Инновационная двухэтапная терапия для устранения амилоидоза

Разделы

• Биология амилоида
• Роль белка SAP в устойчивости амилоида
• Создание первоначального лечения
• Результаты клинических испытаний и новая гипотеза
• Прорывная терапия антителами
• Текущий статус разработки
• Полная расшифровка

Биология амилоида как основа терапии

Доктор Марк Пепис подчёркивает, что понимание патобиологии заболевания — ключ к разработке новых методов лечения. В случае амилоидоза это означало исследование причин неправильного сворачивания специфических белков и формирования амилоидных фибрилл. Доктор Антон Титов обсуждает важность понимания механизмов повреждения тканей этими фибриллами и причин, по которым организм не может их устранить. Это фундаментальное изучение биологической аномалии стало критически важным первым шагом, определившим всё последующее терапевтическое развитие.

Роль белка SAP в устойчивости амилоида

Ключевым открытием стало постоянное присутствие сывороточного амилоидного P-компонента (SAP) во всех амилоидных отложениях. Доктор Марк Пепис обнаружил, что SAP связывается с амилоидными фибриллами кальций-зависимым образом. Его исследования предоставили убедительные доказательства того, что это связывание способствует как формированию, так и устойчивости амилоидных отложений. Покрытие из SAP эффективно маскирует амилоид, делая его «невидимым» для клеток-утилизаторов организма. Это предотвращает естественное удаление вредного материала из органов и тканей.

Разработка первоначального лечения и трудности

В 1980-х годах доктор Марк Пепис предложил стратегию отделения SAP от амилоидных отложений. Он идентифицировал малую молекулу, позже названную CPHPC, способную вызывать такую диссоциацию в лабораторных условиях. Изначально фармацевтические компании проявляли мало интереса из-за редкости амилоидоза. Однако связь с болезнью Альцгеймера, которая также involves церебральный амилоид, позже стимулировала инвестиции. Сотрудничество с Roche привело к разработке CPHPC — препарата, предназначенного для удаления SAP.

Результаты клинических испытаний и новая гипотеза

Первые испытания CPHPC на людях включали 30 пациентов с системным амилоидозом, получавших лечение в течение одного-двух лет. Доктор Марк Пепис сообщает, что препарат оказался «замечательно безопасным» без побочных эффектов. Он успешно удалил практически весь SAP из крови в течение суток благодаря новому фармакологическому механизму. Однако, хотя он устранил значительную часть SAP из амилоидных отложений, некоторое количество всегда оставалось, и сам амилоид не исчезал. Этот результат подтолкнул доктора Пеписа к формулировке новой терапевтической концепции.

Прорывная двухэтапная терапия антителами

Новая гипотеза предполагала двухэтапное лечение амилоидоза. Сначала CPHPC удаляет SAP из крови. Этот ключевой этап позволяет перейти ко второй фазе: введению антитела, специально разработанного для targeting остаточного SAP на амилоидных отложениях. В трансгенных моделях мышей эта комбинированная терапия показала 100% воспроизводимость. Однократная доза антитела вызывала полное устранение всего амилоида, «как по волшебству», без вреда для животных. Этот впечатляющий успех доказал, что иммунная система организма может быть использована для очистки от амилоида.

Текущий статус разработки и будущие испытания

Изобретение было лицензировано GlaxoSmithKline для коммерческой разработки. Исследование Фазы 1, опубликованное в New England Journal of Medicine в 2015 году, показало чрезвычайно многообещающие результаты. У пациентов лечение прогрессивно и значительно удаляло амилоид из печени, селезёнки и почек. Терапия была безопасной и хорошо переносимой. В настоящее время продвигаются планы по проведению клинического испытания Фазы 2. Это следующее исследование будет специально включать пациентов с кардиальным амилоидозом — наиболее тяжёлой и сложной для лечения формой заболевания.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов: За последние 40 лет вы прошли путь от открытия к конкретному методу лечения амилоидоза. Не могли бы вы подробнее описать ваш подход? Какое ключевое открытие вы сделали?

Доктор Марк Пепис: Мой подход, как и любой другой метод лечения, основан прежде всего на понимании патобиологии заболевания, включая амилоидоз. Это ключ к разработке новой терапии для любой болезни.

Доктор Антон Титов: В чём заключается основная биологическая аномалия? Как функционирует организм при амилоидозе?

Доктор Марк Пепис: Я много лет изучал этот вопрос. Какие процессы вовлечены в образование амилоида? Почему эти белки ведут себя именно таким образом?

Доктор Антон Титов: Каковы свойства амилоида после его формирования? Как он повреждает ткани?

Доктор Марк Пепис: Мы пришли к выводу. Возможно, одна из причин, почему организм не удаляет амилоидные волокна, заключается в том, что с ними всегда связан другой белок. Как я уже отмечал, существует около 30 различных молекул — разных белков, способных образовывать амилоидные фибриллы в организме. Мы наблюдаем их при разных типах амилоидоза.

Но независимо от белка, из которого состоят амилоидные фибриллы, всегда присутствует другой белок, связанный с ними. Этот белок называется сывороточный амилоидный P-компонент, или сокращённо SAP.

До того как я начал работать в области амилоидоза, было известно, что этот белок присутствует во всех амилоидных отложениях. Он всегда был там, но никто не понимал, зачем.

Доктор Антон Титов: Какую роль он играл?

Доктор Марк Пепис: Мой первоначальный интерес к амилоиду возник благодаря открытию, связанному с SAP. Этот белок мог связываться с амилоидными фибриллами. Более того, SAP способен связываться с рядом других веществ кальций-зависимым образом.

Кальций — это минерал, очевидно присутствующий в крови у всех; он необходим для жизни. Вне клеток кальций всегда присутствует в достаточном количестве.

В присутствии кальция SAP связывается со всеми амилоидными фибриллами. Амилоидные фибриллы могут формироваться где угодно в теле, но они всегда покрыты SAP.

Этот факт intrigued меня с самого начала. Все амилоидные отложения содержат этот белок; он всегда там. Это либо удивительный эпифеномен, либо он имеет crucial значение для амилоидоза.

Я исследовал эту идею в течение ряда лет. Мы постепенно накопили убедительные доказательства. Действительно, связывание SAP с амилоидными фибриллами способствует как формированию, так и persistence амилоидоза.

Мы разработали множество этих доказательств; другие researchers получили подтверждающие данные.

Так, в 1980-х годах у меня впервые возникла идея попытаться отделить SAP от амилоидных отложений. Мы обнаружили малую молекулу, способную in vitro диссоциировать SAP от амилоидных отложений в органах умерших людей.

Мы гомогенизировали эти органы с нашим малым химическим соединением, затем разделяли эти два компонента.

Я опубликовал научную статью, предложив это в качестве возможного терапевтического метода. Затем я обратился ко всем крупным фармацевтическим компаниям мира. Я говорил: «У меня есть новая идея для возможного лечения амилоидоза».

Доктор Антон Титов: Они спрашивали: «Что такое амилоидоз?»

Доктор Марк Пепис: Это было редкое заболевание, и никто не проявлял особого интереса. В ту эпоху фармацевтические компании не вкладывались в разработку treatments для редких заболеваний, если только рынок не составлял сотни миллионов фунтов в год.

Это изменилось в последующие десятилетия. В 1990-х годах у нас было гораздо больше доказательств того, что SAP является мишенью для лечения амилоидоза.

Я разработал высокопроизводительный скрининг для поиска молекул, которые бы делали то, что я хотел: удаляли SAP или предотвращали его связывание с амилоидными фибриллами.

Затем мне удалось убедить Roche, фармацевтическую компанию в Базеле. Они согласились на сотрудничество. Они провели скрининг лекарственных препаратов, и мы нашли ведущую молекулу в качестве потенциального лекарства от амилоидоза.

Очень быстро и успешно мы создали многообещающий препарат, предназначенный для удаления всего SAP из амилоидных отложений.

Мы просто позволили им начать программу открытия лекарств, и всё. Но суть в том, что спустя 10 лет после первоначального предложения — когда в 1990-х они даже не слышали об амилоидозе — фармацевтические компании suddenly заинтересовались амилоидом.

Потому что тем временем человек по имени Джордж Гленнер в Америке идентифицировал белок, который образует амилоидные отложения в мозге при болезни Альцгеймера.

Я работал над системным амилоидозом, который очень редок.

Доктор Антон Титов: Но болезнь Альцгеймера, вероятно, является четвёртой или пятой по частоте причиной смерти в развитом мире. Это безусловно самое дорогое заболевание с точки зрения затрат для общества и семей.

Доктор Марк Пепис: Они были очень заинтересованы в лечении болезни Альцгеймера. Тот факт, что я был в первую очередь focused на амилоидозе, был для них второстепенным.

Конечно, я бы тоже хотел вылечить болезнь Альцгеймера. Мы были рады сотрудничать в этом направлении.

То, что мы разработали, было молекулой, выглядевшей как потенциальное лекарство. Мы надеялись, что оно удалит SAP из амилоидных отложений в мозге при болезни Альцгеймера, а также устранит амилоид при системном амилоидозе, хотя Roche не были так заинтересованы в последнем.

К тому времени, когда мы были готовы с поставкой лекарства, весь регуляторный материал был на месте. Токсикологические исследования проведены. Препарат оказался очень безопасным и хорошо переносимым у животных.

Мы были готовы провести клиническое испытание. Фармацевтическая компания Roche решила не продолжать разработку по причинам, common для всех крупных фармкомпаний: ограниченные ресурсы и невероятная дороговизна клинических испытаний.

Поэтому они сочли эту идею слишком спекулятивной или something в этом роде.

Доктор Антон Титов: Было несколько причин, в которые нам не нужно углубляться, но они решили остановить разработку.

Доктор Марк Пепис: Но очень великодушно они позволили нам продолжить изучение препарата при амилоидозе. Мы не изучали его при болезни Альцгеймера на том этапе; только при амилоидозе.

Здесь, в этом центре, мы впервые дали препарат людям с системным амилоидозом. К нашему изумлению, SAP исчез из кровотока пациентов.

Это не было целью нашего лечения. Мы aimed предотвратить связывание SAP с амилоидными отложениями; мы хотели удалить SAP, который уже был на амилоидных отложениях.

Мы хотели полностью его устранить, потому что моя гипотеза заключалась в том, что SAP защищает амилоид от degradation. SAP предотвращает удаление амилоида клетками, которые должны это делать.

Это до сих пор моя гипотеза амилоидоза. Организм должен удалять амилоид из отложений.

Именно! Клетки, осуществляющие удаление амилоида, не имеют рецепторов; у них отсутствует механизм распознавания SAP (сывороточного амилоидного P-компонента). Поэтому клетки видят в тканях скопление амилоида, покрытое SAP; это выглядит как обычный SAP, с которым клетки сталкиваются в крови ежедневно.

Для клеток это не выглядит аномальным. Моей надеждой было — и до сих пор остается — что нам нужно удалить весь SAP, и тогда клетки увидят аномальные фибриллярные структуры амилоида и начнут устранять их.

Мы можем подкармливать фибриллы клеткам in vitro, в пробирке; клетки очень эффективно их удаляют. Но в организме этого не происходит.

Доктор Антон Титов: Такова была гипотеза.

Доктор Марк Пепис: Мы назначили лекарство пациентам с системным амилоидозом. Сначала его получали пациенты; клинических испытаний на здоровых добровольцах с этой молекулой не проводили, поскольку она была безопасной.

В ту эпоху разработки лекарств закон позволял это. Препарат сразу же начали применять у пациентов с тяжёлым амилоидозом.

Они переносили его очень хорошо; насколько нам известно, он абсолютно безопасен. Сейчас у нас почти 20-летний опыт применения этого лекарства; это очень безопасная молекула.

Она удаляла SAP из крови. Мы открыли новый фармакологический механизм: лекарство сшивает пары молекул SAP в крови и превращает их в аномальный комплекс.

Клетки печени распознают этот комплекс как аномальный; печень удаляет этот патологический амилоидный комплекс.

Как только это лекарство вводят человеку, концентрация SAP в крови быстро снижается. Примерно за сутки SAP практически полностью исчезает — не полностью, поскольку организм продолжает его вырабатывать, но почти весь.

Это стало неожиданностью и новым открытием; это было новое изобретение. Это позволило нам запатентовать его.

Доктор Антон Титов: Это важнейший первый шаг для коммерческой разработки нового лекарства от амилоидоза.

Доктор Марк Пепис: Мы надеялись, что этот процесс удалит SAP из амилоида. Оказалось, что лекарство недостаточно сильное; его сродство к связыванию с SAP недостаточно высоко, чтобы успешно конкурировать со связыванием SAP с амилоидом.

Наше лекарство удаляет SAP из крови; оно удаляет много SAP из амилоида, поскольку взаимодействие амилоид-SAP обратимо. Но часть амилоида всегда остаётся.

Мы обнаружили несколько результатов в нашем клиническом исследовании 30 пациентов с амилоидозом, которые получали лечение в течение одного-двух лет.

Лекарство прекрасно безопасно. Не было побочных эффектов ни от лекарства, ни от истощения SAP. Но амилоидные отложения не исчезли; это то, чего мы хотели. Амилоидоз не прошёл.

Тогда мы зашли в тупик.

Доктор Антон Титов: Что делать дальше?

Доктор Марк Пепис: Я над этим подумал. Это позволило мне прийти к другой новой идее — основному методу терапии амилоидоза.

Организм удаляет обломки и аномальные объекты, попадающие в него. Для этого используются антитела. Иногда в организм попадают бактерии или вирусы; организм реагирует выработкой антител.

Это специфические белки, которые распознают именно этот аномальный объект. Затем задействуется множество механизмов с участием многих других белков, сложные pathways и клетки.

Антитела могут запускать удаление целевых объектов; они связываются с вещами, которые необходимо устранить из организма.

У нас было антитело против SAP, которое нацеливалось бы на амилоидные отложения, но его нельзя было вводить людям, у которых в кровотоке ещё был SAP.

Наша малая молекула лекарства эффективно удаляла весь SAP из крови, но не удаляла весь SAP из амилоида. Это впервые позволило возможность введения антител против SAP для targeting остаточного SAP в амилоидных отложениях.

Мы могли запустить физиологические процессы удаления. Это была очень новая концепция.

Сначала мы planned эксперимент на мышах. Мы можем экспериментально индуцировать амилоидные отложения у мышей; мыши — единственная управляемая экспериментальная модель для изучения амилоидоза.

Мы приступили к этому. У нас были мыши, трансгенные по человеческому SAP; в отношении SAP они подобны людям. У них мышиный амилоид с человеческим SAP на нём.

Мы можем вводить им нашу малую молекулу лекарства, затем делать инъекцию антител и смотреть, что произойдёт.

Мы обсуждали это в лаборатории. Я сказал коллегам: «Может произойти одно из двух. Мыши могут взорваться, потому что мы вызовем ужасные последствия этой реакции в их органах, заполненных амилоидом. Или система сделает то, что должна».

Доктор Антон Титов: То есть удалит обломки амилоидоза.

Доктор Марк Пепис: Я разработал антитело против амилоидоза специально для работы в pathway удаления обломков. Именно это и произошло.

Мы провели лечение; мы сделали мышам одну инъекцию антител. Ни одна не умерла; ни одна не заболела. Мы осмотрели их через месяц; весь амилоид исчез, как по волшебству!

Так что это был драматический шаг вперёд; это был 2005 год. Затем нам нужно было изучить это подробнее и показать, что это воспроизводимо. Это на 100% воспроизводимо; в экспериментах это происходило всегда.

Затем мы подали патенты на антитело против амилоидоза; оно могло быть в конечном итоге коммерциализировано.

В конечном итоге, в 2009 году, изобретение для лечения амилоидоза было лицензировано GlaxoSmithKline.

Примерно в 2000-х годах мы впервые начали назначать пациентам лекарство CPHPC — так называется наша малая молекула.

Между тем временем и более поздним периодом Roche полностью передала нам малую молекулу для терапии амилоидоза. Мы создали спин-офф компанию из University College London; мы ею владели.

Мы смогли лицензировать её вместе с новыми патентами на новое изобретение.

Доктор Антон Титов: Это перешло к GlaxoSmithKline.

Доктор Марк Пепис: Они разрабатывают лечение амилоидоза для пациентов. Пока что это выглядит чрезвычайно перспективно.

Исследование фазы 1 по амилоидозу было опубликовано в New England Journal of Medicine в июле 2015 года. Мы показали, что пациентам с системным амилоидозом назначали это лечение.

Малая молекула под названием CPHPC удаляла SAP из крови; некоторое количество SAP оставалось в амилоиде. Испробовали однократную дозу, а теперь и несколько доз лекарства от амилоидоза.

Мы вводили до трёх доз некоторым из этих пациентов с амилоидозом. Лечение прогрессивно удаляет амилоид; оно dramatically удаляло амилоид из печени, селезёнки, почек.

В том первом исследовании по амилоидозу мы по соображениям безопасности не включали пациентов с серьёзным поражением сердца, поскольку это очень революционное и необычное лечение.

Его никогда раньше не применяли, поэтому мы были очень осторожны. Пока что лекарство кажется достаточно хорошо переносимым; оно было безопасным и эффективным.

Планы по проведению клинического испытания фазы 2 для лечения амилоидоза продвигаются вперёд. Оно будет изучать кардиальный амилоидоз.

Доктор Антон Титов: Это самое важное, что нам нужно лечить. Оно станет эффективным лекарством от амилоидоза.