма
• Первоначальный подход к лечению
• Анакинра: прорывное вмешательство
• Результаты восстановления пациента
• Полная расшифровка

Проявление редкого заболевания

Доктор Рэнди Крон, MD, описывает случай 14-летней пациентки с крайне редким заболеванием — цитофагическим гистиоцитарным панникулитом. Это заболевание характеризуется тяжелым воспалением жировой ткани организма. Пациентка страдала от ежедневных высоких температур с шести месяцев от роду. Хроническое воспаление и лечение стероидами серьезно задержали ее рост. К 14 годам она была размером со среднего семилетнего ребенка.

Переход к полиорганной недостаточности

Состояние пациентки быстро ухудшилось после начального лечения глюкокортикоидами и циклоспорином. Она была госпитализирована в отделение интенсивной терапии с полиорганной недостаточностью. Доктор Рэнди Крон, MD, подробно описывает ее критическое состояние. У нее развилась сердечная недостаточность, потребовавшая применения трех инотропных препаратов, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и панкреатит. Также у нее развилась коагулопатия, и после приступа она впала в кому.

Критерии диагностики цитокинового шторма

Доктор Крон подтверждает, что пациентка соответствовала критериям тяжелого цитокинового шторма. Провоспалительные цитокины были значительно повышены как в крови, так и в спинномозговой жидкости. Были привлечены онкологи, которые начали протокол лечения с использованием химиотерапевтического препарата этлозид (VP-16). Это лечение направлено на подавление иммунной системы для контроля шторма, за которым потенциально может последовать трансплантация костного мозга.

Первоначальный подход к лечению

Несмотря на агрессивное лечение этлозидом, циклоспорином и стероидами, состояние пациентки продолжало ухудшаться. Уровни ферритина и печеночных ферментов резко возросли. К консилиуму в отделении интенсивной терапии были приглашены доктор Рэнди Крон, MD, и его коллега доктор Эд Беренс. Они осознали крайне неблагоприятный прогноз и необходимость применения нового терапевтического вмешательства для спасения ее жизни.

Анакинра: прорывное вмешательство

Вдохновленный работой коллеги доктора Вирджинии Паскуаль, доктор Крон предложил использование анакинры. Анакинра является рекомбинантным антагонистом рецептора интерлейкина-1. Она продемонстрировала эффективность при лечении детей с системным ювенильным идиопатическим артритом, которые также находятся в группе высокого риска развития цитокинового шторма. После обсуждения с семьей и медицинской командой препарат был введен как средство последней надежды.

Результаты восстановления пациента

Ответ на анакинра был быстрым и поразительным. Доктор Рэнди Крон, MD, сообщает, что пациентка пришла в сознание из комы уже через два дня. Она покинула отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) через шесть дней и была выписана из больницы через две недели. Этот случай продемонстрировал огромный потенциал таргетной блокады цитокинов. Он лично вдохновил доктора Крона изменить направление своих исследований в сторону изучения синдромов цитокинового шторма.

Полная стенограмма

Доктор Антон Титов, MD: Профессор Крон, есть ли у вас клинический случай или история из практики, которую вы могли бы обсудить и которая проиллюстрирует некоторые из тем, затронутых сегодня?

Доктор Рэнди Крон, MD: Да, возможно, мы вернемся к одному пациенту, которого я видел в Филадельфии вместе со своим коллегой, доктором Эдом Беренсом. В то время он был ординатором (ординатурой). Он уже работал педиатром, но находился на пути к тому, чтобы стать полноценным детским ревматологом.

Мы наблюдали эту девочку в клинике. Мне кажется, ей тогда было 14 лет. У нее было хроническое, крайне редкое заболевание, называемое цитофагическим гистиоцитарным панникулитом. Я никогда о нем не слышал и надеюсь, что больше никогда не увижу.

У этой несчастной девочки с шести месяцев была лихорадка каждый день жизни, очень высокая, до 104 градусов по Фаренгейту, тяжелейшая. В рамках этого панникулита, который представляет собой воспаление жировой ткани, ее иммунная система фактически привела к тому, что у нее не осталось жировой прослойки.

Когда мы встретились с ней в возрасте 14 лет, она была ростом и телосложением как семилетний ребенок. Мы предположили, что либо хроническое воспаление подавляет рост, либо глюкокортикоиды (или стероиды), применяемые для предотвращения воспаления, которые также останавливают рост.

Так что ее жизнь была тяжелой. На осмотре она пожаловалась нам на боль в животе. У нее было увеличено печень. Было видно воспаление. Поэтому мы снова начали назначать ей глюкокортикоиды. Они отлично работают в краткосрочной перспективе.

Мы начали лечение стероидами; она перепробовала множество препаратов. К моменту, когда она встретилась с нами в Филадельфии, она уже побывала в Национальных институтах здоровья (NIH) и попробовала один из ингибиторов ФНО (фактора некроза опухоли). На самом деле было опасение, что он мог вызвать проблемы в ее мозге или центральной нервной системе.

Так что она прекратила его прием. Думаю, когда она встретилась с нами, она принимала только иглоукалывание, и, возможно, уже около полутора лет. Поэтому мы начали назначать ей стероиды и препарат под названием циклоспорин, который находится где-то посередине между индивидуальной таргетной блокадой цитокинов и стероидами, но ближе к стороне стероидов. Он действительно блокирует множество функций популяций лимфоцитов, которые производят целый список цитокинов.

Так что мы начали назначать ей широкую иммуносупрессию, и она немного улучшилась. Но, к сожалению, через месяц она вернулась. На этот раз она вернулась в больницу как стационарный пациент и быстро попала в отделение интенсивной терапии.

У нее начались судороги, после чего она впала в кому, и у нее развилась полиорганная недостаточность. Ее сердце отказывало; она получала три инотропных препарата для поддержания артериального давления и функции сердца. У нее был острый респираторный дистресс-синдром.

Ее легкие, если посмотреть на снимки, были буквально «белыми» и заполнены жидкостью, и требовались очень высокие настройки вентиляции, чтобы даже доставить кислород в ее легкие для передачи в кровь. Ее почки отказывали; у нее был панкреатит, что всегда плохо.

У нее были снижены линии клеток (показатели клеточных линий). Так что ее иммунная система была действительно нарушена. У нее была так называемая коагулопатия, или диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС-синдром), до такой степени, что она была очень склонна к кровотечениям. И снова, ее центральная нервная система: она была очень больна.

Мы могли измерить некоторые из этих провоспалительных цитокинов как в ее крови, так и в жидкости вокруг ее мозга или спинномозговой жидкости. Для меня лично она, вероятно, самый тяжелый ребенок, которого я когда-либо видел, который в итоге вышел из отделения интенсивной терапии без повреждений.

Это было в 2004 году. Поэтому они вызвали детского онколога, потому что до того, как мы начали использовать блокаторы цитокинов для лечения этих цитокиновых штормов, которые соответствовали критериям семейной или общей формы. Часто эти критерии слишком ограничительны для тех случаев, которые проявляются позже, поэтому вы не обязательно используете их, потому что можете пропустить диагноз.

Но она была настолько больна, что легко соответствовала этим критериям. И так онкологи, по их заслуге, за эти годы через открытые исследования отслеживали пользу этого протокола, который использует препарат под названием этанозид (VP-16), который является химиотерапевтическим агентом, который фактически уничтожает вашу иммунную систему.

В конечном итоге, если вам удается взять цитокиновый шторм под контроль, то их готовят к пересадке костного мозга, чтобы своего рода перезапустить весь их иммунный ответ. В любом случае, ее начали лечить этанозидом; они продолжали назначать циклоспорин в немного более высоких дозах и продолжали давать стероиды.

И в конечном итоге они поняли, что мы наблюдали ее как амбулаторного пациента, и позвали нас прийти посмотреть ее в отделении интенсивной терапии. Но к этому моменту она становилась хуже. И ее маркеры заболевания, включая повышение ферритина и очень плохое состояние печеночных ферментов.

И просто клинически ей требовалось больше поддержки. Она становилась хуже. И именно в это время доктор Вирджиния Паскуаль, одна из наших коллег в Далласе в то время (сейчас она находится в Нью-Йорке), сообщила об использовании этого препарата анакинры, который представляет собой рекомбинантный человеческий белок, блокирующий способность двух интерлейкинов 1, альфа и бета связываться с его рецептором и передавать сигнал через этот рецептор.

И она сообщила, что это своего рода спасительный, меняющий правила игры препарат для 10 детей, которые действительно тяжело больны системной формой ювенильного идиопатического артрита. И поэтому мы знали об этом. И в то время мы также знали, что эта группа детей находится под очень высоким риском развития цитокинового шторма, подобно тому, который испытывала эта 14-летняя девочка.

И поэтому мы рассудили, что если он помогает этим детям в целом, то может помочь и при их цитокиновом шторме. И нас устраивало то, что это довольно безопасный препарат; его фактически тестировали как препарат для лечения ревматоидного артрита. Таким образом, по этому препарату накоплено большое количество данных по пациенто-годам.

Оказалось, что это не отличный препарат для ревматоидного артрита, но он был хорошо протестирован. И его фактически даже тестировали в те времена на сепсис. И как оказалось при ретроспективном анализе, если выделить или отделить пациентов с сепсисом — это когда у вас в крови размножаются бактерии, из-за чего вы попадаете в отделение интенсивной терапии, — то те пациенты, у которых были признаки цитокинового шторма, на самом деле при ретроспективном анализе данных выиграли в плане выживаемости от этого препарата.

Так или иначе, у нас были основания полагать, что это может ей помочь, но его никогда не использовали, по крайней мере, насколько нам известно, для лечения цитокинового шторма. Поэтому мы поговорили с семьей. Мы поговорили с другими членами медицинской команды, которые ухаживали за этим ребенком, и спросили: «Можно ли попробовать дать его?» Потому что я была убеждена, что она не выживет.

И уже через два дня она пришла в сознание после комы, а через шесть дней ее вывели из отделения интенсивной терапии. Через две недели она выписалась из больницы. И мы с моим коллегой в какой-то момент переехали в Бирмингем.

Но он остался и продолжил работать преподавателем в детской больнице при Пенсильванском университете в Филадельфии. И он некоторое время ухаживал за ней, пока она не перешла под наблюдение взрослых ревматологов.

Ее жизнь после этого не была идеально легкой, но она определенно benefited от Анакинры. И поэтому это было действительно для меня лично — в то время я занималась исследованиями по другим вопросам, на самом деле волчанкой и ВИЧ/СПИДом с иммунной точки зрения.

Но со временем я перевела свою лабораторию на изучение цитокинового шторма, отчасти из-за этого пациента. Просто способность изменить критическую ситуацию, добавив всего один препарат к тому, что она уже получала.