Скрытые редкие заболевания за распространенными диагнозами: что выявило знаковое исследование для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Ключевые выводы: скрытые редкие заболевания в U.K. Biobank
• Рассеянный склероз: когда диагноз не соответствует действительности
• Воспалительное заболевание кишечника: скрытые генетические причины
• Атопический дерматит: роль редких заболеваний, связанных с кожей
• Синдром Нунана: пример случая недодиагностики
• Подтверждение в когортах исследований и клинических испытаний
• Редкие генетические варианты и тяжесть заболевания
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения исследования: чего это исследование не могло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании U.K. Biobank у 1,61% пациентов с рассеянным склерозом, воспалительным заболеванием кишечника или атопическим дерматитом была выявлена скрытая редкая генетическая болезнь.
• Скрытые редкие заболевания могут приводить к неэффективности стандартного лечения и требовать иного подхода к медицинской помощи.
• В клинических испытаниях при ВЗ 4,73% участников имели молекулярный диагноз редкого заболевания, что выше, чем в общей популяции пациентов с ВЗ.
• Редкие заболевания, такие как CADASIL, дефицит иммуноглобулинов общего типа и вульгарная ихтиозная болезнь, могут имитировать распространенные состояния.
• Пациентам с нетипичными, тяжелыми или устойчивыми к лечению симптомами может быть полезна консультация врача о целесообразности генетического тестирования.

Значимость данного исследования

Точная и своевременная диагностика имеет решающее значение в здравоохранении. Она объясняет проблему со здоровьем пациента и направляет решения о лечении. Однако ошибки диагностики всегда влияли на качество медицинской помощи и продолжают наносить вред неприемлемому числу пациентов. По оценкам, 5% взрослых жителей США, обращающихся за медицинской помощью каждый год, получают ошибочный диагноз, иногда с серьезными последствиями.

Внедрение технологий высокопроизводительного секвенирования ДНК значительно увеличило частоту и скорость постановки правильных диагнозов. Это особенно верно для пациентов с раком или редкими и недиагностированными заболеваниями, что привело к заметному улучшению клинической помощи.

Вот основная проблема, которую хотели решить исследователи. Набор пациентов в клинические испытания обычно зависит от клинических признаков и симптомов изучаемого заболевания. Однако из-за ошибок или недостаточной диагностики небольшая часть этих пациентов может иметь редкий генетический вариант, способный вызывать моногенное заболевание, которое имитирует распространенное изучаемое заболевание.

Это имеет значение по нескольким причинам:

• Пациенты, страдающие как распространенными, так и редкими заболеваниями, могут иметь более тяжелые или иные сопутствующие состояния.
• Лекарственный препарат, нацеленный на основную причину распространенного заболевания, может не сработать у пациента, чьи симптомы на самом деле обусловлены механизмом другого редкого заболевания.
• Это может повлиять на результаты клинических испытаний и, что более важно, на качество медицинской помощи пациентам.

Проще говоря, если симптомы пациента обусловлены редким генетическим заболеванием, а не распространенным заболеванием, о котором ему сообщили, стандартное лечение распространенного заболевания может оказаться неэффективным — и пациент может упустить возможность получить лечение, которое действительно могло бы помочь.

Как проводилось исследование

Исследователи из компании AbbVie, Кембриджского университета и других учреждений разработали многоэтапное исследование. Они выбрали четыре распространенных и сложных заболевания — рассеянный склероз (заболевание, при котором иммунная система атакует нервную систему), болезнь Крона и язвенный колит (две основные формы воспалительного заболевания кишечника, или ВЗ) и атопический дерматит (хроническое воспалительное заболевание кожи) — и провели тестирование на наличие сопутствующих редких заболеваний, проявляющихся перекрывающимися симптомами.

Открытая когорта: Биобанк Великобритании

Биобанк Великобритании (U.K. Biobank) — это проспективное популяционное когортное исследование, включающее более 500 000 участников в Соединенном Королевстве, набранных в возрасте от 40 до 69 лет в период с 2006 по 2010 год. Данные о состоянии здоровья были получены путем связи с электронными медицинскими картами, включая записи о стационарном лечении и амбулаторной помощи (врачей общей практики), а также регистрами по раку и смертности.

Исследователи выявляли случаи заболеваний с помощью кодов диагностики из Международной классификации болезней (МКБ), которые фиксировались клиническими кодировщиками на основе медицинских записей пациентов во время госпитализации. Для выявления случаев рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника использовались как 9-я, так и 10-я редакции МКБ. Случаи атопического дерматита определялись комбинацией кодов МКБ и историей местного лечения глюкокортикоидами.

Итоговая открытая когорта включала 9 529 участников с данными секвенирования:

• 1 850 человек с диагнозом рассеянный склероз
• 6 681 с диагнозом воспалительное заболевание кишечника
• 998 с диагнозом атопический дерматит

Когорты последующего наблюдения

Поскольку диагнозы заболеваний в британском биобанке (U.K. Biobank) извлекались из электронных медицинских карт, существует риск ошибочного диагноза из-за административных ошибок, неверной классификации заболевания или отсутствия специфических кодов МКБ для некоторых редких заболеваний. Поэтому исследователи рассматривали когорту британского биобанка как когору открытия и проверили свои выводы в двух когортах последующего наблюдения с более тщательным фенотипированием (детной клинической характеристикой).

Первая когорта последующего наблюдения представляла собой когорту Genuity Science пациентов с рассеянный склероз. Всего было набрано 2 025 участников в Ирландии и 5 450 в Соединенном Королевстве (7 475 всего) проспективно из неврологических клиник или ретроспективно из существующих биобанков. Все они были взрослыми (18 лет и старше на момент постановки диагноза), а их диагнозы ставились обученными неврологами с использованием пересмотренных критерии Макдональда 2013 года. Участники с другими состояниями, которые могут вызывать подобные неврологические симптомы — такими как синдром Шегрена, наследственные миелопатии (заболевания спинного мозга), опухоли головного мозга и структурные повреждения головного или спинного мозга — были исключены.

Вторая когорта последующего наблюдения включала 1 480 участников из пяти клинических испытаний фазы 3 по лечению воспалительное заболевание кишечника. Испытания SERENE представляли собой два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных исследования, оценивающих адалимумаб (анти-фактор некроза опухоли α [anti-TNF-α] антитело) при болезнь Крона и язвенный колит. Среди этих участников геномное секвенирование было выполнено у 293 с болезнью Крона и 275 с язвенный колит, отобранных на основе вариабельного ответа на лечение. Три других испытания оценивали упадацитиниб (пероральный селективный ингибитор Janus kinase 1) при язвенный колит и ризанкизумаб (ингибитор интерлейкина-23) при болезнь Крона и язвенный колит. Среди этих участников экзомное секвенирование было выполнено у 287 с болезнью Крона и 625 с язвенный колит. Все участники испытаний были в возрасте от 18 до 75 лет и имели активное заболевание средней или тяжелой степени тяжести, диагностированное обученными гастроэнтерологами.

Как анализировались гены

Исследователи создали панели генов для каждого распространенного заболевания, используя широкие определения, которые охватывают наиболее часто распознаваемые клинические симптомы. Они использовали алгоритм ранжирования генов под названием PhoRank, реализованный в программном обеспечении VarSeq версии 2.2.5. Алгоритм ранжирует гены на основе их релевантности к определенным фенотип (наблюдаемым признакам), определенным согласно Человеческой онтологии фенотипа (HPO), стандартизированному словарю фенотипических аномалий, встречающихся при человеческих заболеваниях, и терминологии Геновой онтологии.

Для каждого распространенного заболевания исследователи использовали два термина HPO:

• Рассеянный склероз: аномалия иммунной системы и аномалия нервной системы
• Воспалительное заболевание кишечника: аномалия иммунной системы и воспаление желудочно-кишечного тракта
• Атопический дерматит: аномалия иммунной системы и аномалия кожи

Эти запросы изначально дали 1 973 гена для рассеянный склероз, 1 285 генов для воспалительное заболевание кишечника и 2 385 генов для атопический дерматит. После ручной кураторской обработки с базой данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — и после исключения митохондриальных генов, генов, не связанных с заболеваниями, и генов, ассоциированных с многофакториальными или инфекционными заболеваниями или с неизвестным наследованием — окончательные панели включали:

• 1 673 гена для рассеянный склероз
• 1 044 гена для воспалительное заболевание кишечника
• 1 500 генов для атопический дерматит

Затем исследователи запросили данные секвенирования на наличие редких вариантов с частотой аллелей менее 1% во всем наборе данных. Они присвоили этим вариантам патогенность (статус вызывающего заболевание) в соответствии с рекомендациями по классификации от Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG), используя программное обеспечение VarSeq версии 2.2.5.

Ключевые выводы: скрытые редкие заболевания в британском биобанке

Главный результат: среди участников британского биобанка с диагнозом рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника или атопический дерматит исследователи выявили 153 участника (1,61%), которые несли молекулярный диагноз менделевского (одногенного) заболевания. Это означает, что примерно каждый 62-й пациент с одним из этих распространенных диагнозов имел скрытое редкое генетическое состояние.

Разбивка по заболеваниям:

• Рассеянный склероз: 53 из 1850 участников (2,86%) имели редкие патогенные или вероятные патогенные варианты
• Воспалительное заболевание кишечника: 75 из 6681 участника (1,12%) имели такие варианты
• Атопический дерматит: 25 из 998 участников (2,50%) имели такие варианты

В целом исследователи обнаружили 52 патогенных или вероятных патогенных варианта в 34 генах среди группы с рассеянным склерозом, 54 варианта в 30 генах среди группы с воспалительным заболеванием кишечника и 18 вариантов в 13 генах среди группы с атопическим дерматитом. Из вариантов, ассоциированных с рассеянным склерозом, 47 ранее были описаны как патогенные в литературе; остальные были новыми и классифицированы как вероятные патогенные на основе критериев ACMG.

Рассеянный склероз: когда диагноз не соответствует действительности

Рассеянный склероз обычно диагностируется на основе клинических, радиологических (МРТ) и лабораторных данных. Однако несколько редких заболеваний или синдромов могут имитировать рассеянный склероз, и случаи ошибочной диагностики давно вызывают обеспокоенность в отношении качества медицинской помощи пациентам.

Наиболее примечательным результатом стало выявление NOTCH3, гена, связанного с редким состоянием под названием CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией). Зафиксировано множество случаев ошибочной диагностики CADASIL как рассеянного склероза на основе данных МРТ, показывающих сливные изменения белого вещества. В данном исследовании NOTCH3 имел наибольшее количество патогенных вариантов: 11 вариантов у 13 неродственных участников.

Среди других примечательных находок в группе с рассеянным склерозом:

• Один участник имел патогенный вариант BICD2 p.Thr703Met, ассоциированный с врожденной аутосомно-доминантной спинальной мышечной атрофией (редким заболеванием нервов и мышц).
• Два участника имели варианты, вызывающие аутосомно-доминантную семейную амиотрофический латеральный склероз (БАС): p.Gly38Arg в ANXA11 и p.Thr622Ala в MATR3.

Исследователи обнаружили, что некоторые редкие заболевания остаются недиагностированными у участников с диагнозом рассеянный склероз. Эти ошибки диагностики и случаи пропуска диагноза могли произойти из-за перекрывающихся симптомов или фенотипической вариабельности (различных способов проявления) самого рассеянного склероза. Когда исследователи сравнили полные электронные медицинские карты участников с вариантами, вызывающими редкие заболевания, и тех, у кого таких вариантов не было, они выявили случаи тяжелых сопутствующих состояний, которые обычно не ожидаются у пациентов с рассеянным склерозом.

Два сопутствующих состояния выделялись особенно ярко:

• Деменция: отношение шансов 14,79 (P = 0,002), что означает, что деменция встречалась почти в 15 раз чаще у носителей вариантов
• Судороги (припадки): отношение шансов 3,54 (P = 0,002), что означает, что судороги встречались примерно в 3,5 раза чаще

Эти результаты показывают, что помимо ошибочной диагностики редкие заболевания могут также усугублять симптомы распространенных заболеваний при их совместном возникновении (ко-occurrence).

Воспалительное заболевание кишечника: скрытые генетические причины

Спорадическое воспалительное заболевание кишечника — это сложное состояние, на которое влияют как генетические, так и средовые факторы риска, и оно обычно демонстрирует полигенное наследование (что означает вклад множества генов, каждый из которых вносит небольшой риск). Однако существуют также наследственные формы воспалительного заболевания кишечника, с которыми связано более 100 генов моногенных (одногенных) заболеваний. Многие из этих моногенных состояний не реагируют на стандартную терапию и ассоциированы с высокими показателями заболеваемости и смертности.

Среди 6681 участника UK Biobank с кодами диагноза воспалительного заболевания кишечника исследователи выявили 54 редких патогенных или вероятных патогенных варианта в 30 генах у 75 участников (1,12%).

Несколько генов выделялись избыточным количеством патогенных вариантов:

• TNFRSF1A — ген, ассоциированный с редким аутовоспалительным состоянием под названием TRAPS (периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли).
• TNFRSF13B — примечательно, что одна треть из этих 75 участников (25 из 75) носила патогенные или вероятные патогенные варианты в этом гене, который связан с common variable immunodeficiency (заболеванием, характеризующимся низким уровнем защитных антител и повышенной восприимчивостью к инфекциям).

Точный диагноз для этих пациентов имеет решающее значение для оказания эффективной медицинской помощи и определения их права на участие в клинических испытаниях, поскольку многие моногенные воспалительные заболевания кишечника не реагируют на стандартную терапию ВЗК.

Атопический дерматит: роль редких заболеваний кожи

Среди 998 участников U.K. Biobank с диагнозом атопического дерматита исследователи выявили 18 патогенных или вероятных патогенных вариантов в 13 генах у 25 участников (2,50%).

Как сообщалось ранее, FLG — ген, кодирующий белок филаггрин, который имеет решающее значение для функции кожного барьера, — часто мутировал у людей с атопическим дерматитом. Варианты с потерей функции в гене FLG вызывают тяжелое редкое кожное заболевание под названием ichthyosis vulgaris (заболевание, характеризующееся сухой, чешуйчатой кожей). В частности:

• 8 участников носили биселльные (двухкопийные) варианты с потерей функции в гене FLG
• Из них 4 были гомозиготными (затронуты обе копии гена) и 4 имели два разных варианта с потерей функции

Прямое определение хромосомной конфигурации (фазы) у этих 4 участников не представлялось возможным из-за физического расстояния между вариантами и ограничений технологии секвенирования короткими прочтениями. Однако, основываясь на оценках максимального правдоподобия, варианты предсказываются находящимися на разных хромосомах (в транс-положении), что означает поражение обеих копий гена.

Кроме того, у 2 участников исследователи выявили два ультраредких патогенных варианта PTPN11 (p.Gly60Ala и p.Gln256Arg), ранее связанных с Noonan's syndrome, редким генетическим заболеванием, которое может вызывать сухость кожи и другие проявления.

Синдром Нунан: пример случая недодиагностики

По меньшей мере 12 генов были вовлечены в патогенез синдрома Нунана. Чтобы понять, как часто это редкое состояние остается недиагностированным в общей популяции, исследователи провели скрининг этих 12 генов среди всех участников U.K. Biobank и выполнили комплексный анализ сопутствующих состояний с использованием электронных медицинских карт носителей патогенных или вероятных патогенных вариантов.

Результаты были поразительными:

• Исследователи выявили 164 человека, которые, вероятно, страдали синдромом Нунана и клинически связанными с ним расстройствами.
• Однако только 5 из 73 участников (около 7%), для которых были доступны записи терапевта, имели официальный диагноз синдрома Нунана.
• Большинство участников вместо этого получили диагноз либо связанных симптомов, либо совершенно других заболеваний.

Важно отметить, что хотя статистика госпитальных эпизодов доступна для всей когорты U.K. Biobank, записи терапевта в настоящее время доступны только для 45% когорты. Для оставшихся 91 участника без диагноза синдрома Нунана в госпитальных записях остается неясным, существует ли диагноз в их записях терапевта.

Подтверждение в исследовательских и клинических когортах

Затем исследователи проверили, подтверждаются ли результаты их когорты открытия в более строго фенотипированных последующих когортах.

Когорта рассеянного склероза Genuity Science

В исследовательской когорте Genuity Science из 7475 участников с рассеянным склерозом 88 участников (1,18%) имели потенциальный молекулярный диагноз редкого заболевания. Хотя когорта Genuity Science имела в четыре раза больше участников, чем группа рассеянного склероза U.K. Biobank (7475 против 1850), доля носителей патогенных вариантов была менее половины (1,18% против 2,86%).

Это различие, вероятно, отражает то, как ставились диагнозы. В базе данных U.K. Biobank использовались коды диагнозов на основе электронных медицинских карт, тогда как в когорте Genuity Science проводилось целевое фенотипирование обученными неврологами, а участники с подозрением на редкие заболевания в основном исключались из набора. Это сравнение подчеркивает, как часто редкие заболевания скрываются за диагнозами распространенных болезней в реальных медицинских записях.

Когорта клинических испытаний воспалительное заболевание кишечника

Среди 1 480 участников с данными секвенирования в клинических испытаниях воспалительного заболевания кишечника исследователи выявили 70 человек (4,73%), у которых был молекулярный диагноз редкого заболевания. Это более чем в четыре раза выше, чем показатель в группе IBD базы данных U.K. Biobank (1,12%).

Почему такое различие? Когорта клинических испытаний специально набирала пациентов с воспалительным заболеванием кишечника средней и тяжелой степени тяжести. У таких пациентов заболевание могло развиться из-за высокопенетрантных (сильно проявляющихся) редких вариантов, что делает редкие генетические причины более распространенными среди наиболее тяжело больных пациентов.

Редкие генетические варианты и тяжесть заболевания

Исследователи также задали важный вопрос: влияют ли скрытые редкие заболевания на то, насколько тяжело прогрессирует распространенное заболевание?

Чтобы ответить на этот вопрос, они рассчитали индекс тяжести рассеянного склероза в зависимости от возраста (ARMSS) у 31 носителя патогенных вариантов и 3 158 неносителей с имеющимися данными. Индекс ARMSS — это валидированный показатель прогрессирования инвалидизации при рассеянном склерозе, скорректированный по возрасту.

Результаты: участники, носившие патогенные или вероятнопатогенные варианты, имели более высокие показатели ARMSS (что указывает на более тяжелое течение заболевания), чем те, у кого таких вариантов не было, при p-значении 0,02. Это статистически значимая разница, означающая, что вероятность того, что этот результат обусловлен случайностью, составляет всего около 2%.

Простыми словами: у людей, чей «рассеянный склероз» был на самом деле вызван редким генетическим заболеванием или осложнен им, со временем наблюдалось более тяжелое прогрессирование инвалидизации.

Клинические последствия: что это значит для пациентов

Это исследование имеет серьезные последствия для диагностики и лечения распространенных заболеваний. Вот что означают эти результаты на практике:

• Ошибочный диагноз измерим и не является редкостью. Показатель скрытых редких заболеваний в базе данных U.K. Biobank составляет 1,61%, а в клинических испытаниях IBD — 4,73%. Это означает, что среди больших групп пациентов с распространенными диагнозами значительная часть на самом деле имеет другое основное заболевание.
• Неэффективность лечения может иметь генетическое объяснение. Терапевтический препарат, нацеленный на основную причину распространенного заболевания, может не сработать у пациента, чьи симптомы обусловлены иным механизмом редкого заболевания. Это может объяснить, почему некоторые пациенты в клинических испытаниях не реагируют на иначе эффективные препараты.
• Результаты клинических испытаний могут быть искажены. Если набор пациентов для испытаний зависит от клинических признаков и симптомов, пациенты со скрытыми редкими заболеваниями могут разбавлять или искажать измеренный эффект лечения, потенциально заставляя эффективные препараты казаться менее эффективными, чем они есть на самом деле.
• Тяжесть заболевания имеет значение. Тот факт, что у пациентов с рассеянным склерозом и редкими вариантами заболевание протекало тяжелее (более высокие показатели ARMSS), указывает на то, что скрытые генетические состояния могут ухудшать исход болезни у носителей.
• Редкие заболевания могут маскироваться под распространенные. В одном этом исследовании задокументированы случаи ошибочного диагноза CADASIL как рассеянного склероза, Common variable immunodeficiency (дефицита иммуноглобулинов общего типа) как воспалительное заболевание кишечника, а также ихтиоза vulgaris или синдрома Нунана как атопического дерматита.
• Недодиагностика распространена широко. Анализ синдрома Нунана — где только 5 из 73 вероятных случаев имели официальный диагноз — показывает, что редкие заболевания часто полностью остаются нераспознанными в системе здравоохранения.

Исследователи пришли к выводу, что их исследование демонстрирует «ценность систематического секвенирования генома для понимания фенотипической гетерогенности распространенных заболеваний и выявления случаев недодиагностики редких болезней». Они также подчеркнули «преимущества глубокого молекулярного фенотипирования в клинических испытаниях и оказании медицинской помощи пациентам».

Ограничения исследования: что эта работа не могла доказать

У каждого исследования есть ограничения, и это не исключение. Понимание этих оговорок важно для правильной интерпретации результатов.

• Ограничения электронных медицинских карт. Поскольку диагнозы заболеваний в британском биобанке (U.K. Biobank) извлекались из электронных медицинских карт, существует риск ошибочного диагноза из-за административных ошибок, неверной классификации заболевания или отсутствия специфических кодов МКБ для некоторых редких болезней. Это может привести к завышению или занижению истинной распространенности скрытых редких заболеваний.
• Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Варианты, ассоциированные с редкими заболеваниями и выявленные в клинических исследованиях (где участники специально набираются для поиска генов), часто демонстрируют неполную пенетрантность (то есть не у каждого носителя варианта развивается заболевание) или вариабельную экспрессивность (то есть один и тот же вариант может вызывать разные симптомы у разных людей) в общей популяции. Наличие патогенного варианта не гарантирует, что редкое заболевание действительно является причиной симптомов пациента.
• Неполнота медицинских записей. Записи врачей общей практики были доступны только для 45% когорты британского биобанка (U.K. Biobank). Для 91 участника без диагноза синдрома Нунана в больничных картах неизвестно, существует ли диагноз в их записях первичного звена здравоохранения.
• Технологические ограничения. Прямое определение хромосомной фазы вариантов гена FLG было невозможно у 4 участников из-за физического расстояния между вариантами и ограничений технологии секвенирования короткими чтениями, хотя оценки максимального правдоподобия поддерживали транс-конфигурацию (затронуты обе копии).
• Смещение отбора в когортах последующего наблюдения. В когорте Genuity Science участники с подозрением на редкие заболевания были исключены, что, вероятно, объясняет более низкую частоту скрытых редких заболеваний (1,18% против 2,86% в британском биобанке). Когорта клинических испытаний, по замыслу, включала только пациентов с умеренно-тяжелым течением заболевания, что, вероятно, объясняет более высокую частоту (4,73%).
• Статистический контекст. Анализ шкалы ARMSS включал только 31 носителя и 3158 неносителей — относительно небольшую группу носителей. Результаты отношения шансов для деменции (14,79) и судорог (3,54), хотя и были высоко значимыми (P = 0,002), основывались на малом числе событий.

Рекомендации для пациентов

Эти исследования не означают, что всем пациентам с рассеянным склерозом, воспалительным заболеванием кишечника или атопическим дерматитом необходимо немедленное генетическое тестирование. Однако они указывают на некоторые практические шаги, которые могут помочь пациентам получить наиболее точный диагноз и наилучшую возможную помощь.

1. Спросите о генетическом тестировании, если ваше заболевание нетипично. Если ваши симптомы не совсем соответствуют типичной картине вашего диагностированного состояния, если заболевание протекает необычно тяжело или если у вас есть необычные сопутствующие заболевания, спросите своего врача, целесообразно ли генетическое тестирование.
2. Открыто обсуждайте неэффективность лечения. Если стандартное лечение, которое помогает большинству пациентов, не помогло вам, сообщите об этом своему врачу. Исследование показывает, что некоторые пациенты, не отвечающие на лечение, могут иметь другой основной механизм заболевания.
3. Подумайте о наличии семейной истории вашего состояния. Моногенные (связанные с одним геном) заболевания часто передаются по наследству. Сильная семейная история «распространенного» заболевания — или наличие схожих симптомов у нескольких родственников — может быть важным сигналом для дальнейшего расследования.
4. Обращайте внимание на перекрывающиеся симптомы. Такие состояния, как CADASIL (который может имитировать рассеянный склероз), приобретенная гипогаммаглобулинемия с вариабельной экспрессией (которая может имитировать воспалительное заболевание кишечника) и вульгарный ихтиоз (который может имитировать атопический дерматит), имеют специфические методы лечения, отличающиеся от тех, что применяются при распространенных заболеваниях, которые они имитируют.
5. Рассмотрите возможность участия в исследованиях с секвенированием, когда это возможно. Исследователи отмечают, что глубокое молекулярное фенотипирование — объединение генетической и РНК (транскриптома) информации — может выявить причины, по которым некоторые пациенты не отвечают на терапию. Клинические испытания, включающие генетическое тестирование, могут улучшить как исследования, так и помощь отдельным пациентам.
6. Знайте, что ошибочный диагноз — это не конец пути. Правильный молекулярный диагноз может открыть двери к соответствующему лечению, eligibility для клинических испытаний и более четкому пониманию вашего состояния.

Стоит подчеркнуть, что это исследование не предполагает, что стандартные диагнозы неверны для подавляющего большинства пациентов. Скорее, оно показывает, что для небольшой, но клинически значимой группы пациентов более глубокое изучение генетических корней их симптомов может изменить ход лечения.

Заключительное сообщение авторов заключается в том, что систематическое секвенирование генома имеет реальную ценность для понимания того, почему распространенные заболевания выглядят так по-разному у разных пациентов (фенотипическая гетерогенность) и для выявления редких заболеваний, которые никогда не были правильно диагностированы. Для пациентов, участвующих в клинических испытаниях, а также для пациентов на обычном уровне оказания медицинской помощи, такая молекулярная детективная работа может стать разницей между неудачным лечением и эффективным.

Часто задаваемые вопросы

Почему стандартное лечение моего распространенного заболевания может не работать?

Если ваши симптомы на самом деле вызваны редким генетическим заболеванием, которое имитирует распространенное состояние, стандартное лечение этого распространенного заболевания может не сработать. Исследование показало, что некоторые пациенты со скрытыми редкими заболеваниями не отвечали на стандартную терапию, и им может потребоваться другое лечение, направленное на механизм редкого заболевания.

Должен ли я проходить генетическое тестирование, если у меня рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника или атопический дерматит?

Исследование не рекомендует проводить генетическое тестирование всем пациентам с этими заболеваниями. Однако, если ваши симптомы нетипичны, необычно тяжелы или у вас есть сопутствующие заболевания, которые редко встречаются, вам стоит обсудить с врачом целесообразность генетического тестирования. Правильный молекулярный диагноз может помочь подобрать более эффективное лечение.

Что означает наличие патогенного варианта при отсутствии симптомов?

Наличие патогенного варианта не гарантирует, что редкое заболевание действительно является причиной ваших симптомов. Варианты генов, вызывающие редкие заболевания, могут проявляться с неполной пенетрантностью, то есть не у всех носителей развивается болезнь, или с переменной экспрессивностью, когда симптомы различаются по степени выраженности. Ваш врач поможет интерпретировать вашу конкретную ситуацию.

Как скрытые редкие заболевания могут влиять на результаты клинических испытаний?

Если клинические испытания набирают пациентов на основе симптомов, некоторые из них могут на самом деле страдать другим редким заболеванием. Это может размыть или исказить измеренный эффект лечения, потенциально делая эффективные препараты менее результативными в глазах исследователей. В исследовании обнаружены более высокие показатели скрытых редких заболеваний среди участников клинических испытаний воспалительного заболевания кишечника (4,73%) по сравнению с общей популяцией пациентов с этим заболеванием.

Что делать, если у меня есть редкое заболевание, маскирующееся под мой распространенный диагноз?

Если вы подозреваете наличие скрытого редкого заболевания, обсудите это с вашим врачом. Правильный молекулярный диагноз может открыть доступ к соответствующему лечению, участию в клинических испытаниях и более четкому пониманию вашего состояния. В исследовании подчеркивается, что систематическое секвенирование генома может помочь выявить эти скрытые состояния и улучшить уход за пациентами.

Когда пациенту с рассеянным склерозом, воспалительным заболеванием кишечника или атопическим дерматитом следует обратиться за вторым мнением относительно возможного скрытого редкого генетического заболевания?

Рассмотрите возможность получения второго мнения, если ваши симптомы нетипичны, необычно тяжелы или если стандартное лечение не помогает. В крупном исследовании 1,61% пациентов с этими распространенными диагнозами на самом деле имели скрытое редкое моногенное заболевание, а среди пациентов с тяжелым воспалительным заболеванием кишечника, участвовавших в клинических испытаниях, этот показатель был выше (4,73%). Скрытые состояния, такие как церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), приобретенная общая вариабельная иммунодефицитность или вульгарный ихтиоз, могут маскироваться под распространенные заболевания и требуют иного подхода к лечению. Второе мнение поможет определить целесообразность генетического тестирования. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Common Diseases in Clinical Cohorts — Not Always What They Seem

Authors: Fedik Rahimov, Ph.D., Benjamin M. Jacobs, B.M., B.Ch., Ph.D., John S. Lee, M.S., Naim A. Mahi, Ph.D., Andrew Blumenfeld, M.S., Ammar J. Alsheikh, M.D., Ph.D., Ali Abbasi, M.D., Ph.D., Mark Reppell, Ph.D., Valerie L. Pivorunas, Ph.D., Haukur J. Sigurðsson, B.Sc., Stephen Sawcer, Ph.D., Heath Guay, Ph.D., Jeffrey F. Waring, Ph.D., Howard J. Jacob, Ph.D., and Nizar Smaoui, M.D.

Publication: New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2025;393:1589-98). DOI: 10.1056/NEJMoa2405459. Published October 23, 2025. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by AbbVie and the NIHR Cambridge Biomedical Research Centre. AbbVie participated in the design and conduct of the study, the interpretation of data, and the review and approval of the manuscript.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале New England Journal of Medicine. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам с вопросами относительно их конкретного диагноза или лечения следует проконсультироваться со своим лечащим врачом.