Клинические исследования COVID-19: Ремдесивир, интерферон и новые методы лечения

Перейти к разделу

• Перспективные методы лечения COVID-19
• Данные клинических исследований ремдесивира
• Сроки назначения противовирусной терапии
• Доказательная база интерферонотерапии
• Методы лечения без доказанной эффективности
• Перспективные направления лечения
• Полная расшифровка

Перспективные методы лечения COVID-19

Доктор Стивен Эванс, MD, обсуждает наиболее перспективные методы лечения COVID-19, находящиеся в стадии исследования. Он отмечает, что хотя зарегистрировано более 1500 клинических исследований, лишь немногие предоставили окончательные результаты. Особые надежды, по его словам, возлагаются на противовирусные препараты, направленные непосредственно на вирус SARS-CoV-2, включая терапии на основе ремдесивира и интерферона.

Доктор Эванс подчеркивает, что методы лечения делятся на две основные категории: одни нацелены на сам вирус, другие — на симптомы инфекции. Наиболее перспективными в настоящее время считаются подходы с прямым противовирусным действием, однако их эффективность во многом зависит от своевременности назначения.

Данные клинических исследований ремдесивира

Доктор Эванс детально анализирует результаты клинических исследований ремдесивира. Он упоминает исследования в Китае, которые были досрочно прекращены из-за проблем с набором пациентов. Опубликованное в The Lancet китайское исследование оказалось недостаточно мощным, чтобы выявить значимые различия в исходах.

Более масштабное исследование, спонсируемое NIH (Национальными институтами здравоохранения), сравнивало ремдесивир с плацебо в нескольких странах. Оно выявило различия во времени до выздоровления, хотя различия в смертности были незначительными. Эти данные позволили FDA (Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) выдать разрешение на экстренное применение ремдесивира. При этом, как отмечает доктор Эванс, сама компания-производитель не проводила плацебо-контролируемых исследований, ограничившись сравнением 5-дневных и 10-дневных схем лечения.

Сроки назначения противовирусной терапии

Доктор Эванс объясняет, почему сроки назначения критически важны для противовирусного лечения COVID-19. Вирусная нагрузка достигает пика примерно в момент появления симптомов, поэтому такие препараты, как ремдесивир, необходимо назначать рано, чтобы предотвратить репликацию вируса.

Слишком позднее назначение лечения может быть неэффективным, поскольку вирус уже значительно размножился. Это создает сложности, так как пациенты обычно обращаются за помощью после развития симптомов. Анализ подгрупп предполагает лучшие исходы при раннем лечении, хотя эти сравнения не являются рандомизированными. Идеальным сценарием было бы лечение до появления симптомов, но для этого требуются ранние диагностические индикаторы.

Доказательная база интерферонотерапии

Доктор Эванс обсуждает доказательства в поддержку применения интерферонотерапии при COVID-19. Он ссылается на исследование из Гонконга, в котором сочетали инъекционный интерферон с двумя анти-ВИЧ препаратами. Это исследование сравнивало интерферон плюс анти-ВИЧ препараты с монотерапией анти-ВИЧ препаратами.

Исследование показало пользу в отношении времени до выздоровления, хотя преимущества в смертности не были статистически значимыми из-за небольшого размера выборки. Доктор Эванс также упоминает исследование в Великобритании, изучающее ингаляционный интерферон бета, который доставляется непосредственно в легкие. Этот подход может обеспечить более целенаправленную терапию с меньшими системными побочными эффектами. Интерферон представляет собой один из немногих перепрофилированных препаратов с убедительными доказательствами эффективности при COVID-19.

Методы лечения без доказанной эффективности

Доктор Эванс разъясняет, какие методы лечения COVID-19 в настоящее время не имеют подтверждающих доказательств. Гидроксихлорохин не показал пользы в рандомизированных исследованиях. Аналогично, азитромицин и комбинация этих препаратов не имеют доказательств эффективности.

Два анти-ВИЧ препарата, испытанные в различных режимах, также не продемонстрировали эффективности против COVID-19. Доктор Эванс подчеркивает, что хотя эти препараты действенны при своих целевых заболеваниях, они не показали пользы при коронавирусной инфекции. Он отмечает важность опоры на данные рандомизированных исследований, а не на единичные сообщения, при оценке вариантов лечения.

Перспективные направления лечения

Доктор Эванс обсуждает потенциальные будущие направления исследований лечения COVID-19. Различные методы лечения могут быть ценны на разных стадиях заболевания: противовирусная терапия, вероятно, наиболее эффективна на раннем этапе инфекции.

На более поздних стадиях антикоагулянтные подходы могут воздействовать на коагулопатии, вызванные вирусным повреждением. Однако для этих подходов все еще необходимы данные рандомизированных исследований. Доктор Эванс ожидает, что по мере появления новых результатов могут появиться и другие противовирусные методы лечения, помимо ремдесивира и интерферона. Медицинское сообщество продолжает поиск эффективных методов, направленных как на вирус, так и на его осложнения.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: Профессор Эванс, на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано более 1500 клинических исследований, связанных с COVID-19. Какие клинические исследования по лечению COVID-19 вы считаете наиболее перспективными на сегодняшний день?

Доктор Стивен Эванс, MD: Исследования, сообщившие о результатах на данный момент, ни в одном случае не предоставили полных данных. Было проведено несколько исследований лечения ремдесивиром. Первые два из них проводились в Китае и были остановлены, потому что количество пациентов, которых можно было набрать, сократилось настолько, что завершить набор не удалось. Эпидемия двигалась дальше.

Об одном из этих исследований сообщено, и оно опубликовано в The Lancet. Другое, гораздо более масштабное исследование, спонсируемое NIH (Национальными институтами здравоохранения), но проведенное не только в Америке — в Европе и других частях мира — также сравнивало ремдесивир с плацебо. Оно еще не сообщило своих результатов, по крайней мере, на эту дату (20 мая), насколько мне известно, за исключением пресс-релиза от NIH.

Но данных, предоставленных в FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), было достаточно, чтобы выдать ремдесивиру разрешение на экстренное применение. Сама компания-производитель, насколько я могу судить, не проводила плацебо-контролируемых исследований самостоятельно, и ни одно не зарегистрировано с компанией в качестве спонсора. Но они сравнили два разных режима лечения — пятидневный и десятидневный курсы препарата — и набрали для этого довольно большое число пациентов.

Эти исследования не показывают, действительно ли ремдесивир работает лучше, чем ничего. Они лишь показывают, есть ли разница между пятидневным и десятидневным лечением. Вы можете подсчитать количество людей с серьезными нежелательными явлениями и провести историческое или мысленное сравнение, чтобы оценить безопасность.

Данные этих исследований в сочетании с данными плацебо-контролируемых исследований, очевидно, были достаточны для того, чтобы FDA выдало разрешение на экстренное применение. Они не выдали лицензию на маркетинг, заявив, что доказательства были достаточно убедительными, чтобы разрешить компании продавать его как эффективный при COVID-19.

Были обнаружены различия во времени до выздоровления. Различия в смертности между леченными и нелеченными группами были незначительными. Китайское исследование было недостаточно мощным — оно не набрало достаточно людей, чтобы показать, была ли реальная разница либо во времени до выздоровления, либо в смертности.

Результаты были просто слишком неопределенными. Неверно говорить, что исследование в Китае и исследование NIH противоречили друг другу: исследование NIH нашло доказательства пользы во времени до выздоровления, а китайское — нет. Просто китайское исследование было слишком маленьким, чтобы обнаружить разницу. Но оно также не обнаружило разницы в смертности.

Тогда как исследование NIH обнаружило небольшую разницу в смертности, которая, если бы она была реальной, была бы полезной. Но опять же, по крайней мере, в пресс-релизе, оно было недостаточно мощным, чтобы определить, был ли истинный положительный эффект в смертности.

Другая особенность этих препаратов — ремдесивира в частности, но и ряда других — заключается в том, что они предназначены для прямой атаки на вирус, а не на симптомы. Некоторые препараты нацелены на вирус, а некоторые — на симптомы. Но для противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, мишенью является вирус.

Следствием этого является то, что если назначить лечение слишком поздно, вирус уже так сильно размножился у пациента, что предотвратить симптомы уже невозможно. Для подавления вируса лечение необходимо назначать рано в течении заболевания.

Иногда результаты разделяли для создания подгрупп: тех, кто получил лечение рано, и тех, кто получил его поздно. Как и можно было ожидать, те, кто получил лечение вскоре после появления симптомов — если препарат эффективен против вируса — имели лучшие исходы, чем те, кто получил лечение позже.

Конечно, вы не можете рандомизировать людей для получения лечения рано или поздно; вам придется это принять. Так что эти анализы подгрупп больше не основаны на случайном сравнении. К ним следует относиться с большой осторожностью. Но в данном случае совершенно разумно думать, что раннее назначение лечения будет иметь большую пользу, чем позднее.

Проблема здесь в том, что мы знаем: вирус, вероятно, находится на пике непосредственно перед появлением симптомов или примерно в момент их появления. Инфекционность также максимальна в это время, что отчасти объясняет, почему вирус распространился по всему миру.

Поэтому мы взвешиваем последствия: возможно, придется назначать лечение. В идеале, вы будете назначать лечение людям до того, как у них появятся какие-либо симптомы. Тогда вы, возможно, сможете остановить репликацию вируса и предотвратить появление симптомов. Но назначить его нужно очень рано.

Люди не обращаются в больницу, пока у них не будет симптомов в течение некоторого времени. Это сложная ситуация. Если бы мы могли тестировать людей рано или имели действительно хорошие диагностические индикаторы раннего начала COVID-19, тогда мы могли бы проводить исследования на этой стадии.

Например, если бы мы могли проводить исследования на всех, у кого внезапно возникли нарушения вкуса и обоняния и у кого может быть COVID-19, мы могли бы обнаружить, что эти препараты были бы действительно очень эффективны, и нам не обязательно пришлось бы лечить большое количество людей.

Аналогичная картина наблюдалась в исследовании интерферона, проведенном в Гонконге. Там назначали инъекционный интерферон вместе с двумя препаратами, применяемыми при ВИЧ. В гонконгской культуре нельзя легко провести исследование с плацебо.

Обе группы получали два анти-ВИЧ препарата, в то время как группа с интерфероном получала интерферон плюс анти-ВИЧ препараты, и это сравнивалось только с анти-ВИЧ препаратами. Это исследование также было довольно маленьким. Оно показало реальную пользу во времени до выздоровления, но не показало достаточной пользы в смертности для статистической значимости.

Однако это исследование было задумано как небольшое и планировалось перейти к другому испытанию. В Великобритании проводится другое исследование интерферона бета, но не в инъекционной форме — поскольку этот препарат вводится инъекционно пациентам с рассеянным склерозом. Это испытание интерферона бета, вводимого непосредственно в лёгкие путём ингаляции, но мы ещё не получили результаты данного исследования.

Ремдесивир и интерферон бета — это два метода лечения, для которых у нас есть некоторые доказательства эффективности. Для гидроксихлорохина на данный момент доказательств нет. Для азитромицина на данный момент доказательств нет. Для их комбинации доказательств также нет.

Для двух противовирусных препаратов против ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) на данный момент нет данных об их эффективности в рандомизированных исследованиях при COVID-19. Они, несомненно, эффективны при ВИЧ, но не эффективны при COVID-19. Вероятно, существуют другие более эффективные методы лечения.

Существуют другие противовирусные препараты, но мы ещё не видели результатов по ним. Среди перепрофилированных лекарственных средств интерферон, возможно, единственный, для которого есть убедительные доказательства. Могут существовать и другие методы лечения, важные на разных стадиях заболевания.

Не исключено, что определённые формы антикоагулянтной терапии полезны на поздней стадии заболевания после того, как вирус вызвал повреждения. Вероятно, это связано с нарушениями свёртываемости крови, поэтому применение антикоагулянтов может помочь. Но, повторим, у нас нет данных рандомизированных исследований, подтверждающих это.