Роль амилоида при болезни Альцгеймера и системном амилоидозе

Разделы

• Основные различия между болезнью Альцгеймера и амилоидозом
• Важность точной диагностики
• Роль амилоида в развитии болезни Альцгеймера
• Новый метод лечения, нацеленный на САР
• Предстоящее клиническое исследование болезни Альцгеймера
• Полная расшифровка

Основные различия между болезнью Альцгеймера и амилоидозом

Болезнь Альцгеймера и системный амилоидоз — принципиально разные заболевания. Доктор медицины Марк Пепис подчеркивает, что при болезни Альцгеймера в ткани головного мозга образуются микроскопические амилоидные бляшки. Общее количество амилоида в мозге при этом заболевании ничтожно — всего около 100 мг. В отличие от этого, при системном амилоидозе наблюдаются массивные отложения амилоида в органах, например, в печени они могут достигать 5 кг.

Локализация и природа отложений также существенно различаются. При болезни Альцгеймера амилоид присутствует в виде мельчайших внеклеточных бляшек наряду с внутриклеточными нейрофибриллярными клубками. При системном амилоидозе отложения возникают в тканях органов и стенках кровеносных сосудов, но не в паренхиме головного мозга. Доктор медицины Антон Титов и доктор медицины Марк Пепис обсуждают, почему эти различия крайне важны для точной диагностики и выбора правильной тактики лечения.

Важность точной диагностики

Правильная терминология заболеваний жизненно важна для эффективного лечения пациентов. Доктор медицины Марк Пепис предупреждает об опасности смешения терминов, таких как «амилоидоз», применительно к разным болезням. Называть болезнь Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона «амилоидозом» создает клиническую путаницу, поскольку каждое из этих состояний имеет различную патофизиологию и требует совершенно разного лечения.

Особенно критична точность диагностики при системном амилоидозе. Ошибочное принятие наследственного амилоидоза за AL-амилоидоз может привести к назначению токсичной цитостатической химиотерапии пациентам, которые в ней не нуждаются. Доктор медицины Марк Пепис подчеркивает необходимость диагностики на молекулярном уровне. Решения о лечении должны основываться на точной идентификации типа амилоидного белка и его первопричины.

Роль амилоида в развитии болезни Альцгеймера

Связь между отложениями амилоида и нейродегенерацией при болезни Альцгеймера остается недостаточно изученной. Доктор медицины Марк Пепис отмечает, что хотя бета-амилоидные бляшки являются патологическим маркером болезни Альцгеймера, их причинная роль в гибели нейронов не доказана. Наличие амилоида коррелирует с заболеванием, но может не быть прямой причиной когнитивного снижения и симптомов деменции.

Генетические данные свидетельствуют о вовлеченности амилоидного пути в патогенез заболевания. Мутации в белке-предшественнике амилоида или ферментах его процессинга вызывают наследственную раннюю форму болезни Альцгеймера, увеличивая продукцию бета-амилоида. Однако точный механизм гибели нейронов остается неизвестным. Подобная неопределенность существует и в отношении амилоидных отложений в поджелудочной железе при диабете 2 типа, которые могут быть побочными продуктами, а не причинами заболевания.

Новый метод лечения, нацеленный на САР

Доктор медицины Марк Пепис разработал новый терапевтический подход, нацеленный на сывороточный амилоидный P-компонент (САР). Этот нормальный белок крови связывается со всеми амилоидными отложениями, включая те, что находятся в мозге при болезни Альцгеймера. Его препарат полностью удаляет САР из крови и, как следствие, из головного мозга и цереброспинальной жидкости.

Исследования выявили два убедительных механизма действия этого подхода. Во-первых, удаление САР из амилоидных отложений может способствовать очищению мозга от этих патологических структур. Во-вторых, появляются данные, что САР непосредственно токсичен для нейронов головного мозга, вызывая гибель клеток через апоптоз. Предварительное исследование у пяти пациентов с болезнью Альцгеймера подтвердило, что препарат эффективно удаляет САР из цереброспинальной жидкости. Модели на животных демонстрируют, что он удаляет САР из амилоидных отложений в мозге.

Предстоящее клиническое исследование болезни Альцгеймера

Крупное клиническое исследование проверит эту терапию, нацеленную на САР, при болезни Альцгеймера. Финансируемое Национальным институтом исследований в области здравоохранения Великобритании, исследование включит 100 пациентов с болезнью Альцгеймера в плацебо-контролируемое двойное слепое испытание продолжительностью три года. Цель — определить, может ли удаление САР повлиять на прогрессирование заболевания и различные клинические показатели.

Доктор медицины Марк Пепис поясняет, что хотя предыдущие подходы с антителами, нацеленными на бета-амилоид, в основном потерпели неудачу, его метод использует иной принцип. Нацеливаясь на САР, а не непосредственно на амилоид, лечение может преодолеть предыдущие ограничения. В случае успеха эта терапия потенциально сможет остановить прогрессирование болезни Альцгеймера на ранних стадиях, обеспечив значительную пользу, даже если не сможет обратить вспять уже имеющееся повреждение нейронов.

Полная расшифровка

Доктор медицины Антон Титов: Чем отличаются болезнь Альцгеймера и амилоидоз? Что у них общего?

Доктор медицины Марк Пепис: Болезнь Альцгеймера — это совершенно другое заболевание, нежели системный амилоидоз. При болезни Альцгеймера амилоидные отложения находятся в веществе головного мозга. Этого никогда не бывает при системном амилоидозе. При системном амилоидозе амилоид может быть в оболочках, окружающих мозг. Амилоид откладывается в кровеносных сосудах, питающих мозг, но его нет непосредственно в мозговом веществе.

При болезни Альцгеймера амилоидные отложения присутствуют в мозговом веществе, но они микроскопически малы. Общее количество амилоида в мозге исчисляется миллиграммами. Это небольшое количество, возможно, 100 мг. Это абсолютно ничтожно!

У пациентов с клинически выраженной болезнью Альцгеймера присутствует лишь небольшое количество амилоида. Его очень, очень мало. Имеются крошечные микроскопические бляшки. Их называют малыми амилоидными отложениями.

Нейропатологи называют их бляшками. Существуют и другие аномальные белковые структуры — нейрофибриллярные клубки. Они не являются собственно амилоидом, но очень похожи по способу складывания белков. Это нейропатологические маркеры болезни Альцгеймера, но их количество очень, очень мало.

В печени человека с системным амилоидозом может быть 5 кг амилоида. Это совершенно иная ситуация.

5 кг против нескольких миллиграмм? Да. Я не называю болезнь Альцгеймера «амилоидозом». В медицине очень важно правильно называть заболевание.

Потому что нейробиологи и многие биохимики и биофизики работают в этой области, но они не являются клиническими врачами. Они используют слова очень вольно. Это довольно спорная область. Вы можете быть клиническим врачом, который лечит пациентов. То, как вы называете вещи, действительно имеет значение.

Вы используете конкретное слово; это один диагноз, и у него одно лечение. Затем вы используете то же слово для кого-то другого, у кого другое заболевание. А оно требует совершенно иного лечения. Это катастрофа!

К сожалению, сейчас существует мода. Вероятно, это невозможно преодолеть. Это влияние со стороны ученых-фундаменталов в некоторой степени проникло в клинический мир. И люди называют болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона. Они называют эти болезни «амилоидозами», потому что все они на молекулярном уровне имеют определенное сходство.

Существует специфический метод аномальных структур белков, но это не амилоидозы. При болезни Хантингтона аномальный материал находится в ядре клетки. При болезни Паркинсона амилоид находится в цитоплазме клетки. При болезни Альцгеймера амилоид находится вне клеток.

Это хорошо известно. Это как амилоидоз в других местах. Но все эти болезни совершенно разные. Они более различны, чем попытка совершить прыжок в длину на Земле, прыжок в длину на Луне и прыжок в длину на Марсе. Они различны по очевидным причинам: отсутствие атмосферы, разная гравитация.

Но среда внутри ядра, в цитоплазме и вне клетки совершенно разная. Очень важно не смешивать эти вещи. Смешение в этом методе очень опасно.

Даже в рамках системного амилоидоза можно допустить ошибку. Вы ставите диагноз AL-амилоидоза пациенту. Лечением тогда является цитостатическая химиотерапия. Это легко может убить пациента. Химиотерапия при AL-амилоидозе действительно убивает пациентов, потому что она очень токсична.

У других пациентов с амилоидозом может быть генная мутация. Им не требуется цитостатическая химиотерапия. Совершить такую ошибку — катастрофа.

Доктор медицины Антон Титов: Как клиницисты, мы очень чувствительны к правильному использованию слов. Это очень важно. Это подчеркивает важность наличия правильного общего диагноза, «амилоидоз», «рак этого органа», недостаточно. Должен быть точный и полный диагноз. Диагностика должна быть точной на молекулярном уровне.

Доктор медицины Марк Пепис: Абсолютно! Потому что это огромная разница в лечении! Это абсолютно так! Проблема в том, что сейчас люди перешли на молекулярный уровень. Они говорят, что все эти болезни характеризуются неправильно свернутыми белками. Неправильно свернутые белки агрегируют определенным образом.

Конечно, эти вещи присутствуют. Но мы не знаем, в случае болезни Альцгеймера в частности, имеют ли амилоидные бляшки какое-либо отношение к нейродегенерации.

Доктор медицины Антон Титов: Что вызывает деменцию при болезни Альцгеймера? Что заставляет вас терять когнитивную функцию? Это гибель нервных клеток, гибель клеток в мозге. Мы не знаем, никто не знает точно, что вызывает гибель этих нервных клеток. Тот факт, что амилоид там присутствует, является интересной патологической ассоциацией. Он коррелирует с заболеванием. Это не означает, что он вызывает заболевание.

Доктор медицины Марк Пепис: Мы знаем, что белок, образующий амилоидные фибриллы при болезни Альцгеймера, называется бета-амилоид. Он происходит из белка-предшественника, который находится на поверхности нервных клеток. Белок-предшественник расщепляется. Этот маленький фрагмент выходит. Он агрегирует и образует амилоидные отложения.

Мы знаем, что этот путь от так называемого белка-предшественника амилоида к A-бета образует амилоидные фибриллы. Мы знаем, что бета-амилоид тесно связан с патогенезом болезни Альцгеймера. Потому что есть некоторые редкие семьи, у которых есть мутации в этом белке. Есть другие люди, у которых есть мутации в ферментах, обрабатывающих этот белок.

Если у вас есть любая из этих мутаций, это увеличивает продукцию фрагмента A-бета. Эти пациенты заболевают наследственной ранней формой болезни Альцгеймера. Очевидно, этот путь важен. Но что именно убивает нервные клетки, до сих пор неизвестно.

Поэтому я на данный момент не считаю ни болезнь Альцгеймера, ни другое заболевание результатом отложения амилоида. Диабет 2 типа — еще одно заболевание, при котором всегда есть отложение амилоида в поджелудочной железе. Поджелудочная железа является органом-мишенью при диабете 2 типа.

Мы не знаем, вызывают ли эти локальные амилоидные отложения заболевание или нет. Амилоидные отложения очень малы по размеру и количеству. Они могут быть просто побочными продуктами, побочными эффектами или чем-то подобным. Мы не знаем.

Доктор медицины Антон Титов: Это первое, что следует сказать. Вернемся к моим предложениям по лечению болезни Альцгеймера.

Доктор медицины Марк Пепис: Изначально я хотел, чтобы организм удалил амилоидные отложения в головном мозге при болезни Альцгеймера. Этого можно достичь, удалив сывороточный амилоид P (САР) из мозга. Для этого можно использовать наше низкомолекулярное лекарственное средство. Я по-прежнему считаю эту идею очень перспективной. Мы готовимся начать клиническое исследование для проверки именно этого метода терапии болезни Альцгеймера.

Такова была исходная концепция. Можно найти лечение, которое устранит амилоид из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера перестанет прогрессировать. Или же пациенты чудесным образом улучшатся. Это маловероятно после гибели клеток мозга. Мертвые нейроны невозможно восстановить.

Но можно хотя бы остановить прогрессирование на ранней стадии болезни Альцгеймера. Это окажет драматическое влияние на клиническую картину заболевания. Терапия, удаляющая амилоид, позволила бы подтвердить или опровергнуть гипотезу о том, что именно амилоидные отложения причиняют вред при болезни Альцгеймера.

Но пока ни у кого нет такого лечения болезни Альцгеймера.

Доктор медицины Антон Титов: Предпринимались различные попытки использования антител против бета-амилоида (A beta). Антитела могли бы сделать в мозге то, что я успешно сделал при системном амилоидозе других органов. На клинические исследования болезни Альцгеймера потрачены миллиарды долларов.

Доктор медицины Марк Пепис: Пока они не увенчались успехом. Недавно появились некоторые возможно обнадеживающие результаты. Иногда берут пациентов с легкой степенью болезни Альцгеймера, которых рано начали лечить. Тогда это выглядит перспективно. Возможно, есть сигнал, что пациенты могут улучшаться при введении соответствующего антитела. Но до доказательства еще далеко.

Большинство этих методов лечения болезни Альцгеймера потерпели неудачу из-за отсутствия эффективности или токсичности. Мой метод лечения болезни Альцгеймера иной.

У меня есть лекарственное средство, которое полностью удаляет САР. Оно более или менее полностью удаляет белок САР из крови. САР синтезируется только в печени. Он присутствует и в головном мозге. В норме его концентрация очень низка — одна тысячная от концентрации в кровотоке.

Но удаление всего САР из крови приводит к его удалению и из мозга. Мы провели предварительное исследование на 5 пациентах с болезнью Альцгеймера. Они получали наше лекарство в течение трех месяцев. Оно полностью удалило весь САР из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). ЦСЖ омывает головной мозг.

Недавно мы провели эксперименты на животных. У нас есть модель болезни Альцгеймера с амилоидом в мозге. Мы показали, что наше лекарство удаляет весь САР из этих амилоидных отложений в мозге. Есть очень веские доказательства, что препарат будет эффективен в биохимическом плане для достижения желаемого эффекта.

Наше лекарство удаляет САР из амилоидных отложений в мозге. Это один из путей создания препарата для лечения болезни Альцгеймера. Для меня это уже давняя идея. Она у меня уже 20 лет. Сейчас мы на пороге ее тестирования.

Но тем временем несколько других лабораторий показали, что человеческий САР токсичен для церебральных нейронов.

Доктор медицины Антон Титов: Иногда выращивают церебральные нейроны в тканевой культуре. Нейроны подвергают воздействию человеческого САР. Затем нейроны погибают. Когда я впервые увидел эти исследовательские статьи о болезни Альцгеймера, они показались мне очень интересными. Когда я прочитал работы, я был менее убежден.

Доктор медицины Марк Пепис: Меня не убедила чистота белка, который они использовали. Они использовали коммерчески приобретенные белки. Они могут быть аутентичными, а могут и нет, нечистыми. Кто знает, как лечить болезнь Альцгеймера. Поэтому я отнесся к ним скептически.

Логически, зачем нормальный белок крови убивать клетки вашего мозга? Это кажется немного странным! Но факт остается фактом. Мы можем повторить эти наблюдения. Они надежно воспроизводимы. Человеческий САР вреден для церебральных нейронов. Нейроны погибают при болезни Альцгеймера.

Белок САР связывается с нейронами, проникает внутрь клеток, попадает в ядро клеток. Затем клетки погибают в процессе, называемом апоптозом. Точные молекулярные механизмы нам пока неизвестны. Но это воспроизводимое наблюдение с использованием высокоочищенного САР фармацевтического качества. Таковой есть только в нашей лаборатории.

Теперь это убедительное второе обоснование для нашего лекарственного лечения по удалению этого белка из крови и мозга. Моя текущая гипотеза заключается в том, что САР способствует образованию и сохранению амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера. САР также вреден для мозга.

При болезни Альцгеймера присутствуют эти бляшки амилоида и нейрофибриллярные клубки. Все это покрыто САР. В головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается аномально повышенное количество САР. САР вреден для мозга. Давайте избавимся от него!

Такова обоснованность нашего клинического исследования. Сейчас оно финансируется Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR) Великобритании. Мы изучим 100 пациентов с болезнью Альцгеймера в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании. Это займет три года. Мы посмотрим, окажет ли это какое-либо влияние на все, что можно измерить при болезни Альцгеймера. Вот что мы делаем.