Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: почему важны правила отбора в исследованиях
- Как проводилось исследование
- Почему пациенты не прошли отбор: полная картина
- Потенциально изменяемые исключения: 69 пациентов, которые могли бы подойти
- Подробные примеры потенциально изменяемых исключений
- Что это означает для пациентов
- Ограничения: что исследование не смогло доказать
- Рекомендации и следующие шаги
- Часто задаваемые вопросы
- Сведения об источнике
Ключевые моменты
- В обзоре 509 пациентов с раком поджелудочной железы или желчевыводящих путей у 69 (13,6%) были выявлены исключения, которые можно было бы безопасно смягчить.
- Большинство потенциально изменяемых исключений касались пограничных лабораторных показателей, таких как легкие отклонения в результатах анализов функции печени или почек или показатели крови, незначительно ниже пороговых значений.
- Правила, касающиеся функции органов и показателей крови, составили 43% и 25% потенциально изменяемых исключений соответственно.
- Авторы предполагают, что смягчение жестких правил отбора может позволить большему числу пациентов в реальной клинической практике получить доступ к экспериментальным методам лечения без увеличения рисков.
- Любое смягчение критериев должно по-прежнему обеспечивать безопасность пациентов и научную целостность, а для оценки расширенных правил отбора необходимы проспективные исследования.
Введение: Почему правила отбора для участия в исследовании имеют значение
Клинические исследования являются основой разработки любого нового метода лечения рака. Правила, определяющие, кто может принять участие в исследовании, — так называемые критерии отбора — формируют популяцию участников исследования. Эти правила существуют для обеспечения безопасности пациентов и поддержания чистоты и достоверности научных данных.
Однако существует растущая проблема. Слишком строгие правила могут исключить значительную часть реальных пациентов, которые могли бы получить пользу от нового метода лечения. Последствия выходят далеко за рамки судьбы отдельного пациента. Большинство исследований не успевают набрать необходимое количество участников в запланированные сроки, а полученные результаты могут не отражать эффективность препарата в реальной клинической практике.
Масштаб проблемы впечатляет: только 7,1% пациентов с раком в Соединенных Штатах Америки в настоящее время участвуют в клинических исследованиях. Это означает, что менее 1 из 14 пациентов когда-либо присоединяется к такому исследованию.
Лечение рака кардинально изменилось. Оно перешло от традиционной цитотоксической химиотерапии (препараты, убивающие быстро делящиеся клетки) к таргетным молекулярным препаратам (препараты, нацеленные на специфические мутации рака) и иммунотерапевтическим средствам (методы лечения, помогающие иммунной системе атаковать рак). Тем не менее многие критерии отбора были сформулированы десятилетия назад, в эпоху химиотерапии, и перенесены в современные исследования без обновления. Исследования показывают, что эти критерии со временем стали более многочисленными и менее репрезентативными для типичного пациента с раком.
Это несоответствие наиболее существенно для двух трудно поддающихся лечению заболеваний: рак желчевыводящих путей (BTC), возникающий в желчных протоках или желчном пузыре, и протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы. Оба заболевания становятся все более распространенными и имеют неблагоприятный прогноз. Для пациентов с продвинутой стадией заболевания медиана общей выживаемости (момент, когда половина пациентов все еще живы) составляет всего около 12 месяцев. Необходимы новые варианты лечения, что делает доступ к клиническим исследованиям особенно важным.
Несмотря на недавние призывы к модернизации критериев отбора, лишь немногие исследования изучали, как эти правила применяются конкретно при раке поджелудочной железы и желчевыводящих путей. Данное исследование заполняет этот пробел.
Как проводилось исследование
Это было ретроспективное исследование, означающее, что исследователи анализировали уже собранные записи в прошлом, а не набирали новых пациентов. Исследование проводилось в онкологическом центре MD Anderson при Техасском университете в Хьюстоне.
Команда проанализировала всех взрослых пациентов с подтвержденным раком желчевыводящих путей или протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, которые были признаны не подходящими для участия в клинических исследованиях рака в период с августа 2019 года по ноябрь 2024 года. Пациенты были выявлены путем систематического анализа журналов скрининга всех исследований за этот период, включавших людей с BTC и/или PDAC, чтобы ни один потенциальный кандидат не был упущен.
Исследователи сосредоточились на пациентах, не прошедших скрининг. Этот термин охватывает любого, кто был направлен на скрининг и дал информированное согласие (официальное разрешение после ознакомления с рисками и деталями), но затем не присоединился к исследованию по любой причине. Это включает в себя несоответствие критериям отбора, отзыв согласия или невыполнение других требований протокола.
Пациенты с недостаточным документированием в медицинских картах были исключены для защиты качества данных. Клиническая информация была получена из электронных медицинских карт и перекрестно проверена по журналам скрининга, которые вели координаторы исследований.
Основой исследования было выявление потенциально изменяемых исключений (PME). PME — это любой фактор, вызвавший отказ на этапе скрининга, который потенциально можно было изменить или отменить, позволив пациенту присоединиться к исследованию без угрозы безопасности или целостности исследования.
Важно отметить, что PME не были заранее определены. Они выявлялись только после полного анализа записи каждого пациента с учетом:
- Других медицинских состояний (сопутствующих заболеваний)
- Результатов лабораторных анализов
- Стабильности клинического состояния пациента
- Механизма действия исследуемого препарата
- Документированных данных о безопасности аналогичных препаратов
- Того, как пациент впоследствии переносил стандартную терапию
Два опытных врача-онколога независимо применяли структурированный подход. Они классифицировали исключение как потенциально устранимое, если показатель пациента находился в пределах 10%–15% от порога соответствия критериям и с высокой вероятностью не влиял бы существенно на безопасность пациента или целостность исследования. Все соисследователи согласились с таким подходом.
Исследователи также отслеживали дальнейшую судьбу каждого пациента с ПМЕ, чтобы оценить их состояние. Наконец, они использовали описательную статистику (простые сводки данных) для сообщения о распространенности отказов на этапе скрининга и причинах этих отказов.
Почему пациенты не прошли скрининг: полная картина
В рамках 18 клинических исследований 585 пациентов не прошли скрининг. Из них 76 были исключены из-за неполной информации, что оставило 509 пациентов для анализа: 367 с раком поджелудочной железы и 142 с раком желчевыводящих путей.
В 18 исследованиях было 10 исследований рака желчевыводящих путей и 8 исследований рака поджелудочной железы. По фазам:
- 4 исследования фазы 1 (ранние исследования безопасности и дозирования)
- 7 исследований фазы 1/2
- 6 исследований фазы 2 (тестирование эффективности)
- 1 исследование фазы 3 (крупное, определяющее сравнение)
Во всех исследованиях участвовали пациенты с распространенным раком. В восьми испытаниях тестировалась таргетная терапия, в семи — комбинации химиотерапии и таргетной терапии, в двух — клеточная терапия или противораковые вакцины, а в одном — таргетная терапия в сочетании с ингибитором иммунных контрольных точек (препаратом, снимающим торможение иммунной системы).
Тремя наиболее частыми причинами отказа на этапе скрининга были:
- Отказ пациента или отзыв согласия — 99 пациентов (19%)
- Сопутствующие тяжелые коморбидные состояния — 59 пациентов (12%)
- Недостаточная функция органов (почки или печень) — 56 пациентов (11%)
Другие причины в порядке убывания частоты:
- Отсутствие необходимого биомаркера — 49 пациентов (10%)
- Ошибка скрининга — 44 пациента (9%)
- Организационные вопросы исследовательской группы — 43 пациента (8%)
- Отсутствие биоматериала (образца ткани или крови) — 36 пациентов (7%)
- Предыдущая терапия, превышающая ограничения критериев включения — 28 пациентов (6%)
- Решение или усмотрение врача — 25 пациентов (5%)
- Неоптимальный функциональный статус (общий уровень физической подготовленности) — 21 пациент (4%)
- Сопутствующая или предшествующая злокачественная опухоль (другой вид рака) — 21 пациент (4%)
- Закрытие когорты для набора пациентов — 12 пациентов (2%)
- Сопутствующая терапия, которая может взаимодействовать с исследуемым препаратом — 11 пациентов (2%)
- Отсутствие измеримого заболевания — 5 пациентов (1%)
Среди группы пациентов, отказавшихся от участия, причины распределяются следующим образом:
- Предпочтение стандартному лечению — 23 пациента (4%)
- Ограничения, связанные с поездками — 22 пациента (4%)
- Доступность конкурирующих исследований — 5 пациентов (1%)
- Беспокойство по поводу нежелательных явлений (побочных эффектов) — 4 пациента (1%)
- Финансовые ограничения — 3 пациента (1%)
- Неизвестные причины — 42 пациента (8%)
Эта последняя цифра выделяется. Почти половина пациентов, отозвавших свое согласие, не указали документально подтвержденной причины. Это существенный пробел в понимании ситуации и указывает на возможности как для улучшения дизайна исследований, так и для более качественного информирования пациентов.
Потенциально устранимые исключения: 69 пациентов, которые могли бы подойти по критериям
Среди проанализированных 509 пациентов 69 пациентов (13,6%) — примерно каждый седьмой — имели исключения, которые эксперты-рецензенты сочли потенциально устранимыми. Эти потенциально устранимые исключения равномерно распределялись по всем исследованиям, что означает отсутствие одного конкретного виновника.
Двумя крупнейшими категориями были:
- Аномалии функции органов — 30 пациентов (43% от числа потенциально устранимых исключений)
- Гематологические (кровяные) аномалии — 17 пациентов (25% от числа потенциально устранимых исключений)
В рамках функции органов конкретными проблемами были строгие пороговые значения для функции печени (16 пациентов, 23%) и функции почек (14 пациентов, 20%).
Среди нарушений со стороны крови распределение было следующим:
- Гемоглобин (белок, переносящий кислород в эритроцитах) — 5 пациентов (7%), значения находились в диапазоне 1–2 степени тяжести (от ниже 10 до 8 г/дл)
- Абсолютное количество нейтрофилов (тип лейкоцитов, борющихся с инфекцией) — 4 пациента (6%), в диапазоне 1–2 степени тяжести (от ниже 1500 до 1000/мм³)
- Количество тромбоцитов (клетки, помогающие свертыванию крови) — 8 пациентов (12%). У пяти пациентов была тромбоцитопения 1 степени тяжести (от ниже нижней границы нормы до 75 000/мм³), а у трех — тромбоцитопения 1–2 степени тяжести (от ниже 75 000 до 50 000/мм³)
Дополнительные данные о функции органов также были в лёгкой степени выражены. У четырнадцати пациентов наблюдалась скорость клубочковой фильтрации по креатинину 2-й степени тяжести (показатель фильтрационной способности почек) в диапазоне от 60 до 30 мл/мин. По уровню билирубина (пигмента печени) у трёх пациентов отмечалось повышение 1-й степени тяжести (выше верхней границы нормы, но не более чем в 1,5 раза), а у десяти — повышение 2-й степени тяжести (в диапазоне от 1,5 до 3,0 раз выше верхней границы нормы). У трёх пациентов наблюдалось повышение активности печёночных ферментов 2-й степени тяжести (от 3,9 до 5 раз выше верхней границы нормы).
Помимо лабораторных показателей, другими причинами исключения по медицинским критериям были:
- Предыдущая или сопутствующая злокачественная опухоль — 6 пациентов (9%)
- Критерии, специфичные для опухоли — 6 пациентов (9%)
- Вирусная инфекция гепатита B или C — 3 пациента (4%)
- Недавняя химиотерапия или лучевая терапия — 3 пациента (5%)
- История употребления алкоголя или психоактивных веществ — 2 пациента (3%)
- История желудочно-кишечного кровотечения — 1 пациент (1%)
- Противопоказания к текущей медикаментозной терапии — 1 пациент (1%)
Исследователи построили график отклонения значений каждого пациента от требуемых пороговых значений. Эта визуализация в виде коробчатой диаграммы показала, что большинство отклонений были незначительными, а не экстремальными.
Подробные примеры исключений, которые можно скорректировать
Индивидуальные истории, стоящие за этими цифрами, помогают объяснить, почему авторы видят возможность для гибкости.
Из шести пациентов, исключенных из-за другой злокачественной опухоли, у двух была немелкоклеточная рак легкого ранней стадии (стадия IA и стадия IB), а у одного — локализованная базальноклеточная карцинома (распространенный, высокоизлечимый рак кожи). Все трое были диагностированы в течение 5 лет после скрининга и пролечены с целью излечения. Остальные трое имели хронический лимфолейкоз (медленнорастущий рак крови) под наблюдением, рак молочной железы, пролеченный 19 лет назад, и рак шейки матки, пролеченный 25 лет назад. Важно отметить, что ни у одного из этих шести пациентов не наблюдалось прогрессирования их предыдущей опухоли во время скрининга или последующей терапии.
Три пациента были исключены из-за инфекции гепатита B или C. У всех троих уровни вирусной ДНК находились в пределах нормы, а уровень аланинаминотрансферазы (маркера печеночного фермента) был нормальным. Иными словами, их инфекции были хорошо контролируемыми.
Два пациента были исключены из-за истории употребления алкоголя или психоактивных веществ. Один воздерживался от употребления в течение 5 месяцев, тогда как протокол требовал 6 месяцев. Другой воздерживался в течение 17 лет.
Один пациент был исключен из-за желудочно-кишечного кровотечения. При эндоскопическом исследовании у него была дуоденит (воспаление первой части тонкой кишки) без варикозно расширенных вен или пептических язв. У него никогда не наблюдалось падения уровня гемоглобина или нестабильных жизненных показателей, и ему никогда не требовалось переливание эритроцитарной массы.
Три пациента были исключены из-за недавней химиотерапии или лучевой терапии, тогда как протокол требовал 6-месячного периода вымывания (периода ожидания после лечения). Один завершил одновременную химиолучевую терапию за 5 месяцев до скрининга, другой — за 5,5 месяца, а один получил адъювантную химиотерапию за 5 месяцев до скрининга. Каждый из них не достиг требуемого временного окна.
Один пациент был исключен из-за продолжающегося лечения леупролидом
Наконец, шесть пациентов были исключены на основе интерпретации критериев, которые не были явно определены в самом протоколе, — таких как статус мутации KRAS (специфическое изменение в гене рака), метастазы в печень (распространение рака на печень) или уровни опухолевых маркеров. Примечательно, что большинство этих пациентов впоследствии получали терапию стандарта помощи. Их последующие виды лечения включали только химиотерапию, только таргетную терапию, комбинации химиотерапии с таргетной терапией, химиотерапию с ингибиторами иммунных контрольных точек и таргетную терапию с ингибиторами иммунных контрольных точек. Основной посыл прямой: жесткие критерии пригодности исключают стабильных пациентов, которые могут получить пользу от экспериментального лечения. Поскольку примерно каждый седьмой случай неудачи при скрининге потенциально можно было исправить, значительное количество дополнительных пациентов могли бы принять участие в этих исследованиях, если бы критерии были тщательно скорректированы. Правила, касающиеся функции органов и показателей крови, accounted for 43% и 25% таких потенциально исправляемых исключений соответственно. Почему существуют эти правила? В основном по историческим причинам. Они были разработаны для традиционной цитотоксической химиотерапии, которая оказывает гораздо более сильное воздействие на организм, чем многие современные таргетные препараты. Эти старые стандарты могут просто не соответствовать профилям безопасности современных методов лечения. Данные из других видов рака поддерживают эту точку зрения. Пациенты, исключенные по строгим критериям пригодности, впоследствии хорошо переносили терапию стандарта помощи, даже когда показатели их крови и функции органов находились близко к пороговым значениям. Доступ к клиническим исследованиям уже успешно расширялся в других областях — включая пациентов с метастазами в мозг, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и предшествующими или сопутствующими онкологическими заболеваниями. Этот успех создает прецедент. Ставки высоки именно для пациентов с раком поджелудочной железы и желчных путей. У таких пациентов часто наблюдается пограничная дисфункция печени, а медиана общей выживаемости составляет всего около 12 месяцев. Для них участие в клинических исследованиях и их завершение имеют решающее значение для расширения вариантов лечения и улучшения результатов. Любые изменения критериев пригодности должны по-прежнему тщательно балансировать между расширением доступа и безопасностью пациентов, а также научной достоверностью. Цель состоит не в том, чтобы устранить меры предосторожности, а в том, чтобы убедиться, что эти меры действительно соответствуют рискам. Авторы честно признают слабые стороны исследования. Чтобы устранить эти пробелы, авторы призывают к будущим исследованиям, которые проспективно оценивают влияние расширения критериев пригодности — то есть изучают пациентов в перспективе, а не ретроспективно, уделяя внимание как результатам клинических исследований, так и безопасности пациентов с заболеваниями поджелудочной железы и желчных путей. Основываясь на своих выводах, исследователи предлагают несколько конкретных рекомендаций. Эти рекомендации соответствуют более широкому движению в онкологии. Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Friends of Cancer Research запустили инициативы, начиная с 2017 года, с целью модернизации критериев отбора участников испытаний, устраняя такие барьеры, как метастазы в головном мозге, требования к функции органов, сопутствующие злокачественные новообразования, статус ВИЧ-инфекции и возрастные ограничения. В 2021 году эти руководства были расширены и включают периоды выведения препарата, сопутствующую медикаментозную терапию (другие лекарства, принимаемые одновременно), предыдущие виды терапии, лабораторные параметры и общесоматический статус. Одно предостережение повторяется на протяжении всего текста: любое смягчение критериев должно сохранять как безопасность пациентов, так и научную целостность. Более широкий доступ никогда не должен достигаться за счет достоверности результатов. Потенциально изменяемые исключения — это причины, по которым пациент не прошел скрининг и которые могли быть безопасно скорректированы или отменены. В обзоре 509 пациентов с раком поджелудочной железы или желчевыводящих путей 69 (13,6%) имели такие исключения. Большинство из них касались пограничных лабораторных показателей, таких как незначительные отклонения функций печени или почек или показатели крови, слегка ниже пороговых значений, а не реальной угрозы безопасности. В обзоре 509 пациентов с раком поджелудочной железы или желчевыводящих путей, которые дали согласие, но не смогли принять участие в исследованиях, около 1 из 7 (13,6%, или 69 пациентов) имели исключения, которые могли быть безопасно смягчены. Они равномерно распределялись по 18 исследованиям, поэтому ни одно отдельное исследование не было ответственным за это. Большинство случаев касалось пограничных показателей функции органов или уровня крови. Среди 509 пациентов тремя наиболее частыми причинами неудачи при скрининге были: отказ пациента или отзыв согласия (99 пациентов, 19%), наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (59 пациентов, 12%) и субоптимальная функция органов (56 пациентов, 11%). Другие причины включали отсутствие необходимого биомаркера, ошибку скрининга, логистические проблемы исследовательской группы и отсутствие биологического образца. Большинство пациентов с потенциально изменяемыми исключениями впоследствии получали стандартную терапию. Их последующее лечение включало только химиотерапию, только таргетную терапию, комбинации химиотерапии с таргетной терапией, химиотерапию в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек и таргетную терапию в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек. Обзор не позволил полностью оценить, насколько хорошо они переносили эти последующие виды лечения. Любые изменения критериев отбора должны по-прежнему тщательно балансировать между широким доступом и безопасностью пациентов, а также научной достоверностью. Цель состоит не в том, чтобы устранить меры предосторожности, а в том, чтобы убедиться, что эти меры действительно соответствуют рискам. Авторы подчеркивают, что более широкий доступ никогда не должен достигаться за счет достоверности результатов, и призывают к проспективным исследованиям для оценки расширенных критериев. Примерно в 1 случае из 7 отказов в прохождении скрининга при раке поджелудочной железы и желчевыводящих путей исключения были обусловлены показателями, которые эксперты-ревизоры сочли потенциально корректируемыми: чаще всего это были пограничные значения функции печени или почек и показатели крови, незначительно ниже пороговых значений, а не реальные угрозы безопасности. Два опытных онколога классифицировали исключение как потенциально корректируемое, если значения находились в пределах 10%–15% от порога и маловероятно влияли на безопасность или целостность исследования. Второе мнение поможет определить, действительно ли к вашей ситуации применяются жесткие критерии, многие из которых унаследованы еще со времен эры химиотерапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения. Original article title: Broadening the gates - Analysis of potentially modifiable study entry criteria in cancer trials Authors: Fen Saj, MD, DM; Felicity K. Namayanja, MBChB, MPH; Lianchun Xiao, MS; Mitesh J. Borad, MD; Robin Kate Kelley, MD; Lipika Goyal, MD, MPhil; Nilofer S. Azad, MD; Melinda Bachini; Stacie Lindsey, BA; Shubham Pant, MD; Juan W. Valle, MBChB, MSc, FRCP; Lola A. Fashoyin-Aje, MD, MPH; Milind Javle, MD Institutions: The University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas); Mayo Clinic (Scottsdale, Arizona); Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California–San Francisco; Stanford Cancer Center (Palo Alto, California); Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, Maryland); The Cholangiocarcinoma Foundation (Herriman, Utah); University of Manchester (Manchester, UK); and the Oncology Center of Excellence, US Food and Drug Administration (Silver Spring, Maryland) Journal: Cancer (published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American Cancer Society) Publication details: Received 24 March 2025; Revised 18 August 2025; Accepted 4 November 2025; published 2026; DOI: 10.1002/cncr.70227 Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.Что это означает для пациентов
Ограничения: чего исследование не смогло доказать
Рекомендации и следующие шаги
Часто задаваемые вопросы
Какие исключения в исследованиях рака потенциально могут быть изменены?
Насколько распространены потенциально изменяемые исключения в исследованиях рака поджелудочной железы и желчевыводящих путей?
Какие были наиболее частые причины неудачи при скрининге?
Что произошло с пациентами, исключенными из исследований по изменяемым причинам?
Каковы риски смягчения критериев отбора участников для исследований рака?
Если у меня рак поджелудочной железы или желчевыводящих путей и мне сообщили, что я не прошел скрининг клинического исследования из-за пограничных результатов анализов функции печени, почек или крови, стоит ли получить второе мнение?
Информация об источнике
