Лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных с применением легочного сурфактанта

Перейти к разделу

• Проблема разработки сурфактанта
• Производство из свиных легких в больничной лаборатории
• Отказ фармацевтической компании
• Впечатляющие результаты клинических испытаний
• Этическая остановка клинического исследования
• Масштабирование производства для глобального применения
• Партнерство с Chiesi Farmaceutici
• Глобальное влияние на недоношенных детей

Проблема разработки сурфактанта

Доктору Торе Кюрштедту и его команде пришлось столкнуться с серьёзной проблемой после подтверждения эффективности их препарата легочного сурфактанта. Они разработали терапию, которая кардинально устраняла дыхательную недостаточность у недоношенных детей, но путь от успешного больничного проекта до глобально доступного лекарства был полон препятствий. Как академические институты, так и фармацевтические компании изначально отказались от разработки и производства этого спасительного лечения, создав серьёзное препятствие для его доступности тысячам нуждающихся младенцев.

Производство из свиных легких в больничной лаборатории

Для проведения первоначальных исследований и ранних клинических испытаний доктору Торе Кюрштедту и его коллегам пришлось самим заняться производством. Они получали свиные легкие с боен в Стокгольме и Уппсале, транспортируя по 50–100 килограммов легочной ткани обратно в свою больничную лабораторию. В течение пяти лет эта ручная, маломасштабная операция позволила им произвести около 3000–4000 флаконов сурфактанта. Этого хватило для лечения нескольких тысяч недоношенных детей, но это был абсолютный максимум возможностей в условиях больницы — далеко не достаточно для широкого применения.

Отказ фармацевтической компании

Первой крупной фармацевтической компанией, к которой они обратились, была шведская фирма Pharmacia. Доктор Торе Кюрштедт поясняет, что после двух лет рассмотрения Pharmacia отказалась от разработки продукта. Их решение основывалось на анализе рынка, который прогнозировал годовые продажи не более 20 миллионов евро при маркетинговых затратах около 100 миллионов евро, посчитав лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных коммерчески нецелесообразным. Этот отказ произошел несмотря на то, что команда уже провела успешные клинические испытания, демонстрирующие выдающуюся эффективность препарата.

Впечатляющие результаты клинических испытаний

Клинические данные, подтверждающие эффективность терапии сурфактантом, были неоспоримыми и революционными. В их контролируемых испытаниях нелеченая контрольная группа показала катастрофическую летальность — 51%. В разительном контрасте, у недоношенных детей, получавших сурфактант доктора Кюрштедта, летальность снизилась до 30%. Это представляло значительное и клинически важное снижение смертности, предоставляя неопровержимые доказательства того, что препарат спасал жизни. Эти результаты были собраны из сети участвующих неонатологов по всей Европе, хотя, что примечательно, их собственное учреждение, Университетская больница Каролинска, изначально отказалось от участия.

Этическая остановка клинического исследования

Эффективность лечения была настолько высокой, что это вынудило досрочно прекратить клиническое испытание. После лечения 75 младенцев и наблюдения за 75 контрольными случаями был проведен промежуточный анализ. Данные показали такое значительное снижение смертности в группе лечения, что этический комитет постановил: более не морально допустимо лишать лечения контрольную группу. Доктор Торе Кюрштедт отмечает, что это стало единственным контролируемым исследованием такого рода; впоследствии все последующие исследования были сосредоточены на оптимизации дозировки и профилактического применения, а не на сравнении с нелеченой группой.

Масштабирование производства для глобального применения

Ключевой проблемой оставалась невозможность масштабирования производства в больничных условиях. Доктор Торе Кюрштедт подчеркивает суровую математику: их лаборатория могла производить достаточно для 3000–4000 младенцев за пять лет. Чтобы удовлетворить глобальный спрос, который в конечном итоге составил бы лечение почти четырех миллионов младенцев, им потребовалась бы тысяча лет при такой скорости производства. Эта огромная проблема масштабирования сделала привлечение промышленного производственного партнера абсолютной необходимостью для реализации потенциала терапии и спасения жизней по всему миру.

Партнерство с Chiesi Farmaceutici

Прорыв произошел с Chiesi Farmaceutici, небольшой частной компанией из Пармы, Италия. В отличие от более крупной Pharmacia, Chiesi признала ценность и потенциал терапии сурфактантом. Доктор Кюрштедт размышляет, что это партнерство в итоге стало лучшим исходом, отмечая: «Лучше создать крупный продукт в маленькой компании, чем маргинальный продукт в большой компании». У Chiesi был стимул действовать быстро, и они инвестировали ресурсы, необходимые для решения сложной задачи промышленного производства из свиных легких.

Глобальное влияние на недоношенных детей

Успешное масштабирование производства компанией Chiesi Farmaceutici раскрыло глобальное влияние работы доктора Кюрштедта. То, что началось с лечения девяти младенцев по разрешению на применение «по жизненным показаниям» в больнице Святого Йорана, теперь завершилось лечением почти четырех миллионов недоношенных детей по всему миру. Путь Curosurf от больничной лаборатории, перерабатывающей материалы с боен, до стандартной, глобально доступной терапии, стоит как одна из великих историй успеха современной медицины, фундаментально меняющая исходы для детей, рожденных с респираторным дистресс-синдромом новорожденных.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: У вас уже был препарат, который работал не только на животных. Вы проводили исследования десятилетиями, но вы показали, что он кардинально изменил и спас жизнь недоношенного ребенка в вашей больнице. Медицинское второе мнение важно. Теперь вам нужно было его производить и сделать доступным.

История удивительна, потому что и академические круги, и индустрия изначально отказались от возможности производства этого уже работающего препарата. Как получилось, что препарат стал доступным?

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Мы сами производили препарат для первых клинических испытаний. Он производится из свиных легких. Мы получали свиные легкие со скотобойни в Стокгольме и скотобойни в Уппсале. Каждый раз, когда мы забирали легкие, у нас было около 50–100 килограммов легочной ткани в больничной лаборатории.

В течение пяти лет мы произвели около 3000–4000 флаконов сурфактанта для лечения 3000–4000 недоношенных детей. Это был наш максимум. Но если вы хотите провести масштабное испытание, вам нужно производить миллионы.

Масштабирование производства было невозможно в нашей больничной лаборатории. Для первых клинических испытаний мы справились — нет проблем. Но затем мы обратились к шведской фармацевтической компании Pharmacia, и они сначала сказали «да», а потом «нет». Через два года они отказались. Рынок слишком мал — не более 20 миллионов евро в год. Маркетинговые затраты составляют, возможно, 100 миллионов евро. Они не были заинтересованы.

Хотя все знали, что препарат кардинально спасал жизни в течение минут. В то время, когда мы разговаривали с Pharmacia, мы уже провели наши первые клинические испытания. Они показали, что мы снизили смертность. В наших контрольных группах был 51% уровень смертности, а в группе лечения он снизился до 30%.

Доктор Антон Титов, MD: Удивительный результат для препарата в клинических испытаниях на людях!

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Да, потому что если посмотреть на наши первые клинические испытания, они начались в начале 1985 года. Мы уже создали сеть неонатологов в разных частях Европы. Но одна больница не была заинтересована в участии в клиническом испытании, хотя они знали, что препарат работал. Этой больницей была Университетская больница Каролинска.

Медицинское второе мнение важно. Они знали, что местные ученые изобрели работающий препарат, но они не знали так много в то время, потому что это было в начале. Мы пролечили девять младенцев в другой больнице, больнице Святого Йорана, по разрешению на применение «по жизненным показаниям». Это работало очень хорошо — не все эти дети выжили, но шестеро из девяти выжили.

Доктор Антон Титов, MD: Это все равно довольно хорошо.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Это очень хорошие результаты. Но они сказали «нет». Другие в Лунде на юге Швеции, Осло, Германии, Англии, Италии, Франции и Нидерландах участвовали в первом клиническом испытании — но не Стокгольм.

Доктор Антон Титов, MD: Все, кроме домашнего учреждения.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Нет, они не были заинтересованы.

Доктор Антон Титов, MD: Что произошло тогда?

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Затем мы начали работать с другими, и мы производили сурфактант в Университетской больнице Каролинска в лаборатории и отправляли его в разные части Европы. В первом клиническом испытании нам нужно было пролечить около 150 младенцев и 150 контрольных. У нас были только самые тяжелые недоношенные дети, согласно разрешению нашего этического комитета.

После того как я пролечил половину — 75 младенцев — и 75 младенцев были контрольными (нелеченые), мы провели промежуточный анализ. Затем нам пришлось остановить испытание, потому что мы снизили смертность в группе лечения настолько, что было неэтично не лечить всех.

Доктор Антон Титов, MD: Это очень драматично. Клиническое испытание не могло продолжиться не потому, что препарат не работал — вы знали, что он работает — но потому что он работал слишком хорошо.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Работал очень хорошо — слишком хорошо. Это было больше неэтично не давать этот препарат контрольной группе.

Доктор Антон Титов, MD: Вы должны были дать его им.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Мы должны были дать его другим. Это единственное клиническое испытание с контрольной группой и группой сурфактанта. Затем это стало неэтичным для всех — всех нужно было лечить. Затем мы начали другие типы исследований: не только давать один раз, но дважды, трижды, профилактически. Так мы провели клинические испытания.

Но было невозможно масштабировать в нашей больничной лаборатории. Нам нужно было найти компанию. Pharmacia не была заинтересована.

Доктор Антон Титов, MD: Все еще не заинтересованы?

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Нет, они не были заинтересованы.

Доктор Антон Титов, MD: Компании должны были стучаться в вашу дверь.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Да, но это такой маленький продукт. Они сказали: «В Швеции, сколько? Возможно, 300–500 в Швеции». Но есть вся Европа, США и многие другие. Затем мы вышли на контакт с Chiesi Farmaceutici в Парме, частной небольшой компанией в то время. Они были заинтересованы.

Доктор Антон Титов, MD: У них были стимулы двигаться быстро и становиться больше.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Да, потому что это быстро, и это было хорошо. В наше время это было хорошо, что мы получили Chiesi вместо Pharmacia. Лучше сделать большой продукт в маленькой компании, чем маргинальный продукт в большой компании.

Доктор Антон Титов, MD: Они взяли продукт и смогли масштабировать производство, так что он стал доступным, и вы, вероятно, также руководили этим процессом.

Доктор Торе Кюрштедт, MD: Да, мы бывали там много раз. Теперь они могут делать это на месте, потому что за пять лет мы произвели от 3000 до 4000 флаконов и спасли от 3000 до 4000 младенцев — некоторые из них всё равно выжили бы. На сегодняшний день мы пролечили почти четыре миллиона недоношенных детей. Чтобы произвести от трёх до четырёх миллионов флаконов в условиях больницы, нам потребовалась бы тысяча лет. Это было бы совершенно невозможно.