Передовые методы лекарственной терапии НАСГ и жировой болезни печени

Перейти к разделу

• Агонист FXR обетихолевая кислота
• Агонист тиреоидного гормона ресметиромир
• Агонист GLP-1 семаглутид
• Лекарственные препараты для повторного применения при НАСГ
• Вопросы безопасности и переносимости
• Будущее терапии НАСГ
• Полный текст

Агонист FXR обетихолевая кислота

Обетихолевая кислота является ведущим кандидатом в препараты для лечения НАСГ, который активирует ядерный рецептор farnesoid X. Доктор Скотт Фридман, MD, объясняет, что эта малая молекула была наиболее продвинутой в клинических испытаниях третьей фазы. Препарат продемонстрировал значительную пользу, удвоив вероятность регрессии фиброза с 11% до 23% у пациентов, получавших лечение.

Несмотря на свою эффективность, доктор Скотт Фридман, MD, отмечает, что FDA выразило опасения по поводу безопасности, что задержало его одобрение. Производитель, компания Intercept Pharmaceuticals, работает над устранением этих опасений. В случае успеха обетихолевая кислота может стать первым препаратом, одобренным FDA специально для лечения НАСГ.

Агонист тиреоидного гормона ресметиромир

Ресметиромир представляет собой еще одного многообещающего кандидата третьей фазы для терапии НАСГ. Доктор Скотт Фридман, MD, описывает этот препарат как агонист бета-рецептора тиреоидного гормона. В отличие от других препаратов для лечения НАСГ, ресметиромир кажется исключительно хорошо переносимым и безопасным в клинических испытаниях.

Доктор Скотт Фридман, MD, подчеркивает двойную пользу этого препарата для пациентов с НАСГ. Ресметиромир не только лечит заболевание печени, но и улучшает факторы сердечно-сосудистого риска за счет снижения уровня липидов. Это особенно важно, поскольку сердечно-сосудистое заболевание остается ведущей причиной смерти у пациентов с НАСГ до развития цирроза.

Агонист GLP-1 семаглутид

Семаглутид, агонист глюкагоноподобного пептида-1, вызвал значительный энтузиазм в лечении НАСГ. Доктор Скотт Фридман, MD, объясняет, что этот препарат для лечения диабета показывает перспективы при жировой болезни печени. Препарат компании Novo Nordisk в настоящее время проходит клинические испытания третьей фазы для показания НАСГ.

По словам доктора Фридмана, семаглутид может предложить аналогичную двойную пользу, как и ресметиромир. Препарат может одновременно лечить диабет и улучшать содержание жира в печени. Ожидается, что данные крупномасштабных испытаний предоставят более четкие доказательства эффективности этого подхода.

Лекарственные препараты для повторного применения при НАСГ

Многие существующие лекарства изучаются на предмет возможности их повторного применения в терапии НАСГ. Доктор Скотт Фридман, MD, упоминает несколько классов препаратов, находящихся под исследованием. К ним относятся статины, метформин, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы АПФ и даже некоторые противораковые препараты, такие как ерлотиниб.

Д-р Фридман предоставляет важный контекст относительно этих препаратов, используемых для новых показаний. Хотя статины рекомендуются пациентам с НАСГ и гиперлипидемией, они не лечат непосредственно заболевание печени. Большинство препаратов, используемых для новых показаний, показали ограниченную эффективность в испытаниях фазы 2 при НАСГ, несмотря на их профиль безопасности.

Соображения по безопасности и переносимости

Безопасность и переносимость являются первостепенными соображениями при разработке препаратов для лечения НАСГ. Д-р Скотт Фридман, MD, подчеркивает, что у пациентов с НАСГ, как правило, отсутствуют симптомы, связанные с печенью. Это означает, что лечение должно быть исключительно хорошо переносимым для пожизненного применения, аналогично препаратам от артериальной гипертензии.

Д-р Скотт Фридман, MD, обсуждает практические аспекты введения терапий при НАСГ. Препараты, требующие ежедневных инъекций, создают значительные трудности для долгосрочного соблюдения режима лечения пациентами. Идеальное лечение НАСГ должно быть простым в применении и иметь минимальные побочные эффекты, обеспечивая приверженность пациентов терапии на протяжении десятилетий.

Будущее терапии при НАСГ

Будущее лечения НАСГ связано с воздействием на несколько путей патогенеза заболевания. Д-р Скотт Фридман, MD, отмечает, что на различных стадиях разработки находятся десятки кандидатов в препараты. Эти лекарства воздействуют на все: от здоровья кишечника до воспаления печени и прогрессирования фиброза.

Д-р Антон Титов, MD, и д-р Фридман обсуждают комплексный подход, необходимый для ведения пациентов с НАСГ. Успешное лечение, вероятно, будет включать комбинированную терапию, направленную как на заболевание печени, так и на связанные метаболические состояния. Проводимые клинические испытания определят, какие кандидаты в препараты предлагают наилучший баланс эффективности, безопасности и практической применимости для долгосрочного использования.

Полный текст

Д-р Антон Титов, MD: Каковы основные кандидаты на лечение НАСГ и неалкогольной жировой болезни печени? Как они работают? Можете ли вы дать общий обзор, поскольку сейчас проводится множество клинических испытаний?

Д-р Скотт Фридман, MD: Сейчас их буквально, вероятно, много для лечения НАСГ. Как вы, возможно, знаете, препараты тестируются последовательно, как того требует FDA. Есть фаза 1 для оценки безопасности, фаза 2 для оценки эффективности на небольших группах пациентов, фаза 3 для оценки эффективности и безопасности на больших группах, состоящих из сотен или тысяч пациентов.

Один из способов приоритизации или стратификации перспектив лекарственной терапии НАСГ — это рассмотрение препаратов, наиболее продвинутых с точки зрения стадии тестирования. Тот, который был и остается впереди остальных, — это препарат под названием Обетихолевая кислота. Это небольшая молекула, активирующая клеточный рецептор, известный как ядерный рецептор фарнезоида X.

Компания Intercept, которая разработала или создала лиганд ядерного рецептора фарнезоида X, провела исследование фазы 3, которое, я думаю, несколько лет назад показало определенную пользу. Оно увеличило вероятность регрессии фиброза, удвоив вероятность регрессии фиброза с примерно 11% до 23%. У тех, кто получал лечение этим препаратом, этого, вероятно, должно было быть достаточно для получения одобрения.

Но FDA высказало некоторые опасения относительно безопасности некоторых пациентов. И поэтому компания находится в процессе попытки устранить эти опасения по безопасности и убедить FDA в том, что препарат не только эффективен, но и безопасен. Если им удастся сделать это успешно, а я не знаю, удастся ли, то они могут стать первым препаратом для лечения НАСГ, получившим одобрение.

Другой препарат, находящийся в испытаниях фазы 3, который выглядит очень хорошо переносимым и, безусловно, до сих пор является очень безопасным, — это препарат под названием ресметиром. Это небольшая молекула, которая также активирует своего рода ядерный рецептор в чувствительных клетках. Но в данном случае рецептором является бета-рецептор гормона щитовидной железы. Таким образом, это агонист бета-рецептора гормона щитовидной железы. И он находится на стадии исследований фазы 3.

Теперь ресметиром выглядит очень безопасным. В отличие от агонистов FXR от компании Intercept и других препаратов, ресметиром также улучшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, ресметиром, похоже, снижает липиды, которые приводят к риску сердечных заболеваний.

Стоит на минуту отступить в сторону и напомнить себе, что наиболее вероятной причиной смерти у пациента с НАСГ до развития цирроза печени является сердечно-сосудистое заболевание. Я упоминал об этом как о части системного заболевания, известного как метаболический синдром.

И поэтому препараты, которые не только улучшают состояние печени, но и могут снизить риск сердечно-сосудистых событий, такие как, возможно, ресметиром, имеют своего рода двойную пользу для лечения или «убивают двух зайцев одним выстрелом», если хотите, при лечении как сердечно-сосудистых, так и печеночных осложнений. Ресметиром все еще находится в испытаниях фазы 3. Мы надеемся узнать больше об его эффективности на большой группе пациентов к концу 2022 года.

В последнее время большой энтузиазм вызвал класс препаратов для лечения диабета, являющихся агонистами глюкагоноподобного пептида-1. Наиболее известным препаратом является семаглутид. Он производится компанией Novo Nordisk. Проведены некоторые клинические испытания, которые предполагают, что он очень эффективен не только при лечении диабета, но и может улучшать состояние жира в печени.

Семаглутид проходит фазу 3 клинических испытаний. Подобно ресметирому, семаглутид может предложить пользу как от лечения диабета, так и заболевания печени. Но данные все еще ожидаются.

Помимо этого, существует множество других препаратов для лечения НАСГ. Большинство из них находятся в испытаниях фазы 2, несколько — в фазе 3. Их слишком много, чтобы перечислять. Мы можем сказать, что кандидаты в препараты для лечения НАСГ воздействуют на каждый элемент патогенеза НАСГ. Это начинается с кишечника и проходит прямо через печень к воспалению и фиброзу печени.

Многие препараты вышли из-под действия патентов. Существует стратегия использования уже существующих лекарств для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) или жировой болезни печени, что также позволяет снизить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

Поэтому я лишь упомяну несколько препаратов, прошедших перепрофилирование и изученных для терапии НАСГ. Среди них статин, метформин, нестероидные противовоспалительные средства, такие как целекоксиб, аспирин, возможно. Также упоминаются рапамицин (сиралимус), ингибиторы АПФ от высокого артериального давления, такие как периндоприл и рамиприл. Также упоминался ерлотиниб. Все это препараты, ранее связанные с онкологией.

Существуют также некоторые соединения, такие как куркумин, витамин D, а также кофе. Как я уже упоминал, идея использования лекарств или перепрофилирования существующих препаратов является очень обоснованной. И есть определенные данные не только из моей лаборатории, но и от других исследователей, указывающие на то, что некоторые из этих препаратов могут приносить пользу.

Теперь мне нужно сказать, что из тех препаратов, которые вы упомянули, большинство было протестировано при НАСГ и оказалось не особенно эффективным. Метформин, ингибиторы АПФ, статин и практически все препараты из вашего списка, признаться, были опробованы в небольших исследованиях фазы II. Но определенно, не было никаких сигналов, указывающих на то, что это действительно станет решением проблемы НАСГ.

Пациентам с НАСГ, вероятно, следует принимать статин, поскольку у большинства из них наблюдается гиперлипидемия. И мы знаем, что эти препараты в целом довольно безопасны, и их безопасность у пациентов с НАСГ такая же, как у пациентов без НАСГ. Поэтому верно, что многие пациенты с НАСГ, а возможно, большинство из них, в конечном итоге будут принимать статин.

Однако не стоит питать иллюзий, что статин вылечит или улучшит их NASH. Поэтому может потребоваться дополнительная терапия в дополнение к лечению их сердечно-сосудистого риска с помощью статина.

Ерлотиниб является эффективным блокатором рецепторов химиотерапевтическим препаратом. Насколько я понимаю, ерлотиниб переносится не очень хорошо. Теперь, он достаточно переносим для пациента с раком, где риск глубок и непосредственен. Но мы должны помнить, что если мы собираемся лечить НАСГ, у большинства пациентов не будет никаких симптомов со стороны печени.

Так что это немного похоже на лечение артериальной гипертензии. Мы знаем, что лечение артериальной гипертензии спасает жизни и снижает риск инсульта и инфаркта. Но пациенты с артериальной гипертензией, как правило, не имеют симптомов.

Поэтому потребовалось много лет, чтобы достичь точки, в которой у нас есть препараты от артериальной гипертензии, которые хорошо переносятся и не вызывают симптомов. Так что мы могли эффективно лечить артериальную гипертензию среди всего населения. И здесь аналогия с НАСГ заключается в том, что это также хроническое заболевание.

И когда мы думаем о терапиях, нам нужно исходить из того, что это будут пожизненные терапии, точно так же, как мы лечим гиперлипидемию пожизненно с помощью статина. И мы лечим артериальную гипертензию антигипертензивными препаратами. Все это означает, что препарат для лечения НАСГ должен быть хорошо переносимым и простым в применении.

Так, например, были некоторые препараты и клинические испытания, которые требовали от пациента ежедневных инъекций. Теперь, это отлично подходит для доказательства эффективности препарата от НАСГ. Но подумайте о том, чтобы убедить пациента делать инъекции препарата каждый день. Это не инсулин, который, конечно же, вы не можете выбирать.

Но идея попытаться разработать препарат для лечения НАСГ, который может потребовать ежедневных инъекций в течение лет или десятилетий, является довольно сложной задачей для продвижения.