Смогут ли звуковые волны в будущем контролировать активность мозга? Новое исследование приближает терапию ультразвуком к реальности

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Существующие методы: свет, электричество и магниты
• Перспективы ультразвука
• Как проводилось исследование
• Ключевые результаты: от «пылающего поля света» до крошечных подергиваний ног
• Что это значит для пациентов
• Чего исследование не смогло доказать
• Что дальше: дорожная карта для будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Ультразвук активировал определенные клетки мозга у мышей, генетически модифицированных для выработки чувствительного к давлению белка TRPA1.
• Эта техника, называемая соногенетикой, однажды может помочь в лечении эпилепсии, болезни Паркинсона или депрессии.
• Это было исследование на животных с прямым введением веществ в мозг, поэтому применение у людей пока далеко.
• Долгосрочные эффекты повторного воздействия ультразвука на ткань мозга пока неизвестны.
• Будущие исследования будут сосредоточены на улучшении белков, подавлении активности нейронов и неинвазивной доставке генов.

Почему это исследование важно

Представьте, что вы можете включать или выключать любой нейрон в мозге — когда захотите и на столько времени, сколько вам нужно. Именно этой амбициозной цели служит область исследований, сосредоточенная на точном воздействии на цепи мозга. Ученые полагают, что такой уровень контроля может стать ключом к лечению широкого спектра неврологических заболеваний, включая эпилепсию (заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами), болезнь Паркинсона (прогрессирующее двигательное расстройство) и депрессию (расстройство настроения, затрагивающее миллионы людей по всему миру).

Это новое исследование, проведенное нейробиологом Срикантом Чаласани из Института Солка, предлагает свежий подход к решению этой задачи. Вместо использования света, электричества или магнитов — инструментов, доминировавших в этой области, — исследователи обратились к ультразвуку.

Эта работа является последним достижением в небольшой, но быстро растущей области, известной как соногенетика, которая использует звуковые волны для управления клетками. Эксперты, рассмотревшие это исследование, настроены осторожно оптимистично.

"Это очень важный вклад и значительный шаг," — сказал Михаил Шапиро из Калифорнийского технологического института (Caltech), эксперт в области соногенетики, не участвовавший в данном исследовании. "Это одна из работ, опубликованных за последние несколько лет, которая показывает реальную возможность использования ультразвука для прямой модуляции активности конкретных нейронов."

Инструменты, которые уже используются: свет, электричество и магниты

Чтобы понять важность этого нового исследования, полезно знать, что ученые уже пробовали ранее. Исследователи давно знают, что клетки можно активировать вспышками света, если они содержат определенные белки, чувствительные к свету; этот метод называется оптогенетикой.

Используя оптогенетику, ученые добились замечательных результатов на животных и даже у людей:

• Исследователи использовали свет, чтобы заставить мышей останавливаться, менять направление движения или даже видеть галлюцинации
• В мае 2021 года исследователи сообщили, что им удалось с помощью оптогенетики помочь слепому человеку снова увидеть

Другой подход включает электрическую стимуляцию, иногда путем имплантации электродов непосредственно в мозг или использования магнитных полей — стратегию, известную как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Эти методы уже применяются у пациентов с депрессией, болезнью Паркинсона и эпилепсией.

Но у каждого из этих методов есть недостатки. Свет не может проникать глубоко в ткани, что делает оптогенетику сложной для применения, если только речь не идет о воздействии на нервные клетки в прозрачном органе, таком как глаз. Электрическая стимуляция, хотя и эффективна для достижения глубоких частей мозга, требует хирургической имплантации. А хотя транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивной, магнитные поля быстро ослабевают при прохождении через ткань мозга, что ограничивает глубину их воздействия.

Перспективы ультразвука

Здесь на сцену выходит ультразвук. Эти высокочастотные звуковые волны уже широко используются в медицине для визуализации глубоких структур тела. Врачи используют их для дробления камней в почках, уничтожения опухолей и наблюдения за развивающимся плодом во время беременности.

"Каждому делают УЗИ; результаты обычно оказываются хорошими," — сказал Чаласани, подчеркивая доказанную безопасность этой технологии. Смелый вопрос его команды был простым: сможем ли мы найти белок, который реагирует на ультразвук?

Ответ, как сообщила его команда в исследовании 2015 года, был «да» — но тогда эксперименты проводились на Caenorhabditis elegans, крошечном прозрачном нематоде (круглом черве) длиной с острие карандаша. Исследователи обнаружили, что импульсы ультразвука заставляли этих червей извиваться. Однако черви с мутацией в определенном белке не реагировали — явный признак того, что эта молекула необходима для ответа на ультразвук.

Оставался вопрос: будет ли аналогичный белок работать в клетках млекопитающих, которые гораздо более сложны? Именно это и ставила своей целью последнее исследование.

Как проводилось исследование

Команда Чаласани начала обширный поиск белка, который реагировал бы на ультразвук в клетках млекопитающих. Этот процесс был кропотливым и длительным:

1. Исследователи потратили около полутора лет на тестирование почти 200 генов, кодирующих белки, известные своей реакцией на давление
2. Каждый из кандидатов-белков был протестирован на способность реагировать на 7-мегагерцовый импульс ультразвука — частоту, сопоставимую с той, что используется в некоторых методах медицинской визуализации
3. Клетки, реагирующие на ультразвук, начинали светиться зеленым под микроскопом, предоставляя команде четкий визуальный сигнал

Примерно через пять месяцев работы исследователи все еще не нашли никаких перспективных кандидатов. Это было разочаровывающее время, которое могло заставить некоторые команды сдаться.

Затем однажды ночью произошло нечто неожиданное. Чаласани, находившийся в своем кабинете, услышал, как двое членов его команды кричат. Он подошел посмотреть, в чем дело, — и тогда он это увидел.

"Это не было случайным явлением," — сказал Чаласани о снимках с микроскопа. "Это было похоже на пылающее поле света."

Этот ослепительный зеленый свет был результатом выработки клетками белка под названием TRPA1, молекулы, которую исследователи считают обычно активируемой химическими раздражителями и токсинами. Оказалось, что именно он является ключом к приданию клеткам чувствительности к ультразвуку.

Чтобы подтвердить свое открытие, ученые затем заставили изолированные нейроны мышей вырабатывать TRPA1. Эти клетки начали генерировать электрические сигналы в ответ на ультразвук, что доказало способность белка делать нейроны млекопитающих чувствительными к ультразвуку.

Наконец, чтобы проверить, сохраняются ли эти результаты у живых животных, исследователи использовали линию мышей, которая производила TRPA1 только в определенной группе корковых мотонейронов — клеток, контролирующих произвольные мышечные движения. Результаты были впечатляющими.

Ключевые выводы: От "пылающего поля света" до крошечных подергиваний

Исследование привело к нескольким важным выводам, которые вместе демонстрируют потенциал соногенетики:

• TRPA1 чувствителен к ультразвуку: Белок, который обычно реагирует на химические раздражители и токсины, также реагирует на механическое давление ультразвуковых волн
• Клетки, выращенные в лаборатории, стали чувствительными: Нейроны, изолированные от мышей и вырабатывающие TRPA1, начали генерировать электрические сигналы при воздействии ультразвука
• Живые мыши также отреагировали: Когда исследователи подвергли мышей импульсному воздействию ультразвука, у животных наблюдались всплески электрической активности в конечностях и даже небольшие, но видимые движения — крошечные подергивания
• Эффект был направленным: Поскольку линия мышей производила TRPA1 только в корковых мотонейронах, ультразвук специфически воздействовал на мозговые цепи, связанные с движением

Эти результаты подтверждают, что ультразвук может использоваться для активации конкретных популяций нейронов глубоко в мозге живого животного — того, чего трудно достичь с помощью методов на основе света или магнитных полей.

"Эта статья является еще одним действительно важным элементом этой головоломки по разработке терапий, основанных на нейронных цепях, для лечения заболеваний," — сказала Коллин Ханлон, биолог из Медицинской школы Университета Вейк Форест, которая руководит исследованиями в области транскраниальной магнитной стимуляции, но приветствует и другие подходы к регулированию коммуникации нейронов.

Что это означает для пациентов

Хотя это исследование проводилось на мышах, его последствия для человеческой медицины значительны. Конечная цель этого исследования — разработка методов лечения, которые могут воздействовать на мозговые цепи, вовлеченные в заболевание, без необходимости инвазивной хирургии.

Состояния, которые когда-нибудь можно будет лечить с помощью ультразвуковой стимуляции мозга, включают:

• Эпилепсия: Путем успокоения гиперактивных нейронов, вызывающих приступы
• Болезнь Паркинсона: Путем стимуляции или регуляции цепей, ответственных за контроль движений
• Депрессия: Путем модуляции нейронных путей, участвующих в регуляции настроения

Именно здесь научные данные становятся особенно интересными.

Доктор Чаласани планирует продолжать поиск новых способов совершенствования этой техники:

• Повышение чувствительности: Его команда уже работает над модификацией белка TRPA1 для получения более сильных реакций на ультразвук
• Отключение нейронов: Хотя активация нейронов полезна, Чаласани отмечает, что не менее важно иметь возможность подавлять активность клеток. Он считает, что его лаборатория, возможно, обнаружила белок, который делает именно это — молекулу, производимую хищным растением Venus flytrap, но для подтверждения потребуется тщательная дополнительная работа
• Улучшение доставки генов: В данном исследовании researchers вводили мышам в мозг вирус, несущий ген TRPA1. Этот подход является инвазивным, что нивелирует одно из главных преимуществ ультразвука. Шапиро из Калифорнийского технологического института (Caltech) предлагает возможное решение: использовать ультразвук для временного ослабления гематоэнцефалического барьера — защитного фильтра, который не пропускает многие вещества в мозг, — что позволило бы вирусным векторам проходить через него и достигать целей без прямого введения
• Изучение существующих белков: Даже если исследователям не удастся доставить чувствительные к ультразвуку белки в мозг, они могут научиться стимулировать белки, которые уже есть у нейронов, — сказал Хэнлон. Этот «химически чистый» подход может открыть совершенно новые направления для терапии

«Мы потратили так много времени за последние несколько десятилетий на фокусировку на фармакологических терапиях», — сказал Хэнлон. «Эта статья является еще одним действительно важным элементом этой головоломки по разработке терапевтических средств, основанных на нейронных цепях, для лечения заболеваний».

Что исследование не смогло доказать

Важно понимать, что именно показывает и чего не показывает это исследование. Исследование проводилось на мышах, а не на людях, и человеческий мозг значительно сложнее. Остается несколько критических unanswered вопросов:

• Долгосрочная безопасность: Хотя ультразвук в целом считается безопасным, эффекты многократного направленного воздействия ультразвука на ткань мозга в течение длительного времени пока неизвестны
• Проблемы доставки: В исследовании использовалось прямое введение вируса в мозг для доставки гена TRPA1 — метод, который не был бы приемлем для рутинного применения у людей. Гематоэнцефалический барьер остается серьезным препятствием
• Специфичность у людей: Пока неясно, будет ли эта техника работать с такой же точностью в человеческом мозге, который больше по размеру и имеет другие анатомические особенности по сравнению с мозгом мыши
• Отключение клеток: Исследование продемонстрировало активацию нейронов, но способность ингибировать (отключать) нейроны — что не менее важно для лечения таких состояний, как эпилепсия — еще не была доказана
• Сроки перевода в клинику: Соногенетика все еще должна догнать другие, более устоявшиеся области, такие как оптогенетика и электрическая стимуляция

Эксперты подчеркивают, что остается большая работа, прежде чем эти инструменты можно будет использовать у людей — от выяснения того, как доставлять гены, кодирующие чувствительные к ультразвуку белки, до понимания того, как именно механический сигнал ультразвука превращается в электрический сигнал в нейронах.

Что дальше: дорожная карта для будущих исследований

Для пациентов, которые могут извлечь пользу из этой технологии, дальнейший путь включает несколько ключевых приоритетов в исследованиях:

1. Определение наилучших чувствительных к ультразвуку белков: TRPA1 является перспективным началом, но исследователям потребуется найти или создать белки, которые будут более чувствительными и специфичными, особенно для человеческих клеток
2. Разработать неинвазивные методы доставки генов: Отрасли необходимы творческие решения — например, предложенное открытие гематоэнцефалического барьера с помощью ультразвука — для доставки генов без хирургического вмешательства
3. Доказать безопасность и эффективность на крупных животных: Прежде чем начнутся какие-либо клинические испытания, метод должен быть протестирован на моделях на животных, анатомия мозга которых более близка к человеческой
4. Изучить долгосрочное воздействие ультразвука на мозг: Исследователям необходимо понять отдаленные последствия повторного воздействия ультразвука на мозговую ткань
5. Исследовать белки, «отключающие» активность: Разработка белков, способных выключать нейроны, подобно молекуле, которую исследует лаборатория Чаласани, значительно расширит терапевтические возможности

Точка зрения Хэнлона предлагает более широкий взгляд: «Мы потратили так много времени за последние несколько десятилетий на изучение фармакологических терапий. Эта статья — еще один действительно важный элемент головоломки по разработке нейротерапевтических методов, основанных на управлении нейронными цепями для лечения заболеваний».

На данный момент исследование представляет собой захватывающее доказательство концепции — демонстрацию того, что ультразвук, безопасная и широко доступная медицинская технология, однажды может быть использована для точного контроля самых фундаментальных цепей мозга. Это видение, хотя до его внедрения в клиническую практику еще много лет, приближает нас на один значимый шаг к будущему, где неврологические заболевания можно будет лечить с помощью простых неинвазивных звуковых волн.

Часто задаваемые вопросы

Может ли эта ультразвуковая техника лечить мою эпилепсию, болезнь Паркинсона или депрессию?

В статье эпилепсия, болезнь Паркинсона и депрессия указаны как потенциальные будущие цели для этой техники. Однако исследования находятся на ранней стадии испытаний на животных. Метод не тестировался на людях, и остается множество препятствий, поэтому сегодня он не является вариантом для пациентов.

Безопасен ли ультразвук для мозга?

Ультразвук широко используется в медицине и в целом считается безопасным, исходя из его применения в визуализации и других процедурах. Однако в исследовании отмечается, что долгосрочные эффекты повторного направленного воздействия ультразвука на мозговую ткань пока неизвестны. Необходимы дополнительные исследования безопасности, прежде чем его можно будет применять у людей.

Как это сравнивается с текущими методами лечения, такими как глубокая стимуляция мозга или транскраниальная магнитная стимуляция?

Существующие неинвазивные методы, такие как транскраниальная магнитная стимуляция, ослабевают по мере проникновения глубже в мозг, тогда как электрическая стимуляция требует хирургического вмешательства для имплантации электродов. Ультразвук потенциально может достигать глубоких структур мозга без операции, но эта техника все еще находится на экспериментальной стадии и не готова для применения у пациентов.

Когда это станет доступным для пациентов?

В статье указано, что метод все еще далек от применения у людей и потребует много лет на разработку. Будущие шаги включают поиск более чувствительных к ультразвуку белков, разработку неинвазивных способов доставки генов, доказательство безопасности на крупных животных и изучение долгосрочных эффектов.

Каковы ограничения этого исследования?

Исследование проводилось только на мышах, чей мозг проще по строению, чем человеческий. В исследовании показано активирование нейронов, но не то, как их подавить, что также важно для таких состояний, как эпилепсия. Доставка, долгосрочная безопасность и точность воздействия на более крупном мозге человека остаются нерешенными вопросами.

У меня эпилепсия или болезнь Паркинсона — когда мне следует просить второе мнение о ультразвуковой стимуляции мозга?

Ультразвуковая стимуляция мозга для таких состояний, как эпилепсия, болезнь Паркинсона и депрессия, все еще находится на ранней стадии исследований. Она показала способность активировать специфические клетки мозга у мышей с использованием чувствительного к давлению белка TRPA1; это еще не доказанная терапия для людей. Второе мнение поможет подтвердить, является ли предлагаемое лечение стандартным или экспериментальным, подходят ли существующие варианты, такие как медикаменты, электрическая стимуляция или транскраниальная магнитная стимуляция, и подходит ли вам какое-либо клиническое исследование. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Researchers use ultrasound to precisely activate brain cells in mice - STAT

Author: Jonathan Wosen, West Coast Biotech & Life Sciences Reporter, STAT

Publication date: February 9, 2022

Original publication: STAT News (statnews.com)

Underlying study: Published in the journal Nature Communications, by researchers at the Salk Institute (senior author: Dr. Sreekanth Chalasani)

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, о которых сообщало издание STAT News. Она была адаптирована для объяснения научной информации доступным языком с сохранением исходных данных, выводов и комментариев экспертов.