Выбор правильного лечения в нужное время для детей с воспалительными заболеваниями кишечника

Содержание

• Введение: Проблема лечения ВЗК в педиатрической практике
• Правильное время: Ранняя эффективная терапия
• Лечение прогрессирующего заболевания
• Проблема ступенчатой терапии
• Преимущества ранней терапии при болезни Крона
• Преимущества ранней терапии при язвенном колите
• Дискуссия о определении «раннего» лечения
• Правильный пациент: Прогнозирование течения заболевания
• Клинические факторы, влияющие на прогноз
• Доступные в клинической практике белковые маркеры
• Перспективные прогностические биомаркеры
• Правильный препарат: Последовательность и выбор терапии
• Выбор терапии первой линии
• Имеет ли значение порядок лечения?
• Подходы к комбинированной терапии
• Заключение и рекомендации
• Информация об источнике

Введение: Проблема лечения ВЗК в педиатрической практике

Несмотря на большее количество вариантов лечения, чем когда-либо прежде, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) по-прежнему сталкиваются со значительным терапевтическим потолком. В клинических исследованиях ответ на терапию обычно не превышает 30% пациентов. Многие пациенты находят правильное лечение только после неудачи нескольких препаратов, что может быть инвалидизирующим, психологически стрессовым и вызывать необратимое повреждение кишечной стенки.

Решение этой проблемы заключается в прецизионной медицине — выборе правильного пациента, правильной терапии, правильного времени, правильной дозы и правильной стратегии мониторинга. В данной статье основное внимание уделяется критически важному процессу подбора правильного лечения правильному пациенту в нужное время, с особым акцентом на педиатрические ВЗК, где конкретные данные часто отсутствуют по сравнению с исследованиями у взрослых.

Правильное время: Ранняя эффективная терапия

Своевременность начала лечения играет ключевую роль в эффективном ведении ВЗК. Подход сместился от традиционной «ступенчатой» терапии (начало с менее эффективных препаратов) к «ранней эффективной» терапии (использование более мощных методов лечения сразу у соответствующих пациентов).

Лечение прогрессирующего заболевания

ВЗК, включая болезнь Крона и язвенный колит, представляет собой прогрессирующее хроническое заболевание, вызывающее необратимое повреждение кишечной стенки. Современные методы лечения направлены на уменьшение воспаления, но не могут обратить вспять существующее повреждение кишечной стенки. Это естественное прогрессирование часто приводит к осложнениям, требующим хирургического вмешательства.

При болезни Крона фиброз (образование рубцовой ткани) является хорошо известным осложнением, которое приводит к стриктурам (сужению), затрагивающим треть пациентов в какой-то момент. Болезнь Крона с дебютом в детском возрасте обычно имеет более тяжелый фенотип, чем заболевание с началом во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что дети могут получить еще больше пользы от ранней агрессивной терапии для предотвращения повреждений от хронического воспаления в течение более длительной продолжительности заболевания.

Язвенный колит лишь недавно был признан прогрессирующим. Более половины пациентов с ЯК будут испытывать распространение заболевания, и небольшая доля развивает колонические фиброзные стриктуры. Продолжительность, тяжесть и активность заболевания были связаны с возрастающим риском колоректального рака.

Проблема ступенчатой терапии

Исторически ВЗК лечили с помощью «ступенчатой» терапии, требующей неудачи менее эффективных препаратов, таких как месалазин и тиопурины, перед началом биологической терапии, даже для пациентов с умеренно-тяжелым заболеванием. Сейчас доказательства показывают, что этот подход заставляет пациентов упускать важное «окно возможностей» для необратимого изменения течения заболевания путем быстрого контроля воспаления.

Несмотря на это понимание, ступенчатая терапия остается распространенной. Большое исследование базы данных страховых требований США (28 119 пациентов с ЯК и 16 260 пациентов с БК) за 2008-2016 годы показало, что менее 1% пациентов с ЯК и менее 5% пациентов с БК получали биологические препараты первой линии. Вместо этого 61% пациентов с ЯК начинали с монотерапии 5-аминосалициловой кислотой, а 42% пациентов с БК начинали с монотерапии кортикостероидами.

Страховые компании часто предписывают ступенчатую терапию вопреки рекомендациям врачей. Опрос Фонда Крона и Колита 2016 года показал, что 40% пациентов были вынуждены своей страховой компанией следовать ступенчатой терапии против рекомендации их врача.

Преимущества ранней терапии при болезни Крона

Многочисленные исследования демонстрируют явные преимущества ранней эффективной терапии для болезни Крона:

• Исследование PRECiSE 2: Пациенты, получавшие лечение в течение года после постановки диагноза, имели 90% уровень ответа против 57% у тех, кому диагноз был поставлен 5+ лет назад
• Исследование CHARM: Пациенты с продолжительностью заболевания менее 2 лет имели 43% уровень ремиссии против 30% (2-5 лет) и 28% (>5 лет)
• Исследование CALM: Рано диагностированные пациенты, достигшие глубокой ремиссии, имели 81% снижение неблагоприятных исходов через 3 года
• Консорциум VICTORY: Пациенты с БК с продолжительностью заболевания ≤2 лет показали улучшенный ответ на ведолизумаб
• Исследование LOVE-CD: Рание пациенты с БК (<2 лет) показали значительно лучшую эндоскопическую ремиссию (45% против 15%) и комбинированную стероид-свободную клиническую ремиссию с эндоскопической ремиссией (47% против 16%) с ведолизумабом

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования также поддерживают раннюю терапию. В одном исследовании вновь диагностированные пациенты с БК были рандомизированы либо на раннюю комбинированную терапию (инфликсимаб + тиопурины), либо только на тиопурины. Ранняя терапия инфликсимабом привела к достижению клинической ремиссии у 62% через 1 год против 42% только на тиопуринах.

Кластерное РКИ REACT-1 (n=1,982) показало, что ускоренная ступенчатая терапия снизила серьезные осложнения и потребность в госпитализации или операции.

Данные, специфичные для педиатрии, убедительно поддерживают раннюю биологическую терапию:

• Когорта RISK (n=1,813): Раннее лечение анти-ФНО было превосходным по сравнению с ранним лечением иммуномодуляторами для достижения ремиссии через 1 год (85.3% против 60.3%; Относительный риск: 1.41)
• Южнокорейское исследование (n=31): Уровни рецидивов улучшились с инфликсимабом, начатым сразу после диагноза, по сравнению с началом после неудачи конвенциональной терапии (21% улучшение в уровнях без рецидива через 3 года)
• Европейское многоцентровое исследование (n=100): Инфликсимаб первой линии улучшил краткосрочную эндоскопическую ремиссию через 10 недель (59% против 17%), долгосрочную ремиссию без эскалации через 52 недели (41% против 15%) и показатели роста

Преимущества ранней терапии при язвенном колите

В отличие от болезни Крона, данные не убедительно поддерживают раннюю эффективную терапию для язвенного колита:

• Исследование Murthy et al (n=213): Более длительная продолжительность заболевания была связана с более высокой 1-летней стероид-свободной ремиссией (скорректированное ОШ=2.1 на каждые 10 лет увеличения) и более низким риском колэктомии (скорректированное ОР=0.49 на каждые 10 лет увеличения)
• Исследование Mandel et al (n=42): Не было пользы от раннего воздействия анти-ФНО (в течение 3 лет от постановки диагноза)
• Консорциум VICTORY: Не было улучшения ответа на ведолизумаб у пациентов с ЯК с более короткой продолжительностью заболевания
• Исследование LOVE-UC: Не было разницы в уровнях ремиссии на 26 неделе между раними (<4 лет) и поздними (>4 лет) пациенты с ЯК (49% против 43%)

Педиатрические данные по этой теме практически отсутствуют. В одном исследовании 121 ребенка с ЯК сравнивались исходы при раннем и позднем начале азатиоприна и не было обнаружено различий в частоте операций, госпитализаций, эскалации лечения, распространения заболевания или эпизодов острого тяжелого колита.

Доступная литература является ретроспективной и в основном взрослой, но последовательно показывает отсутствие явной пользы от ранней терапии при ЯК. Активное европейское проспективное исследование (SPRINT) направлено на изучение преимуществ ранней терапии у взрослых с ЯК, но педиатрические испытания все еще необходимы.

Дискуссия о определении «раннего» лечения

Остаются разногласия относительно того, что составляет «раннее» ВЗК. Некоторые эксперты предлагают 2 года от постановки диагноза, но это отличается от других заболеваний, таких как ревматоидный артрит, где описываются гораздо более короткие интервалы (3 месяца). Длительные задержки в диагностике ВЗК дополнительно осложняют это определение, поскольку 2 года после постановки диагноза могут соответствовать 5 годам после начала заболевания.

Правильный пациент: Прогнозирование течения заболевания

Чтобы сразу подобрать правильную терапию правильному пациенту, критически важно определить прогноз пациента. Текущая практика сочетает клинические факторы с традиционными лабораторными маркерами, при этом растущие исследования расширяют эти прогностические инструменты.

Клинические факторы, влияющие на прогноз

В педиатрии более молодой возраст при постановке диагноза ассоциируется с повышенным риском рецидивов и повторных обострений как при ЯК, так и при БК. Локализация/распространенность заболевания также влияет на исходы:

• Болезнь Крона: Перианальный, илеоколический и поражение верхних отделов фенотипы ассоциируются с более тяжелым течением
• Язвенный колит: Распространенный колит несет более высокий риск колэктомии
• Прогрессирующее заболевание (осложнения при БК, распространение при ЯК) предсказывает негативные исходы

Внекишечные проявления (ВКП) и сопутствующие иммуно-опосредованные воспалительные заболевания (ИОВЗ) также указывают на худший прогноз. Систематический обзор 93 исследований показал, что пациенты с ВЗК и другим ИОВЗ имели более высокий риск распространенного колита/панколита (ОР 1.38) и операций, связанных с ВЗК (ОР 1.17). Другое исследование показало, что предшествующее ИОВЗ было плохим прогностическим фактором (ОШ 3.71 для хирургического риска).

Доступные в клинической практике белковые маркеры

Два классических маркера ВЗК — это C-реактивный белок (СРБ) и фекальный кальпротектин (ФК). Хотя в основном маркеры активности заболевания, они также связаны с прогнозом заболевания:

• Повышение СРБ ассоциируется с повышенной потребностью в операции как при БК, так и при ЯК, даже во время клинической ремиссии при БК
• Фекальный кальпротектин улучшает ограничения СРБ для обнаружения кишечного воспаления
• Последовательные измерения ФК могут предсказывать прогрессирование/рецидив заболевания

Серологические ответы на кишечные патогены и аутоантигены также показывают прогностическую ценность:

• Антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
• Антитела к флагеллину (CBir1)
• Аутоантитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (GMCSF)
• Перинуклеарные антинейтрофильные антитела (pANCA)

В большом проспективном педиатрическом исследовании БК позитивность по большему количеству антимикробных антигенов ассоциировалась с более быстрым прогрессированием до осложненного заболевания. Высокая экспрессия аутоантител к GMCSF ассоциируется с осложненной БК, и эти антитела могут повышаться до постановки диагноза заболевания.

Перспективные прогностические биомаркеры

Многочисленные прогностические маркеры находятся в разработке в различных «омиксных» областях:

• Когорта RISK (детская болезнь Крона): Выявлена транскриптомная сигнатура внеклеточного матрикса, предсказывающая формирование стриктур в течение 3 лет
• Когорта PROTECT (детский язвенный колит): Выявлены две предиктивные генетические сигнатуры для определения тяжести и ответа на терапию
• Валидированный анализ крови: Панель профилирования экспрессии генов CD8+ T-лимфоцитов категоризирует пациентов на группы низкого и высокого риска (примечание: применение стероидов может влиять на результаты)

Геномные исследования выявили четыре локуса, связанных с прогнозом, отличных от локусов предрасположенности. Полигенные шкалы риска и полиморфизмы гена NOD2 были изучены, однако ни один из них не ассоциировался со стриктурирующим или свищевым поведением при детской болезни Крона в когорте RISK.

Разрабатываются сигнатуры микробиома, метаболома и гликома для информирования о прогнозе. Сетевые методы могут интегрировать мульти-омные данные для идентификации персонализированных подтипов заболевания и оптимальных методов терапии.

Правильный препарат: Последовательность и выбор лечения

Принятие основанных на данных решений относительно терапии первой линии исторически было затруднено из-за отсутствия прямых сравнительных исследований, хотя ситуация меняется.

Выбор терапии первой линии

Недавние прямые сравнительные исследования предоставляют ценные данные для сравнения:

• Исследование VARSITY (n=769 пациентов с ЯК): Ведолизумаб показал превосходные результаты через 1 год по сравнению с адалимумабом (клиническая ремиссия: 39% против 23%; эндоскопическое улучшение: 40% против 28%)
• Исследование SEAVUE (n=386 пациентов с БК): Не выявлено значимых различий между устекинумабом и адалимумабом, хотя отмечена тенденция к улучшению эндоскопического ответа на устекинумаб
• Другие недавние исследования: Не выявлено значимых различий между этролизумабом и инфликсимабом, или между адалимумабом и препаратами сравнения
• Гуселкумаб против устекинумаба: Блокатор IL-23 по сравнению с блокатором IL-12/23 не показал значимых различий, возможно, из-за проблем с мощностью исследования

Имеет ли значение порядок лечения?

По мере появления новых методов лечения ВЗК понимание влияния последовательности терапии становится все более важным. Ответ на терапию первой линии остается относительно низким — примерно одна треть пациентов остаются на первом биологическом препарате во время наблюдения, тогда как две трети переходят на другую терапию.

Большинство данных о новых препаратах изучают их эффект после неудачи анти-ФНО терапии. Терапия второй и последующих линий обычно показывает сниженную эффективность, подчеркивая важность выбора терапии первой линии.

Исследования, изучающие ведолизумаб и устекинумаб после неудачи анти-ФНО терапии, показывают неоднозначные результаты:

• Два исследования поддержали превосходство устекинумаба над ведолизумабом после неудачи анти-ФНО терапии
• Одно исследование не выявило значимых различий при использовании в третьей линии после анти-ФНО терапии и затем либо ведолизумаба, либо устекинумаба

Препараты против IL-23 (ризанкизумаб, мирикизумаб, гуселкумаб) могут не иметь сниженной эффективности после предыдущей неудачи биологической терапии. У пациентов, не отвечающих на анти-ФНО терапию, наблюдается up-regulation IL23p19, IL23R и IL17A, что предполагает биологическое объяснение этих наблюдений.

У детей с ранней болезнью Крона отмечаются значительно более высокие уровни мРНК IL12p40 и IL12Rb2 и продукция INF-γ T-клетками по сравнению с поздней болезнью Крона, что позволяет предположить, что IL-12 может быть важным путем при раннем заболевании и анти-ФНО рефрактерной болезни.

Ингибиторы JAK (тофацитиниб, упадацитиниб) сохраняют эффективность после неудачи биологической терапии, возможно, из-за различных механизмов клиренса по сравнению с биологическими препаратами. Однако другие малые молекулы (модуляторы рецепторов S1P) показывают худшие результаты после множественных неудач биологической терапии.

Подходы к комбинированной терапии

Рациональное раннее применение комбинированной терапии может улучшить показатели ответа и ремиссии за счет воздействия на комплементарные биологические пути. Исследование SONIC известно описанием превосходства комбинации тиопурина + анти-ФНО, хотя этот подход потерял популярность, поскольку оптимизированная монотерапия позволяет избежать нежелательных эффектов тиопуринов.

Существуют наблюдательные данные о других комбинированных подходах как у взрослых, так и у детей. Исследование VEGA (n=214) сравнивало комбинацию голимумаб + гуселкумаб с монотерапией при умеренно-тяжелом язвенном колите. Эндоскопическое улучшение чаще достигалось при комбинированной терапии без увеличения нежелательных явлений. Исследование EXPLORER изучало комбинацию ведолизумаб + адалимумаб + метотрексат.

Заключение и рекомендации

Данные убедительно поддерживают раннюю эффективную терапии при детской болезни Крона, причем множественные исследования показывают значительное улучшение исходов, включая более высокие показатели ремиссии (85,3% против 60,3% при конвенциональной терапии), лучший рост и снижение осложнений. Преимущества менее очевидны для язвенного колита, где данные не убедительно поддерживают раннюю агрессивную терапию.

Прогнозирование того, каким пациентам необходима ранняя агрессивная терапия, включает оценку клинических факторов (возраст на момент постановки диагноза, локализация заболевания, внекишечные проявления) и доступных биомаркеров (СРБ, фекальный кальпротектин, серологические маркеры). Перспективные омиксные технологии обещают улучшенные возможности прогнозирования.

Последовательность лечения имеет значение, причем выбор терапии первой линии особенно важен, поскольку последующие методы лечения часто показывают сниженную эффективность. Прямые сравнительные исследования все чаще предоставляют данные для информирования этих решений, хотя необходимо больше исследований, специфичных для педиатрической популяции.

Для семей, принимающих решения о лечении pediatric IBD, это исследование подчеркивает:

1. Ранняя оценка тяжести заболевания и прогноза критически важна
2. Болезнь Крона часто выигрывает от более ранней биологической терапии
3. Барьеры страхования для соответствующей терапии остаются значительной проблемой
4. Решения о последовательности лечения должны учитывать долгосрочные исходы
5. Постоянный мониторинг и коррекция терапии необходимы

Информация об источнике

Оригинальная статья: "Choosing the Right Therapy at the Right Time for Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Does Sequence Matter" автор Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Публикация: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pages 517-534

Примечание: Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и сохраняет полное содержание и данные оригинальной научной публикации, делая их доступными для пациентов и семей, затронутых воспалительными заболеваниями кишечника.