Звездчатые клетки печени: ключевые факторы развития жировой болезни печени и фиброза

Перейти к разделу

• Биология и функция звездчатых клеток
• Процесс активации клеток при болезнях печени
• Компоненты патофизиологии НАСГ
• Текущие терапии, нацеленные на звездчатые клетки
• Терапия CAR-T для лечения фиброза
• Технология липидных наночастиц на основе мРНК
• Перспективные направления в лечении фиброза
• Полный текст

Биология и функция звездчатых клеток

Д-р Скотт Фридман, MD, описывает звездчатые клетки печени как резидентные клетки печени, выполняющие функцию специфичных для печени перисцитов. Эти специализированные клетки оплетают кровеносные сосуды в печеночных синусоидах. В нормальном состоянии звездчатые клетки печени остаются относительно неактивными и не пролиферируют. Д-р Скотт Фридман, MD, подчеркивает их важнейшую роль в накоплении витамина А (ретиноидов), что представляет собой одну из их наиболее важных физиологических функций.

Д-р Скотт Фридман, MD, разработал новаторские методы выделения звездчатых клеток как из ткани печени грызунов, так и человека. Этот прорыв позволил исследователям изучать эти клетки в культуре и воспроизводить их реакции, наблюдаемые в живых организмах. Методы изоляции, установленные д-ром Фридманом, стали фундаментальными для исследований фиброза печени во всем мире.

Процесс активации клеток при болезнях печени

Звездчатые клетки печени претерпевают драматические изменения при повреждении печени. Д-р Скотт Фридман, MD, объясняет, что эти клетки активируются и становятся метаболически высокоактивными. Активированные звездчатые клетки теряют свои характерные капли витамина А и превращаются в сократительные фибробласты, известные как миофибробласты.

Д-р Скотт Фридман, MD, отмечает, что активированные звездчатые клетки активно пролиферируют и производят избыточную рубцовую ткань. Эта фиброгенная активность способствует прогрессированию фиброза печени и в конечном итоге цирроза. Понимание этого процесса активации стало фокусом многочисленных исследовательских лабораторий и фармацевтических компаний, стремящихся разработать противфибротические терапии.

Компоненты патофизиологии неалкогольного стеатогепатита

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) включает три ключевых патологических компонента. Д-р Скотт Фридман, MD, уточняет, что НАСГ включает накопление жира в печени (стеатоз), воспаление и фиброз печени. Этот набор признаков отличает НАСГ от простой жировой болезни печени (НАЖБП).

Д-р Скотт Фридман, MD, подчеркивает, что терапевтические подходы к лечению НАСГ должны воздействовать на все три компонента. Хотя уменьшение образования рубцовой ткани имеет решающее значение, лечение должно также ослаблять основное повреждение, которое стимулирует активацию звездчатых клеток. Это комплексное понимание направляет текущие стратегии разработки лекарств для лечения НАСГ.

Текущие терапии, нацеленные на звездчатые клетки

Несколько терапевтических подходов целенаправленно воздействуют на звездчатые клетки печени, чтобы бороться с фиброзом. Доктор Скотт Фридмен, MD, описывает препараты, которые блокируют рецепторы на поверхности звездчатых клеток, включая ингибиторы интегрина и блокаторы тирозинкиназных рецепторов. Эти лекарства направлены на прерывание сигнальных путей, способствующих активации звездчатых клеток.

Дополнительными терапевтическими мишенями являются такие молекулы, как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и фактор роста соединительной ткани-бета. Доктор Скотт Фридмен, MD, объясняет, что блокирование этих профибротических путей может потенциально отключить механизм образования рубцов у активированных звездчатых клеток. Фармацевтические компании активно разрабатывают соединения, нацеленные на эти специфические пути.

Терапия CAR-T-клетками при фиброзе

Революционные подходы с использованием CAR-T-клеток представляют собой футуристическое направление в лечении фиброза. Доктор Скотт Фридмен, MD, обсуждает работу доктора Скотта Лоу и доктора Мишеля Саделейна, которые разработали специализированные химерные антигенные рецепторы T-клеток. Эти генно-инженерные лимфоциты целенаправленно атакуют наиболее фиброгенную субпопуляцию активированных звездчатых клеток печени.

Доктор Скотт Фридмен, MD, отмечает, что CAR-T-клетки, направленные против активированных звездчатых клеток печени, могут очищать организм от этих патологических клеток и улучшать состояние при фиброзе. Этот подход клеточной терапии предлагает целевой метод устранения «главных виновников» прогрессирования фиброза без воздействия на здоровые ткани. Эта технология представляет собой значительный шаг вперед в области прецизионной медицины при заболеваниях печени.

Технология мРНК-липидных наночастиц

Прорывные исследования с использованием мРНК-липидных наночастиц открыли новые возможности для лечения фиброза. Доктор Скотт Фридмен, MD, выделяет впечатляющую работу лаборатории доктора Джонатана Эпштейна из Пенсильванского университета. Их подход использует липидные наночастицы для доставки мРНК, которая перепрограммирует нормальные T-клетки в организме в CAR-T-клетки, борющиеся с фиброзом.

Доктор Скотт Фридмен, MD, объясняет, что эта технология использует ту же платформу, что и вакцины от COVID-19 от Moderna и Pfizer. мРНК-липидные наночастицы могут программировать лимфоциты на целенаправленное воздействие и уничтожение фиброгенных клеток в поврежденных тканях. Этот подход продемонстрировал успех в моделях кардиального фиброза и обещает эффективность при применении для печени.

Перспективные направления в лечении фиброза

Область противфибротической терапии быстро развивается благодаря нескольким инновационным подходам. Доктор Скотт Фридмен, MD, подчеркивает, что текущие исследования сочетают передовую фармацевтическую химию, биологию рецепторов и новейшие технологии доставки. Схождение этих дисциплин ускоряет разработку эффективных методов лечения печеночного фиброза.

Доктор Фридмен призывает исследователей и клиницистов изучить недавние публикации в этой области, особенно работу, опубликованную в журнале Science доктором Руриком и коллегами. Эти исследования предоставляют подробные схемы и описания, которые помогают передать новизну и энтузиазм, окружающие новые противфибротические технологии. Будущее лечения фиброза выглядит все более перспективным по мере того, как эти передовые методы приближаются к клиническому применению.

Полный текст

Доктор Антон Титов, MD: Профессор Фридмен, что такое звездчатая клетка печени? Какова ее роль в неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольном стеатогепатите? Вы провели некоторые пионерские работы в этом отношении.

Доктор Скотт Фридмен, MD: Спасибо за этот вопрос, потому что это было моей страстью уже почти 40 лет. Звездчатая клетка печени — это резидентная клетка, находящаяся в нормальной печени. Это очень интересная клетка, так как она является так называемым специфичным для печени перicyтом. Она оплетает кровеносные сосуды в печени. Эти единицы кровеносных сосудов известны как синусоиды.

В нормальной печени звездчатая клетка относительно спокойна и не пролиферирует. Одна из самых важных функций нормальной звездчатой клетки — хранение витамина А или ретиноидов. Мы обнаружили, что можно изолировать эти звездчатые клетки изначально из мышиной, а затем из человеческой печени. Мы могли воспроизвести их ответ in vivo, когда выращивали звездчатые клетки в культуре.

Мы впервые разработали метод изоляции звездчатых клеток от грызунов, а затем из печени человека. Мы показали, что когда звездчатые клетки получают повреждение или находятся в условиях травмы, они активируются и становятся очень активными клетками. Звездчатые клетки становятся очень метаболически активными. Они образуют много рубцовой ткани, обладают сократительной способностью, пролиферируют.

Они теряют свои капли витамина А и становятся гораздо более похожими на сократительные фибробласты, которые также известны как миофибробласты. Это стало основой моей работы и работы многих лабораторий по всему миру за последние несколько десятилетий. Поскольку мы знаем, что если мы сможем использовать понимание того, как звездчатые клетки образуют рубец, возможно, мы сможем вмешаться в их функцию как фиброгенной или рубцующей клетки.

Прилагается много усилий как в моей лаборатории, так и во многих других, а также во многих компаниях, чтобы понять, как звездчатые клетки становятся фиброгенными и как заблокировать их способность образовывать рубец, ведущий к фиброзу и циррозу. Таким образом, это очень интересный тип клеток. Он по-прежнему вызывает большой интерес в этой области.

Она продолжает дарить удивительные тайны о том, что делает звездчатая клетка печени, как она ведет себя, как регулируется и, в конечном счете, как мы можем ослабить ее активность, чтобы предотвратить образование рубцов.

Доктор Антон Титов, MD: Учитывая огромное значение звездчатых клеток печени, существуют ли специфические терапии, нацеленные на эти клетки? Или на их метаболизм, возможно, на окружающую их среду? Какие существуют терапии, направленные на звездчатые клетки печени при жировой болезни печени?

Доктор Скотт Фридман, MD: Это важный вопрос. Позвольте мне на минуту отступить и напомнить нашим зрителям, что НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) включает в себя жировое перерождение печени, воспаление и затем фиброз печени. Таким образом, подходы к лечению НАСГ с помощью новых препаратов направлены не только на борьбу с фиброзом. Терапия также направлена на ослабление повреждения, которое приводит к образованию рубцовой ткани.

Кроме того, существуют препараты, которые целенаправленно воздействуют на звездчатые клетки печени в надежде отключить их «рубцевательный» механизм. Среди таких препаратов есть молекулы, блокирующие рецепторы на поверхности клетки, например, интегрины, так называемые тирозинкиназные рецепторы, а также молекулы, подобные TGF (трансформирующему фактору роста-бета) и фактору роста соединительной ткани-бета.

На поверхности звездчатых клеток печени или в окружающей их среде присутствует множество молекул и рецепторов, которые стимулируют их активацию. Поэтому прилагаются согласованные усилия по блокированию путей, делающих эти клетки фиброгенными.

Более революционным и футуристическим подходом, в котором участвовала моя лаборатория, является метод, разработанный лабораториями доктора Скотта Лоу и доктора Мишеля Саделейна. Они создали очень специализированный тип атакующих лимфоцитов, известный как CAR-T-клетка (химерный антигенный рецептор). Они разработали специальные специфические CAR-T-клетки, которые атакуют подмножество звездчатых клеток печени, обладающих наибольшей фиброгенной активностью и являющихся главными виновниками развития фиброза.

Они показали, что при введении CAR-T-клеток, нацеленных на наиболее активированные звездчатые клетки печени, можно устранить эти клетки и улучшить состояние фиброза. Таким образом, это своего рода футуристическая клеточная терапия.

Еще более недавние выдающиеся работы лаборатории доктора Джонатана Эпштейна из Пенсильванского университета развивают подход, который он также pioneered с использованием CAR-T-клеток. Но в данном случае он использует мРНК-липидные наночастицы для превращения обычных T-клеток в организме в CAR-T-клетки, которые затем атакуют клетки, вызывающие фиброз.

В его случае он изучает фиброз сердца. Он не изучал фиброз печени. Но если идея липидных наночастиц и мРНК вам знакома, то это потому, что она лежит в основе как минимум вакцин Moderna и Pfizer против COVID-19.

Эти удивительные истории успеха вывели терапии на основе липидных наночастиц и мРНК в центр внимания, сделав их частью основных методов лечения не только как вакцин, но и как средств, способных программировать лимфоциты для устранения фиброгенных клеток в поврежденных тканях, будь то сердце, печень или, возможно, другие ткани.

Это очень перспективное направление. Оно использует не только передовые знания в области фармацевтической химии и биологии рецепторов, но и еще более продвинутое сочетание липидных наночастиц, технологии мРНК и возможности программирования T-клеток для уничтожения клеток, вызывающих фиброз.

Работа доктора Эпштейна была опубликована в журнале Science в последние пару месяцев. Первым автором является доктор Рурик и коллеги. Я рекомендую вашим зрителям ознакомиться с этой публикацией. В ней есть красивые диаграммы и описания, которые помогают упростить понимание материала, но при этом подчеркивают новизну и значимость этой технологии.