Эпигенетическая терапия при трижды негативном раке молочной железы: понимание новых подходов к лечению на клеточном уровне

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое эпигенетика и почему это важно?
• Ключевые эпигенетические явления: как мы знаем, что эпигенетика существует
• Молекулярный механизм: метилирование ДНК и модификации гистонов
• Как работает эпигенетическая терапия
• Ранний этап: азацитидин и гипометилирующие агенты
• Один препарат против комбинированной терапии
• Рак молочной железы: не одно заболевание, а множество
• Эпигенетические подтипы рака молочной железы
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Эпигенетическая терапия направлена на обращение вспять аномального метилирования ДНК и модификаций гистонов при TNBC, но текущие препараты не обладают специфичностью.
• Метилирование BRCA1 встречается в два раза чаще, чем мутации BRCA1 при TNBC, что потенциально расширяет круг пациентов, подходящих для терапии ингибиторами PARP.
• Комбинация эпидругов с иммунотерапией является наиболее перспективным подходом, делающим опухоли более заметными для иммунной системы.
• Мутации в генах EZH2, IDH1 и IDH2 при раке молочной железы встречаются редко, что ограничивает применение таргетных эпидругов.
• Валидированных предиктивных маркеров не существует; пациентам следует интересоваться тестированием на метилирование и клиническими исследованиями.

Что такое эпигенетика и почему это важно?

Эпигенетика — одна из самых обсуждаемых и загадочных концепций современной биологии. Ее история уходит корнями еще глубже, чем основополагающая работа Конрада Уоддингтона 80-летней давности, впервые введшего этот термин. В медицине эпигенетика стала источником больших надежд на объяснение медицинских загадок и лечение заболеваний, для которых в настоящее время отсутствуют эффективные методы терапии.

Однако здесь есть важный нюанс: несмотря на популярность, точное значение термина «эпигенетика» часто оказывается удивительно неясным. В научной литературе содержится бесчисленное множество различных определений. Можно выделить две основные линии мысли. Первая сосредоточена на том, как изменяются паттерны экспрессии генов в процессе развития (явление, которое изначально описал Уоддингтон). Вторая подчеркивает механизмы наследования, которые каким-то образом выходят «за пределы» самой первичной последовательности ДНК — изменения, которые невозможно обнаружить с помощью обычного секвенирования ДНК.

Некоторые исследователи рассматривают эпигенетику как подтверждение теории Ламарка о наследовании приобретенных признаков. Однако при более тщательном рассмотрении есть много указаний на серьезные недоразумения относительно того, что на самом деле говорил Ламарк. Многие наблюдения, приписываемые эпигенетическим явлениям, на самом деле являются последствиями внутриутробного воздействия и не имеют никакого отношения к межпоколенному наследованию «жизненного опыта».

К сожалению, грань между серьезной наукой и псевдонаукой в этой иначе увлекательной области часто пересекается. Автор, доктор Ульрих Леманн, намеренно сосредоточил этот обзор только на двух четко определенных и medically значимых механизмах: метилировании ДНК и ковалентных модификациях гистоновых белков. Это означает, что обзор оставляет за рамками другие явления, часто объединяемые под термином «эпигенетика», такие как некодирующие РНК и модификации РНК.

Ключевые эпигенетические явления: как мы знаем, что эпигенетика существует

Для разработки значимых новых терапий исследователи должны проводить различие между эпигенетическими явлениями (наблюдаемыми эффектами) и лежащими в их основе молекулярными механизмами (тем, что происходит внутри клеток на самом деле). Это различие имеет решающее значение, потому что лекарства могут воздействовать только на механизмы, а не на сами явления.

Некоторые из наиболее известных эпигенетических явлений включают:

• Фенотипическая вариативность однояйцевых близнецов — однояйцевые близнецы имеют одинаковую ДНК, однако они могут выглядеть и вести себя по-разному, а также иметь разные риски развития заболеваний
• Инактивация Х-хромосомы — процесс, при котором одна из двух Х-хромосом в клетках женщин инактивируется
• Геномный импринтинг — явление, при котором определенные гены выключаются в зависимости от того, унаследованы ли они от матери или от отца
• Функциональная и фенотипическая вариативность клеток у высших организмов — почему клетка печени и клетка кожи, несмотря на идентичную ДНК, выглядят и функционируют совершенно по-разному
• Типы спаривания у дрожжей (S. cerevisiae) — классический пример из биологии дрожжей
• Эпифенотипы у цветов арабидопсиса — наследуемые вариации, наблюдаемые у распространенного растения-модели
• Фенотипическая вариативность клонированных животных — клонированные животные часто отличаются друг от друга, несмотря на идентичный генетический материал

Эти явления объединяет общая черта: они демонстрируют, что одна и та же последовательность ДНК может приводить к совершенно разным результатам в зависимости от того, как эта ДНК упакована и регулируется.

Молекулярный механизм: метилирование ДНК и модификации гистонов

Несколько молекулярных механизмов лежат в основе перечисленных выше эпигенетических явлений. К ним относятся метилирование ДНК, модификации гистонов, микроРНК, комплексы ремоделирования хроматина, поликом/триотрикса, длинные некодирующие РНК и модификации РНК. Однако в данном обзоре мы сосредотачиваемся исключительно на двух из этих механизмов — метилировании ДНК и ковалентных модификациях гистонов — по пяти важным причинам:

• Они являются наиболее изученными и лучше всего понятными с молекулярной точки зрения
• Аналитические инструменты для выявления этих модификаций и мониторинга изменений в ходе заболевания хорошо разработаны
• Нарушения в этих системах подробно задокументированы при многих заболеваниях человека, особенно при раке
• Препараты, нацеленные на эти механизмы, изучались во многих клинических испытаниях по онкологии
• Некоторые из этих препаратов уже одобрены и доступны для лечения пациентов с раком

Метилирование ДНК: химический выключатель, отключающий гены

У людей метилирование ДНК происходит в конкретном месте: атоме углерода номер 5 пиримидинового кольца основания ДНК цитозина, но только тогда, когда за этим цитозином сразу следует гуанозин. Именно поэтому это обычно называют «CG-метилированием» или «CpG-метилированием» (буква «p» обозначает фосфодиэфирный остов цепи ДНК).

Интересно, что сочетание CG встречается в геноме человека гораздо реже, чем можно было бы ожидать случайно, — это явление называется «CG-подавлением». Однако существуют небольшие участки генома, необычно богатые последовательностями CG, которые называются «островками CpG». Около половины этих островков связаны с началом (5'-концом) генов.

Метилирование ДНК тесно связано с транскрипционным репрессированием — то есть оно помогает удерживать гены в выключенном состоянии. В большинстве случаев метилирование не подавляет экспрессию генов напрямую; вместо этого оно, по-видимому, усиливает репрессию через серию регуляторных событий. Удивительно, но метилирование внутри самого гена (так называемое «метилирование тела гена») может фактически стимулировать транскрипцию.

Идея о том, что метилирование ДНК играет роль в «генерации опухолевой гетерогенности и прогрессирования», была впервые предложена почти 40 лет назад — и с тех пор она была подтверждена в бесчисленных экспериментах и многочисленных публикациях. Первое доказательство инактивации гена-супрессора опухолей аномальным метилированием ДНК было получено для гена ретинобластомы RB1, который кодирует регулятор клеточного цикла pRb. Эта эпигенетическая инактивация действует по сути как «функциональное удаление» гена — и она может происходить даже чаще, чем классический механизм textbook-инактивации супрессоров опухолей через вредные генетические мутации.

Модификации гистонов: упаковка, контролирующая активность генов

Модификация гистонов относится к химическим изменениям неструктурированных «хвостов» белков-гистонов — белков в виде катушек, вокруг которых обмотана ДНК внутри клеточного ядра. Эти модификации обычно происходят на специфических аминокислотах: остатках лизина, аргинина и серина. Они критически модулируют взаимодействия между белками и ДНК, тем самым влияя на то, как экспрессируются гены.

Долгое время эти хвосты гистонов полностью игнорировались в исследованиях хроматина. Причина техническая: чтобы получить кристаллические структуры хроматина высокого разрешения, ученым приходилось удалять эти неструктурированные хвосты. В результате многие иллюстрации в учебниках показывают хвосты гистонов только как пунктирные линии — или вообще не показывают их.

Белки-гистоны также могут заменяться на «вариантные белки-гистоны» с другими биологическими свойствами в особых обстоятельствах. Кроме того, мутации в генах гистонов могут влиять на их биологическую активность — особенно в тех местах, которые обычно являются мишенями для модификации (например, кодон 27 в гистоне H3). Такие мутации довольно часто встречаются при нескольких типах опухолей головного мозга.

Полезный способ понять эпигенетический аппарат предлагает обзор Чжао и коллег за 2021 год. Они описывают не только хорошо известные «писатели» (ферменты, добавляющие модификации, такие как гистоновые ацетилтрансферазы, гистоновые метилтрансферазы и ДНК-метилтрансферазы), «читатели» (белки, распознающие модификации, такие как белки с бромодоменом или метилсвязывающим доменом) и «стиратели» (ферменты, удаляющие модификации, такие как гистоновые деацетилазы и гистоновые деметилазы), — но также вводят понятия «бумаги» (вариантные гистоны и ремоделирующие комплексы хроматина), «чернил» (доноры метильных или ацетильных групп) и «переплета книги» (петлирование хроматина и фазовое разделение). В принципе, каждый из этих компонентов представляет собой мишень для лекарственной терапии. Однако на практике большинство текущих исследований и клинических испытаний сосредоточены на небольшой группе писателей и стирателей как наиболее перспективных терапевтических мишенях.

Как работает эпигенетическая терапия

Тот факт, что большинство факторов хроматина являются ферментами, делает их идеальными мишенями для специфических ингибирующих препаратов, особенно когда эти ферменты сверхэкспрессируются в раковых клетках. В данном обзоре «эпигенетическая терапия» означает модуляцию метилирования ДНК и модификации белков-гистонов с целью нормализации аномальных паттернов.

Это может быть достигнуто несколькими способами:

• Ингибирование ДНК-метилтрансфераз (DNMTi) — блокирование ферментов, добавляющих метильные группы к ДНК
• Сверхэкспрессия или активация ДНК-метилтрансфераз (ДМТ) — усиление работы ферментов, которые добавляют метильные группы
• Ингибирование гистон-модифицирующих ферментов (например, ингибиторов гистондеацетилазы, или HDACi)
• Сверхэкспрессия или активация гистон-модифицирующих ферментов
• Истощение субстратов — удаление химических строительных блоков (доноров метильных или ацетильных групп), необходимых для этих модификаций
• Целенаправленное удаление или добавление метильных групп в конкретных генах
• Целенаправленная модификация гистоновых белков

Несмотря на то, что ферменты являются привлекательными мишенями для лекарств, существует одна серьезная проблема: отсутствие специфичности. Когда пациент получает эпидруг, затрагиваются все типы клеток, и внутри одной клетки затрагивается бесчисленное множество участков генома. Эта неточность может стать серьезным препятствием для разработки эффективных препаратов, а это означает, что каждый новый препарат должен проходить тщательное тестирование в клинических испытаниях — само по себе это formidable задача. Это также помогает объяснить, почему в настоящее время не существует хорошо валидированных предиктивных маркеров, которые могли бы заранее сказать врачам, будет ли пациент хорошо реагировать на эпидруг.

В идеальном случае наиболее специфичный эпигенетический подход заключался бы в удалении или добавлении метильных групп у одного гена, тем самым активируя или репрессируя — в лучшем случае — экспрессию только одного транскрипта (продукта гена). Но до сих пор подавляющее большинство клинических испытаний опирается на ингибирование фермента или целого класса ферментов, без какой-либо специфичности к генам и с лишь ограниченной специфичностью к типам клеток.

Существует еще одно осложнение: во время деления клетки весь хроматин (ДНК плюс гистоновые белки) должен быть дублирован. Это требует повышенной активности ДНК-метилтрансфераз и гистон-модифицирующих ферментов для точного копирования всех модификаций. Поэтому эпигенетическая терапия, использующая ингибиторы ферментов, всегда затрагивает здоровые делящиеся клетки, как и обычная химиотерапия. Это также объясняет, почему многие ферменты, участвующие в модификации ДНК и гистонов, повышены в опухолевых клетках — и почему многие сообщения о специфической активации этих генов в опухолях могут быть ложноположительными результатами, которые исчезают, когда исследователи используют правильные контрольные группы для учета эффектов, связанных с пролиферацией (этот момент был продемонстрирован более 20 лет назад).

Ранние дни: Азацитидин и гипометилирующие агенты

Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы и другие агенты, вмешивающиеся в метилирование ДНК, collectively называются «гипометилирующими агентами» (ГМА). Первоначальный опыт использования этих препаратов для лечения пациентов с раком был не очень обнадеживающим. Токсичность ГМА часто перевешивала любую потенциальную пользу от деметиляции.

Главный прорыв произошел с разработкой медленных схем лечения в низких дозах. Они показали гораздо лучшие показатели ответа и меньшую токсичность по сравнению с более ранними подходами. Этот метод особенно полезен для пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и для пожилых, ослабленных пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которые не подходят для стандартной интенсивной индукционной химиотерапии.

Один препарат против комбинированной терапии

Во многих клинических ситуациях комбинация препаратов более эффективна, чем использование одного препарата в одиночку. Комбинации могут повысить эффективность при одновременном снижении токсичности и задержке развития лекарственной устойчивости. Однако, когда речь идет об эпигенетической терапии рака молочной железы, есть важный нюанс: модуляция метилирования ДНК иногда может мешать эффективности химиотерапии.

Вот как это работает с научной точки зрения: аномальное метилирование ДНК может «выключать» гены, такие как MGMT или BRCA1, что делает раковые клетки более чувствительными к определенным химиотерапевтическим препаратам (в частности, к алкилирующим агентам или соединениям, повреждающим ДНК). Если врач использует препарат для деметиляции, он может обратить вспять это «выключение» — и тем самым снизить эффективность химиотерапии.

С другой стороны, инактивация генов, участвующих в запуске реакций клеточной гибели, таких как MLH1, связана с хеморезистентностью (то есть раковые клетки сопротивляются химиотерапии). В этом случае целенаправленная деметиляция увеличила бы ответ опухоли на химиотерапию.

Главный вывод заключается в том, что выбор комбинированной терапии зависит от конкретного профиля метилирования ДНК целевых клеток у каждого отдельного пациента. Поскольку лечение гипометилирующими агентами lacks специфичности, требуется обширное эмпирическое тестирование, и предсказание того, кто ответит на лечение, остается сложной задачей.

Более новые молекулярно-таргетные подходы, использующие недавно разработанные инструменты для точного, сайтно-специфичного редактирования человеческого генома, многообещающи. Однако они требуют много времени и очень дороги — и остается неясным, можно ли будет практически использовать эти инструменты в клинических условиях, где пациенты часто срочно нуждаются в начале лечения.

Рак молочной железы: не одна болезнь, а множество

Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин во всем мире, с более чем 2,26 миллиона новых случаев в 2020 году во всем мире. Только в 2022 году было зарегистрировано 339 350 новых случаев в Соединенных Штатах и 374 800 новых случаев в Европейском союзе.

Вопреки общественному мнению, «рак молочной железы» не является единым заболеванием. Это очень гетерогенная группа заболеваний с огромной вариабельностью в том, как протекает болезнь, что измеряется процентом вылеченных пациентов, продолжительностью выживаемости без прогрессирования и общей выживаемостью. Варианты лечения также существенно различаются в зависимости от молекулярных характеристик каждого подтипа.

Профилирование экспрессии мРНК на основе массивов революционизировало традиционную классификацию рака молочной железы, основанную на морфологии. Одна из подгрупп — негативная по рецепторам гормонов (рецептор эстрогена [ER] и рецептор прогестерона [PR]) и по рецептору фактора роста ERBB2/HER2 — получила название трижды негативный рак молочной железы. Изначально считалось, что она практически идентична молекулярно определенному «базальному» подтипу, но последующие исследования показали, что трижды негативный рак молочной железы сам по себе гетерогенен и включает несколько различных подтипов.

Клинически трижды негативный статус ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и ограниченными вариантами лечения, и многие клинические испытания при этом заболевании оказались неудачными. Необходимы новые концепции и препараты.

Стоит отметить, что недавний комплексный обзор Бьянкини и коллег о «ландшафте лечения трижды негативного рака молочной железы» (с более чем 200 ссылками) не обсуждает потенциальную интеграцию эпигенетических препаратов в лечение ТНРМЖ. «Метилирование ДНК» упоминается только в контексте метилирования гена BRCA1 — явления, при котором химическая модификация подавляет экспрессию гена BRCA1, хотя сама последовательность ДНК остается нормальной.

По словам Леманна, это значительное упущение. Исследование Глодзик и коллег в шведской когорте пациенток с трижды негативным раком молочной железы показало, что инактивация BRCA1 из-за гиперметилирования промотора встречается в два раза чаще, чем инактивация BRCA1 из-за патогенной (вызывающей заболевание) мутации. Более того, эта эпигенетическая инактивация приводит к дефициту гомологичной рекомбинации (HRD) — состоянию, при котором аппарат репарации ДНК клетки нарушен, — вместе с типом иммунных клеток, глобальным профилированием метилирования ДНК и транскрипционными паттернами, аналогичными тем, что наблюдаются в опухолях с инактивирующими мутациями BRCA1. Это создает возможность для реактивации BRCA1 при значительном числе случаев ТНРМЖ.

Однако врачи должны взвешивать две конкурирующие стратегии. Потерция активности репарации BRCA1 сама по себе является терапевтической уязвимостью — она делает раковые клетки более чувствительными к химиотерапии препаратами платины и к ингибиторам PARP (препараты, такие как олапариб, которые используют дефект репарации ДНК). Если «исправить» молчание BRCA1 с помощью эпигенетического препарата, можно устранить эту уязвимость. Поэтому преимущества обоих подходов — реактивация BRCA1 против использования дефекта — должны тщательно взвешиваться друг относительно друга в свете полной клинической картины каждого пациента.

Преимущество подхода реактивации заключается в том, что гораздо легче «разбудить» замолчавший ген, чем исправить ген с вредной мутацией (особенно когда белковый продукт мутировавшего гена деградирует в процессе, называемом nonsense-mediated decay). Функциональное восстановление эпигенетически инактивированных генов с помощью «миметических препаратов» подробно объясняется Далем и коллегами.

В настоящее время ландшафт клинических испытаний эпидругов при ТНРМЖ довольно гетерогенен. Небольшие различия в дизайне исследований затрудняют их сравнение между собой, а некоторые испытания включали лишь небольшое число пациентов, что усложняет обобщение их результатов.

Эпигенетические подтипы при раке молочной железы

Вскоре после того, как профилирование транскрипта выявило интринсические молекулярные подтипы рака молочной железы, исследователи начали профилирование метилирования ДНК для выявления «эпигенетических подтипов». Начиная с маломасштабных подходов, недавние исследования теперь описывают более или менее полногеномную характеристику паттернов метилирования ДНК в образцах пациентов. Поскольку в различных когортах исследований использовался широкий спектр разных методов, прямое сравнение результатов может быть очень сложным.

Одно из заметных достижений: ингибитор EZH2 Таземетостат (Tazverik™) стал первым ингибитором гистоновой «писательницы», одобренным для лечения солидной опухоли. Однако активирующие мутации в гене EZH2 очень редки при солидных опухолях — особенно при раке молочной железы у человека, где они встречаются примерно в 0,1% случаев (согласно данным cBioPortal, базы данных геномики рака). Следовательно, от этого подхода может получить пользу лишь очень небольшая подгруппа пациенток с раком молочной железы.

Аналогичным образом мутации в других «эпигенетических генах», которые являются успешными мишенями для препаратов при других видах рака — таких как мутации IDH1 и IDH2, на которые нацелены одобренные препараты при ОМЛ (острый миелоидный лейкоз) и холангиокарциноме (рак желчных протоков) — довольно редки при раке молочной железы. Поиск в cBioPortal 6 344 образцов инвазивного рака молочной железы выявил только четыре случая с мутациями в «горячих точках» IDH1 (все они были специфической мутацией p.R132C) и никаких случаев с мутациями в «горячих точках» IDH2. Изменения числа копий были найдены в большей подгруппе (50 случаев для IDH1 и 100 случаев для IDH2), но их функциональная и клиническая значимость в настоящее время неизвестна.

Исследования Стиркакера и коллег использовали технику секвенирования на основе захвата с аффинностью MDB (MDBCapSeq) для выявления трех различных паттернов метилирования ДНК в образцах трижды негативного рака молочной железы (гистологическая степень 3). Эти кластеры метилирования ДНК были ассоциированы с прогнозом для пациентов. Будущие исследования должны определить, коррелируют ли эти кластеры также с различным ответом на эпигенетические препараты, особенно с гипометилирующими агентами.

Лин и коллеги независимо также выявили три эпигенетических подтипа трижды негативного рака молочной железы — но их подтипы не показали никакой ассоциации с прогнозом. Это расхождение указывает на то, что необходимы дополнительные исследования, посвященные прогностической ценности эпигенетических подтипов метилирования ДНК при ТНРМЖ.

В недавнем обзоре об эпигенетических изменениях при ТНРМЖ Золота и коллеги подчеркнули важность взаимодействия между опухолевыми клетками и внеклеточным матриксом (структурной основой, окружающей клетки). Практически все компоненты этого сложного взаимодействия могут быть затронуты эпигенетическими аберрациями. Это выявляет дополнительные возможности для терапевтического вмешательства — но, согласно авторам, необходимы более многочисленные и качественные клинические испытания, прежде чем можно будет сделать твердые выводы.

Клинические последствия: что это значит для пациентов

Для пациенток с трижды негативным раком молочной железы эти исследования указывают на несколько потенциальных будущих подходов к лечению:

1. Комбинация с иммунотерапией: Наиболее перспективным текущим направлением является использование эпидругов для повышения эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек (препараты, которые помогают иммунной системе атаковать раковые клетки). Эпигенетические препараты, по-видимому, делают опухоли более заметными для иммунной системы.
2. Прецизионная медицина, связанная с BRCA1: Поскольку эпигенетическое подавление BRCA1 встречается в два раза чаще, чем мутации BRCA1 при ТНРМЖ, некоторые пациентки, у которых тесты на мутации BRCA1 отрицательны, все же могут получить пользу от ингибиторов PARP или химиотерапии препаратами платины, если их опухоль имеет подавление BRCA1 через метилирование. Врачам может потребоваться тестирование на метилирование, а не только на мутации.
3. Эпигенетическое типирование: В будущем опухоли пациентов могут классифицироваться по их паттернам метилирования ДНК (три кластера, выявленные Стиркакером и соавторами) для более точного прогнозирования прогноза и выбора лечения.
4. Целенаправленная реактивация: Концепция «реактивации» молчащих генов-супрессоров опухолей с помощью эпидругов привлекательна, однако врачам необходимо тщательно балансировать этот подход против потенциальной потери терапевтических уязвимостей (таких как чувствительность к ингибиторам PARP).

Ограничения текущих исследований

Несмотря на перспективы эпигенетической терапии, данный обзор выявляет несколько существенных ограничений, которые пациентам следует понимать:

• Отсутствие специфичности: Текущие эпидруги воздействуют на все клетки и множество генов одновременно, а не только на раковые клетки или предполагаемые мишени. Это может вызывать побочные эффекты и непредсказуемые результаты.
• Неопределенность результатов испытаний: Клинические испытания эпидругов при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) часто проводятся на малых группах пациентов, используют различные дизайны и затрудняют сравнение друг с другом, что ограничивает надежность их выводов.
• Редкие мишени для препаратов: Генетические мутации, делающие некоторые эпигенетические препараты высокоэффективными при других видах рака (такие как мутации EZH2, IDH1 и IDH2), крайне редки при раке молочной железы.
• Противоречивые данные исследований: Различные исследования выявили разные эпигенетические подтипы при ТНРМЖ с противоречивыми ассоциациями с прогнозом, что затрудняет перевод этих находок в клиническую практику.
• Отсутствие валидированных предиктивных маркеров: В настоящее время не существует надежного теста для прогнозирования того, какие пациенты получат пользу от эпидругов.
• Потенциальное вмешательство в химиотерапию: Деметилирующие препараты теоретически могут снизить эффективность определенных химиотерапевтических агентов за счет «пробуждения» генов, делающих раковые клетки более устойчивыми.

Рекомендации для пациентов

Хотя эпигенетические терапии при ТНРМЖ в основном остаются экспериментальными, пациенты могут предпринять несколько практических шагов на основе данного обзора:

1. Спросите о тестировании на метилирование: Если у вас трижды негативный рак молочной железы, спросите своего онколога, доступно ли или рассматривается ли тестирование на метилирование BRCA1, поскольку это может повлиять на то, помогут ли вам ингибиторы PARP или химиотерапия препаратами платины — даже если генетическое тестирование на мутации BRCA1 дало отрицательный результат.
2. Уточните информацию о клинических испытаниях: Несколько клинических испытаний изучают применение эпидругов в комбинации с иммунотерапией или другими методами лечения ТНРМЖ. Спросите свою онкологическую команду, подходят ли какие-либо текущие испытания для вашей конкретной ситуации.
3. Поймите разницу между мутацией и метилированием: Нормальный результат генетического теста на BRCA1 не исключает возможности того, что BRCA1 инактивирован путем метилирования — для выявления этих двух механизмов требуются разные тесты.
4. Обсудите комбинированную терапию: Наиболее перспективные разработки касаются комбинированных подходов (эпидруги + иммунотерапия), а не применения эпидругов в виде монотерапии. Если вы рассматриваете участие в клиническом испытании с участием эпигенетических препаратов, конкретно спросите о стратегии комбинации, которая исследуется.
5. Оцените компромиссы: Если в вашей опухоли выявлено метилирование BRCA1, обсудите с врачом, является ли целью реактивация BRCA1 с помощью эпигенетического препарата или использование дефицита BRCA1 с помощью ингибитора PARP — это противоположные стратегии лечения, и выбор зависит от полной клинической картины.
6. Будьте в курсе событий, но реалистично: Помните, что эпидруги для лечения ТНРМЖ все еще находятся на стадии исследования. Восторг по поводу этих подходов должен сочетаться с пониманием того, что многие вопросы специфичности, безопасности и эффективности остаются нерешенными.

Эпигенетическая терапия представляет собой действительно перспективное новое направление в борьбе с трижды негативным раком молочной железы. Но, как ясно следует из данного обзора, путь от лабораторной концепции до доказанного клинического лечения долгий и сложный, и требует проведения множества более тщательно спланированных исследований, прежде чем эти «эпидруги» станут стандартом помощи.

Часто задаваемые вопросы

Что такое трижды негативный рак молочной железы и почему его труднее лечить?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) — это агрессивная форма рака молочной железы, которая не имеет рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и HER2. Поскольку эти общие мишени для лечения отсутствуют, стандартная гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2, не работают. Это делает TNBC более сложным для лечения, поэтому исследователи изучают новые подходы, такие как эпигенетическая терапия.

Что такое эпидруги и как они могут помочь в лечении TNBC?

Эпидруги — это препараты, которые изменяют эпигенетические механизмы, в частности метилирование ДНК и модификации гистонов. При TNBC аномальные эпигенетические изменения могут подавлять работу генов-супрессоров опухолей. Восстанавливая эти изменения, эпидруги стремятся восстановить нормальную активность генов. Наиболее перспективной текущей стратегией является сочетание эпидругов с иммунотерапией, чтобы сделать опухоли более заметными для иммунной системы.

Могу ли я получать лечение, связанное с BRCA1, даже если результаты моего генетического теста отрицательные?

Да, возможно. При TNBC ген BRCA1 может быть инактивирован из-за аномального метилирования ДНК (эпигенетического подавления) без каких-либо мутаций. В одном из исследований такое метилирование встречалось в два раза чаще, чем мутации гена BRCA1. Тестирование на метилирование может выявить это состояние. Если оно присутствует, ингибиторы PARP или химиотерапия препаратами платины могут быть эффективны, даже если ваш генетический тест был отрицательным.

Каковы ограничения эпигенетической терапии при TNBC?

Существующие эпидруги не обладают специфичностью, влияя на все клетки и множество генов, что может вызывать побочные эффекты. Клинические испытания при TNBC имеют малую выборку и их сложно сравнивать между собой. Мишени для препаратов, такие как мутации EZH2, IDH1, IDH2, редки при раке молочной железы. Не существует валидированных предиктивных маркеров, позволяющих определить, кто получит пользу. Препараты, деметилирующие ДНК, также могут снижать эффективность некоторых видов химиотерапии.

Стоит ли мне спрашивать своего врача о клинических испытаниях эпидругов при TNBC?

Да, спросите у своей онкологической команды, подходят ли для вашей ситуации какие-либо текущие испытания. Несколько исследований изучают сочетание эпидругов с иммунотерапией или другими видами лечения. Наиболее перспективные разработки связаны с комбинированной терапией, а не с применением эпидругов в качестве монотерапии. Если вы рассматриваете участие в таком испытании, конкретно уточните стратегию комбинации, которая тестируется, и потенциальные риски.

В чем разница между мутацией BRCA1 и метилированием BRCA1?

Мутация BRCA1 — это вредоносное изменение в самой последовательности ДНК. Метилирование BRCA1 — это химическая модификация, которая подавляет работу гена без изменения последовательности ДНК. Это разные механизмы, требующие разных видов тестирования. Нормальный результат генетического теста не исключает наличия метилирования. Если у вас трижды негативный рак молочной железы, спросите, доступно ли тестирование на метилирование BRCA1.

Как эпидруги влияют на мои здоровые клетки?

Во время деления клеток вашим здоровым делящимся клеткам необходимо копировать всю ДНК и модификации гистонов. Эпидруги, ингибирующие ферменты, участвующие в этих процессах, влияют на все делящиеся клетки, подобно обычной химиотерапии. Именно поэтому они могут вызывать побочные эффекты. Отсутствие специфичности означает, что затрагиваются все типы клеток, а не только раковые.

Стоит ли мне получить второе мнение об эпигенетической терапии при трижды негативном раке молочной железы перед началом лечения?

Второе мнение поможет вам взвесить, подходит ли вам эпигенетическая терапия при трижды негативном раке молочной железы. Существующие эпидруги не обладают специфичностью, и нет валидированных маркеров, предсказывающих, кто получит пользу. Клинические испытания имеют малую выборку и их сложно сравнивать. Спросите, есть ли метилирование BRCA1 в вашей опухоли, поскольку это может повлиять на варианты лечения ингибиторами PARP или препаратами платины. Также обсудите возможность сочетания эпидругов с иммунотерапией — наиболее перспективным подходом. Второе мнение поможет прояснить эти компромиссы и помочь вам принять решение об участии в клинических испытаниях. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Epigenetic Therapies in Triple-Negative Breast Cancer- Concepts, Visions, and Challenges

Author: Ulrich Lehmann, Institute of Pathology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany

Journal: Cancers 2024, Volume 16, Article 2164

Publication details: Received 27 March 2024; Revised 17 May 2024; Accepted 5 June 2024; Published 7 June 2024

DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16122164

Copyright: © 2024 by the author. This article is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Cancers. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам всегда следует консультироваться со своей медицинской командой по вопросам принятия решений о лечении.