Трижды негативный рак молочной железы: понимание подтипов и их влияния на выбор лечения

Оглавление

• Основные положения
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое трижды негативный рак молочной железы?
• Множество проявлений TNBC: гистологическая неоднородность
• Молекулярная неоднородность: молекулярное подтипирование по экспрессии генов
• Геномная характеристика и многоомные анализы
• Суррогатная классификация: практическое применение подтипирования
• Влияние на выбор лечения в зависимости от подтипа
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: что этот обзор не смог доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• TNBC — это не одно заболевание; он включает различные гистологические, молекулярные и иммунные подтипы с разным прогнозом.
• Выделяют четыре основных молекулярных подтипа: BL1, BL2, мезенхимальный и люминальный андрогеновый рецептор (LAR), каждый из которых имеет свои особенности в выборе лечения.
• Базальноподобные опухоли хорошо отвечают на химиотерапию, тогда как опухоли с экспрессией андрогенового рецептора (LAR) более устойчивы к ней и могут требовать применения таргетных подходов.
• Иммуногистохимические суррогатные маркеры на основе AR, CD8, FOXC1 и DCLK1 позволяют выявлять подтипы в рутинных лабораториях.
• Низкоградозные варианты TNBC, такие как аденоиднокистозный рак, как правило, имеют благоприятный прогноз, поэтому не все TNBC являются агрессивными.

Введение: Почему это исследование важно

Рак молочной железы был одним из первых видов рака, для которого таргетная терапия стала рутинной практикой. В повседневной клинической практике опухоли молочной железы классифицируют по наличию трех ключевых белков: рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эта классификация напрямую определяет решения о лечении.

Люминальный рак молочной железы (опухоли, положительные по ER и/или PR) можно лечить с помощью гормональной терапии. HER2-положительные опухоли лечатся препаратами против HER2. Однако 10–15% рака молочной железы не имеют всех трех маркеров — они являются «трижды негативными», что означает, что эти таргетные варианты лечения к ним неприменимы.

TNBC известен своим агрессивным поведением. Он, как правило, имеет более высокую степень злокачественности, больше по размеру на момент диагностики и связан с худшим прогнозом. Он также чаще поражает более молодых пациенток по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Химиотерапия остается основным методом системного лечения, и хотя многие пациенты изначально хорошо реагируют на нее, значительная часть в конечном итоге сталкивается с рецидивом. Эти рецидивы остаются серьезной проблемой в управлении раком молочной железы.

Этот обзор, написанный доктором Джулией Й. Цанг и профессором Гэри М. Тсе из Департамента анатомической и клеточной патологии Гонконгского китайского университета, суммирует последние исследования гетерогенности TNBC — от микроскопического строения до молекулярной генетики и иммунного окружения — и объясняет, как распознавание этих различий приводит к более эффективному и персонализированному лечению.

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

Трижды негативный рак молочной железы получил свое название из-за того, чего ему не хватает. В отличие от других видов рака молочной железы, клетки TNBC не вырабатывают рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона или HER2. Это означает, что стандартные таргетные методы лечения рака молочной железы — таблетки, блокирующие гормоны, и антитела, нацеленные на HER2, — не могут помочь этим пациентам.

В эпоху прецизионной медицины исследователи выявляют все большее количество «ведущих» генетических изменений (геномных аберраций), которые вызывают рост рака, и подбирают к ним таргетные препараты. Эти достижения особенно многообещающи для TNBC. Кроме того, новые терапии, нацеленные на иммунное микроокружение опухоли (TME) — окружающие клетки и ткани, которые поддерживают или борются с опухолью, — изменили подход к лечению нескольких видов рака, включая TNBC.

Авторы подчеркивают, что TNBC крайне гетерогенен, то есть он охватывает множество различных заболеваний с разнообразными профилями. Хотя большинство TNBC являются высокоградозными и агрессивными, существуют также несколько отдельных подтипов низкой степени злокачественности с хорошим прогнозом. Распознавание этой гетерогенности позволяет применять более индивидуальный подход к лечению, максимизируя клиническую пользу и минимизируя нежелательные побочные эффекты.

Множество проявлений TNBC: Гистологическая гетерогенность

Под микроскопом подавляющее большинство TNBC представляют собой высокоградозные инвазивные раки молочной железы особого типа (IBC-NST). Некоторые из них, однако, демонстрируют медиулярные особенности — включая толкающие границы, выраженный ядерный плеоморфизм (вариации в размере и форме клеточных ядер), многочисленные митозы (делящиеся клетки), географический некроз (области мертвой ткани) и плотные стромальные лимфоцитарные инфильтраты (иммунные клетки, проникающие в опухоль).

Другие различные гистологические варианты включают опухоли с апокринной дифференцировкой и метапластические раки молочной железы. Опухоли с апокринной дифференцировкой содержат характерные крупные клетки с обильной эозинофильной гранулярной цитоплазмой (розово окрашивающейся зернистой жидкостью внутри клетки) и увеличенными ядрами с выраженными ядрышками. Метапластические карциномы включают высокоградозные опухоли с плоскоклеточной (кожеподобной) или веретенообразной (саркоматоидной) морфологией, а также низкоградозные опухоли аденоплоскоклеточного типа или метапластическую карциному, похожую на фиброматоз.

Низкоградозные TNBC делятся на две основные подгруппы:

• Опухоли, подобные слюнным железам: В эту группу входят аденоиднокистозный рак (AdCC), мукоэпидермоидная карцинома, аденомиоэпителиома и секреторная карцинома. Они разделяют структурные и генетические особенности со своими аналогами в слюнных железах.
• Группа ацинуклярно-клеточной карциномы: Ацинуклярно-клеточная карцинома — характеризующаяся прозрачными и гранулярными эпителиальными клетками, расположенными преимущественно в микрососудистых паттернах, — вместе с микрожелезистой аденомой (MGA) и атипичной микрожелезистой аденомой (AMGA). MGA и AMGA считаются предраковыми поражениями с потенциалом прогрессирования в высокоградозные TNBC. Они могут существовать наряду с инвазивными опухолями и отражать сложный геномный ландшафт прилегающих обычных TNBC.

К категории низкоградозных TNBC также относится редкая высокая карцинома с обратной полярностью (TCCRP).

Генетические особенности каждого гистологического типа

Каждый морфологический вариант обусловлен специфическими генетическими изменениями, как показано в Таблице 1 оригинального обзора:

• IBC-NST: мутации TP53 и усиление MYC более чем в 70% случаев; изменения пути PI3K примерно в 10% случаев.
• IBC-NST с медуллярным паттерном: схожие геномные характеристики с IBC-NST.
• Апocrine дифференцировка: схожа с IBC-NST, но с большим количеством изменений пути PI3K и меньшим числом мутаций TP53 и усиления MYC.
• Метапластические раки молочной железы: схожи с IBC-NST, но с большим количеством изменений в сигнальных путях PI3K и Wnt, а также аберрациями RAS-MAP киназы.
• Аденоидный цистический рак: слияние гена MYB::NFIB, перестройки MYBL1 или усиление MYB.
• Мукоэпидермоидный рак: перестройки MAML2.
• Злокачественная аденомиоэпителиома: изменения пути PI3K и HRAS Q61.
• Секреторный рак: слияние ETV6::NTRK3 или перестройки ETV6.
• Ацинарноклеточный рак и опухоли, ассоциированные с MGA/AMGA: схожие геномные характеристики с TNBC IBC-NST.
• Аденозвездчатая и фиброматозоподобная метапластическая карцинома: изменения пути PI3K, но без мутаций TP53.
• Высокостебельный рак с обратной полярностью: точечная мутация IDH2 R172.

Эти морфологические варианты демонстрируют различное клиническое поведение. В частности, низкоградированные варианты обычно имеют благоприятный прогноз. Распознавание гистологических вариантов имеет критическое значение, поскольку это позволяет избежать подхода «один размер для всех» в ведении TNBC.

Молекулярная гетерогенность: субтипирование по экспрессии генов

Помимо того, что видно под микроскопом, TNBC также демонстрирует разнообразные геномные профили. В основополагающих исследованиях молекулярной классификации рака молочной железы базальноподобный рак молочной железы (BLBC) неизменно оказывался похожим на базальные/миоэпителиальные клетки и демонстрировал активацию путей пролиферации. Эти опухоли характеризуются высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и высокой частотой зародышевых мутаций BRCA1 (gBRCA) и TP53. Клинически и патологически они относятся к высокому градационному уровню и имеют неблагоприятный прогноз.

Поскольку характеристики BLBC значительно перекрываются с характеристиками TNBC, TNBC часто классифицировали в группу базальноподобных. Однако последующие исследования показали, что 20–30% случаев TNBC на самом деле являются небазальноподобными по данным профилирования генов. Это происходит потому, что TNBC является категорией иммуногистохимии (экспрессия белка), тогда как BLBC определяется профилированием генов — поэтому полное совпадение между двумя системами не ожидается. Примечательно, что эта меньшая группа небазальноподобных TNBC демонстрировала лучшую выживаемость и сохраняла характеристики экспрессии генов своих соответствующих интринзических подтипов.

Другим интринзическим подтипом, выявленным позже, стал клаудин-низкий рак молочной железы. Эти опухоли характеризуются низкой экспрессией генов, связанных с клеточной адгезией и пролиферацией, но обогащены признаками эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), иммунными ответами и биологическими процессами, ассоциированными со стволовыми клетками. Большинство опухолей клаудин-низкого типа являются TNBC с неблагоприятным прогнозом, и они группируются среди TNBC с метапластической и медуллярной дифференцировкой. Вместо того чтобы быть совершенно отдельной группой, клаудин-низкий тип теперь рассматривается как дополнительный сложный фенотип, пронизывающий различные интринзические подтипы — как непрерывная мера, а не простая категория «да/нет».

Классификация TNBCtype: шесть подтипов

Важное исследование предложило шесть подтипов TNBC (известных как TNBCtype) на основе экспрессии матричной РНК (мРНК) с использованием кластеризации k-средних:

1. Базальноподобный 1 (BL1): обогащен генами клеточного цикла и генами ответа на повреждение ДНК.
2. Базальноподобный 2 (BL2): ассоциирован с генами сигнальных путей рецепторов факторов роста.
3. Иммуномодулирующий (IM): Вовлеченные процессы иммунных клеток и пути иммунной сигнализации.
4. Мезенхимальный (MES): Экспрессируемые гены в путях дифференцировки клеток, ЭМП и свойства стволовых клеток.
5. Мезенхимальные стволовые-like (MSL): Похож на MES, но также демонстрирует сигнализацию факторов роста, низкие уровни экспрессии генов пролиферации и низкую экспрессию генов семейства клаудинов.
6. Люминальный андрогеновый рецептор (LAR): Наиболееdistinctный подтип — несмотря на отрицательный статус ER, он демонстрирует активацию путей, регулируемых гормонами, с высокой экспрессией андрогенового рецептора (AR), его нижестоящих мишеней и коактиваторов. Опухоли LAR коррелируют с апокринной дифференцировкой при гистологическом исследовании.

Эти шесть подтипов имеют различные терапевтические последствия, но их прогностическая ценность не наблюдалась последовательно. Для этой классификации был разработан онлайн-инструмент TNBCtype. В последующих исследованиях показано, что генные профили подтипов IM и MSL в значительной степени происходят от опухолево-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) и перитуморальных стромальных клеток соответственно, а не только от самих опухолевых клеток.

Уточнение до четырех основных подтипов

Когда строма была отделена от опухолевой ткани, случаи, ранее классифицированные как IM, были переназначены в BL1. Это привело к уточнению классификации до четырех подтипов на основе экспрессии генов опухолевых клеток: BL1, BL2, MES и LAR. Сообщаемые частоты после этого уточнения составили:

• BL1: 35–40% TNBC
• BL2: 11–20%
• MES: 20–33%
• LAR: 15–24%

Другие исследователи, использующие кластеризацию с неотрицательной матричной факторизацией на иммуногистохимически определенных TNBC, описали аналогичную схему из четырех подтипов, названную 4-TNBC: LAR, мезенхимальный (MES), базальноподобный иммуносупрессивный (BLIS) и базальноподобный иммуноактивированный (BLIA). BLIA имел наилучший общий прогноз, тогда как BLIS — наихудший. LAR и MES перекрывались с более ранними опухолями LAR и MSL. Оставшиеся подтипы TNBCtype — BL1 и BL2 — были разделены между BLIA и BLIS. Подтип IM TNBCtype, демонстрирующий повышенную экспрессию генов иммунной активации, попал в подтип BLIA.

По сравнению с субтипизацией PAM50, BLIA и BLIS были полностью BLBC, тогда как люминальные и HER2-переэкспрессирующие опухоли были найдены в LAR. Опухоли MES относились к типам PAM50 BLBC и нормальных тканей.

Аналогичная схема из четырех подтипов была подтверждена другим недавним исследованием, которое ввело термин субтипизация FUSCC, включающий LAR, IM, BLIS и MES. Интересно, что наблюдались этнические различия в распределении подтипов: у пациентов азиатского происхождения было больше подтипа LAR и меньше подтипа BLIS.

Проблемы субтипизации

Точное отнесение отдельной опухоли к подтипу не всегда воспроизводимо. Когда та же стратегия кластеризации, что и для TNBCtype, была применена к наборам данных TCGA и METABRIC, было обнаружено только пять групп TNBC вместо исходных шести — и сообщалось о недостаточной воспроизводимости для BL2. Добавляя сложности, отдельная опухоль может состоять из смешанных подтипов, особенно BL1 и MES. Данные секвенирования РНК на уровне отдельных клеток указывают на возможность переходного состояния между этими двумя подтипами.

Геномная характеристика и мультиомные анализы

Основные геномные драйверные события в TNBC были впервые описаны с помощью интегративного кластерного анализа на наборе данных METABRIC. Кластер, известный как IntClust 10, состоящий из опухолей с высокой геномной нестабильностью, показал мутации TP53 и цис-действующие изменения, включая потерю хромосомы 5, а также усиления 8q, 10p и 12p. Эта группа включала в основном TNBC. Считалось, что делеция хромосомы 5 связана с нарушениями в генах репарации ДНК и клеточного цикла.

Это нарушение репарации ДНК отражается в мутационном сигнатуре TNBC. Среди четырех подтипов мутационных сигнатур при раке молочной железы более половины TNBC были классифицированы с мутационной сигнатурой дефицита гомологичной рекомбинации (HRD). Гомологичная рекомбинация является критическим путем репарации ДНК; когда она дефектна (как при раках с мутациями BRCA), опухоли становятся уязвимыми к определенным препаратам, таким как препараты платины и ингибиторы PARP.

Мультиомный подход с использованием шести различных платформ обеспечил комплексное молекулярное портретирующее изображение. Для подтипа BLBC была сообщена высокая частота мутаций TP53, а также онкогенные изменения в генах пути PI3K/AKT (таких как PIK3CA, AKT3, INPP4B и PTEN) и зародышевые мутации BRCA1/2 — хотя они встречались гораздо реже, появляясь менее чем в 10% случаев. Основными измененными генами в BLBC были мутации ATM, инактивация BRCA1 и BRCA2, утрата RB1 и амплификация циклина E1.

Геномные особенности четырех подтипов

В четырех подтибах TNBC были изучены специфические геномные характеристики и потенциальные мишени для лекарственной терапии:

• Опухоли LAR: Амплификация генов CCND1 и FGFR2; утрата CDKN2A/B; наиболее выраженный мутационный профиль с активирующими мутациями PIK3CA и ERBB2, но без изменений в путях репарации ДНК и клеточного цикла.
• Опухоли MES, BLIS и BLIA: Общая амплификация MAGOHB. Поверхностный муцин MUC1 может быть мишенью для LAR, тогда как рецепторы факторов роста могут служить мишенями для подтипа MES. Подтипы BLIS и BLIA могут быть подвергнуты воздействию через иммуносупрессию и сигнальный путь STAT соответственно.
• Подтипы BL1 и MES: Оба показали более высокий уровень мутаций и более выраженную мутационную сигнатуру HRD. В одном из исследований было сообщено о более высоком уровне изменений числа копий в подтипе BL1 с усилениями/амплификациями MYC, PIK3CA, CDK6, AKT2, KRAS, EGFR1, IGF1R, CCNE1 и CDKN2A/B, а также делециями BRCA2, PTEN, MDM2, RB1 и TP53.
• Подтип MES: Другое исследование выявило наибольшую степень изменений числа копий здесь, с частыми делециями в генах репарации ДНК, включая BRCA2, компоненты комплекса BAF SWI/SNF (SMARCAD1, ARID1A, ARID1B, KDM6A, BAP1) и бета-2-микроглобулин.
• Подтип BL2: Мутации, активирующие сигнальный путь MAPK, хотя и относительно редкие, были обогащены в этой группе.

Аналогичные геномные изменения были описаны в подтибах FUSCC. В подтибе FUSCC LAR наблюдались более частые мутации ERBB2 и утрата CDKN2A/B, тогда как мутационная сигнатура HRD была обогащена в FUSCC BLIS. У части случаев BLIS наблюдалась низкая HRD, и эти случаи имели худший прогноз по сравнению с более распространенными случаями BLIS с высокой HRD, при этом их геномные характеристики чаще проявляли удвоение всего генома.

Различия между подтипами также распространяются на эпигеном — химические модификации, которые включают или выключают гены без изменения последовательности ДНК. Подтип LAR проявлял наибольшее количество дифференциально гиперметилированных сайтов CpG (добавление метильных групп к ДНК), в основном расположенных в промоторах генов, что согласуется с более дифференцированным статусом люминальных опухолей. Подтип MES проявлял наибольшее количество гипометилированных CpG-сайтов, но был гиперметилирован в регионах, охватывающих иммунную сигнализацию, со соответствующим снижением экспрессии генов иммунитета. Это наблюдение предполагает, что подтип MES подавляет иммунную функцию через эпигенетические механизмы. Действительно, ингибирование субъединиц EZH2 или EED поликом-репрессорного комплекса 2 (PRC2) восстанавливало экспрессию MHC-I (белка, необходимого для иммунного распознавания) в моделях опухолей подтипа MES — что предлагает потенциальную терапевтическую стратегию.

Суррогатная классификация: практическое применение субтипирования

Молекулярные методы предоставляют ценную и точную информацию о субтипировании, но они непрактичны для повседневного клинического использования. Относительно простой и понятный метод иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания, который выявляет специфические белки в образцах тканей, остается предпочтительным методом во многих лабораториях. Поскольку транскрипционные пути, специфичные для подтипа, могут приводить к соответствующим изменениям уровня белков, возможно разработать суррогатную классификацию на основе ИГХ для молекулярных подтибов TNBC.

Выявление базальноподобных опухолей с помощью ИГХ

Ранние попытки были сосредоточены на выявлении интринсического базальноподобного подтипа с использованием суррогатов ИГХ. С использованием EGFR и цитокератина 5/6 в качестве положительных маркеров можно было идентифицировать базальноподобный рак молочной железы со 100% специфичностью и 76% чувствительностью. Тройная панель из CK14, EGFR и 34βE12 достигла аналогичной точности.

Комплексное исследование сравнило 46 сообщенных маркеров ИГХ с профилем экспрессии генов BLBC. Лучшими индивидуальными биомаркерами были:

• INPP4B: 61% чувствительность и 99% специфичность
• Nestin: 54% чувствительность и 96% специфичность

Также были предложены два других маркера — FOXC1 и SOX10. ИГХ для FOXC1 достигла 75% чувствительности и 90% специфичности, и была продемонстрирована ее прогностическая ценность. SOX10 достиг 70% диагностической точности по сравнению с до 60% для других маркеров.

Суррогат ИГХ для субтипирования FUSCC

Для субтипирования FUSCC был предложен отдельный суррогат ИГХ, использующий четыре белковых маркера: AR, CD8, FOXC1 и DCLK1. Схема работает следующим образом:

1. LAR: AR-положительный
2. IM: AR-отрицательный и CD8-положительный
3. BLIS: AR-отрицательный, CD8-отрицательный и FOXC1-положительный
4. MES: AR-отрицательный, CD8-отрицательный, FOXC1-отрицательный и DCLK1-положительный

Эта схема показала существенное согласие с подтипами экспрессии генов. Наибольшее согласие было обнаружено для LAR (кэппа = 0,821, что указывает на отличное соответствие), а наименьшее — для MES. Этот практический подход может позволить патологам определять подтипы TNBC с использованием стандартного лабораторного оборудования, делая прецизионную медицину доступной в рутинной практике.

Влияние на выбор лечения по подтипам

Четыре основных подтипа TNBC — иммуномодулирующий, базальноподобный, мезенхимальный и люминальный с андрогеновым рецептором — имеют различные особенности, которые определяют выбор лечения. В таблице 2 оригинального обобщения эти различия суммированы:

Иммуномодулирующий (IM) подтип

• Маркеры-суррогаты: Высокий уровень TIL/CD8, AR-отрицательный, FoxC1-отрицательный
• Иммунная среда: «Воспаленная» микроокружение опухоли
• Ответ на химиотерапию: Высокий (+++)
• Оценка HRD: Высокая
• Ключевые пути: Высокая хромосомная нестабильность, повышенная экспрессия генов клеточного цикла и репарации ДНК, активированная иммунная сигнализация
• Потенциальные методы лечения: Блокада контрольных точек иммунитета (препараты, снимающие «тормоза» иммунной системы с рака)

Базальноподобный (BL) подтип

• Маркеры-суррогаты: FoxC1-положительный или сильный P16, AR-отрицательный
• Иммунная среда: Стромальная или ограниченная краем опухоли
• Ответ на химиотерапию: Высокий (+++)
• Оценка HRD: Высокая
• Ключевые пути: Высокая хромосомная нестабильность, повышенная экспрессия генов клеточного цикла и репарации ДНК
• Потенциальные методы лечения: Препараты на основе платины (такие как карбоплатин и цисплатин) и ингибиторы PARP (которые используют недостатки репарации ДНК)

Мезенхимальный (MES) подтип

• Суррогатные маркеры: DCLK1-положительный, AR-отрицательный, FoxC1-отрицательный
• Иммунная среда: Ограниченная краем или «пустыня» (мало иммунных клеток)
• Ответ на химиотерапию: Умеренный (++)
• Оценка HRD: Промежуточная
• Ключевые пути: Промежуточная хромосомная нестабильность, повышенная активность путей EMT, дезрегуляция эпигенетических путей
• Потенциальные методы лечения: Воздействие на пути стволовых клеток; ингибитор EZH2 в комбинации с химиотерапией (для восстановления иммунного распознавания)

Подтип люминального андрогенового рецептора (LAR)

• Суррогатные маркеры: AR-положительный
• Иммунная среда: Ограниченная краем или пустыня
• Ответ на химиотерапию: Низкий (+)—этот подтип наиболее устойчив к химиотерапии
• Оценка HRD: Низкая
• Ключевые пути: Низкая хромосомная нестабильность, сигнальный путь AR, сохраненный RB1, обогащение мутациями PIK3CA и ERBB2
• Потенциальные методы лечения: Ингибиторы HER2 или антитело-препаратные конъюгаты; ингибиторы CDK4/6 (которые блокируют деление клеток); ингибиторы AR в комбинации с ингибиторами PI3K/mTOR

Эти стратегии, специфичные для подтипов, представляют собой фундаментальный сдвиг от лечения всех TNBC одинаковым образом к подбору терапии в соответствии с биологией опухоли.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Самое важное сообщение для пациентов заключается в том, что TNBC — это не одно заболевание. Пациенту, которому сегодня поставлен диагноз TNBC, следует понимать, что его опухоль обладает уникальными особенностями — ее микроскопическим видом, профилем экспрессии генов, иммунной средой и генетическими мутациями, которые влияют на то, как она будет вести себя и как ее следует лечить.

Некоторые практические последствия включают:

• Более точная прогностическая оценка: Варианты с низкой степенью гистологической градации, как правило, имеют благоприятный прогноз, а подтипы BLIA/иммуномодулирующие дают лучшие результаты. Раннее распознавание этих особенностей может помочь избежать избыточного лечения.
• Более обоснованный выбор химиотерапии: Базальноподобные опухоли хорошо отвечают на химиотерапию (+++), тогда как опухоли LAR отвечают плохо (+). Эти знания могут направлять интенсивность и тип химиотерапии.
• Возможности таргетной терапии: Пациенты с опухолями LAR могут получить пользу от ингибиторов AR, ингибиторов CDK4/6 или ингибиторов PI3K/mTOR. Пациенты с базальноподобными опухолями и высоким уровнем HRD могут быть кандидатами для терапии ингибиторами PARP или платиновой химиотерапии.
• Рекомендации по иммунотерапии: Иммуномодулирующий подтип, характеризующийся воспаленной микроокружением опухоли и высоким уровнем TIL/CD8, может наилучшим образом реагировать на блокаду иммунных контрольных точек.
• Этнические особенности: Распределение подтипов варьируется в зависимости от этнической принадлежности — у пациентов азиатского происхождения чаще встречаются подтипы LAR и реже подтип BLIS, что может влиять на подходы к лечению в разных популяциях.

Авторы отмечают, что, хотя транскрипционная гетерогенность TNBC хорошо установлена, точное отнесение отдельных опухолей к определенным подтипам не всегда воспроизводимо. Разработка консенсусной сигнатуры для типирования TNBC остается сложной задачей из-за таких проблем, как наличие смешанных подтипов в одной опухоли и переходные состояния между подтипами (особенно BL1 и MES).

Ограничения: Что этот обзор не смог доказать

Поскольку это обзорная статья, данный материал обобщает существующие исследования, а не представляет результаты нового клинического испытания. Следует отметить несколько ограничений:

• Воспроизводимость типирования: При применении одной и той же стратегии кластеризации к различным наборам данных (TCGA и METABRIC) было выявлено пять групп TNBC вместо шести, а воспроизводимость подтипа BL2 вызывала сомнения. Это означает, что системы классификации все еще совершенствуются.
• Внутриопухолевая гетерогенность: Одна опухоль может содержать смешанные подтипы, особенно BL1 и MES, а исследования на уровне отдельных клеток указывают на наличие переходных состояний между ними. Это усложняет принятие решений о лечении на основе одной биопсии.
• Точность маркеров-суррогатов: Хотя суррогатные маркеры ИХС, такие как схема AR/CD8/FOXC1/DCLK1, показывают хорошее соответствие (особенно для LAR, коэффициент каппы = 0,821), это соответствие не является идеальным — наименьшее совпадение наблюдалось в подтипе MES. Маркеры ИХС, такие как FOXC1 (чувствительность 75%) и SOX10 (точность 70%), пропускают значительную долю случаев.
• Прогностическая ценность: Прогностическая ценность классификации TNBCtype на шесть подтипов не наблюдалась последовательно во всех исследованиях, что подчеркивает необходимость дальнейшей валидации.
• Затрудняющие факторы в профилях генов: Ранние определения подтипов (IM и MSL) частично выводились из данных об инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и стромальных клетках, а не только из опухолевых клеток, что потребовало последующего уточнения.

Рекомендации для пациентов

Хотя это научный обзор, а не руководство для пациентов, его выводы предполагают несколько практических шагов для пациентов и их семей:

1. Спросите о конкретных характеристиках вашей опухоли. Помимо знания того, что ваш рак является трижды негативным, спросите у врача, включает ли ваш патологический отчет информацию о гистологическом подтипе (например, апокринный, метапластический, аденоиднокистозный) или молекулярном типировании.
2. Обсудите тестирование на биомаркеры. Спросите, проводилось ли тестирование вашей опухоли на ключевые маркеры, такие как андрогенный рецептор (AR), CD8, FOXC1, DCLK1, PD-L1 или мутации BRCA. Эти результаты могут определить варианты лечения, включая иммунотерапию, ингибиторы PARP или терапию, нацеленную на AR.
3. Поймите роль химиотерапии. Химиотерапия остается основой лечения TNBC, и большинство подтипов TNBC реагируют на нее. Однако ответ варьируется в зависимости от подтипа — опухоли LAR, как правило, реагируют хуже, что может побудить к обсуждению альтернативных или дополнительных стратегий.
4. Изучите клинические испытания. Поскольку типирование TNBC является активной областью исследований, могут быть доступны клинические испытания, тестирующие подтип-специфичные методы лечения (включая ингибиторы EZH2, ингибиторы AR, ингибиторы CDK4/6 и антитело-препаратные конъюгаты). Спросите своего онколога о соответствующих испытаниях.
5. Рассмотрите возможность генетического консультирования. Более половины случаев TNBC несут сигнатуру дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), а мутации BRCA1/2 в зародышевой линии выявляются у части пациентов. Генетическое тестирование может выявить наследственный риск и открыть путь к терапии ингибиторами PARP.
6. Помните о хороших новостях. Не все TNBC являются агрессивными. Низкоградусные варианты, такие как аденоиднокистозная карцинома и секреторная карцинома, как правило, имеют благоприятный прогноз, а иммунно-активированный подтип имеет наилучшие исходы. Диагноз TNBC не означает автоматически плохой прогноз.

Авторы приходят к выводу, что признание гетерогенности TNBC — от гистологии до молекулярных подтипов и иммунного микроокружения — позволяет не только улучшить прогнозирование, но и принять более обоснованные решения о лечении. Это прецизионная медицина в действии: переход от лечения названия заболевания к лечению конкретной опухоли.

Часто задаваемые вопросы

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) — это рак молочной железы, который не продуцирует рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона или HER2. Он составляет 10–15% всех случаев рака молочной железы и часто отличается агрессивным течением, как правило, имея более высокую степень злокачественности и большие размеры на момент постановки диагноза. Молодые пациенты страдают от него чаще, чем при других подтипах рака молочной железы.

Почему гормональная терапия или препараты против HER2 не действуют при TNBC?

Потому что клетки TNBC лишены трех рецепторов, на которые опираются эти таргетные методы лечения. Гормональная терапия требует наличия рецепторов эстрогена или прогестерона, а препараты против HER2 требуют наличия HER2. Поскольку при TNBC нет ни одного из этих рецепторов, химиотерапия долгое время оставалась основным методом системного лечения, хотя в настоящее время начинают применяться и некоторые новые таргетные и иммунотерапевтические методы.

Каковы четыре основных молекулярных подтипа TNBC?

На основе экспрессии генов опухолевых клеток TNBC часто делят на четыре подтипа: базальноподобный 1 (BL1), базальноподобный 2 (BL2), мезенхимальный (MES) и люминальный с андрогенным рецептором (LAR). Другая схожая классификация называет их LAR, мезенхимальный, базальноподобный иммуносупрессивный и базальноподобный иммуноактивированный. Каждый подтип имеет различные генетические особенности и последствия для лечения.

Все ли трижды негативные раки молочной железы одинаковы?

Нет. TNBC — это разнородная группа заболеваний с различным микроскопическим строением, паттернами экспрессии генов и иммунным профилем. Некоторые варианты низкой степени злокачественности, такие как аденоиднокистозный рак и секреторный рак, как правило, имеют благоприятный прогноз. Другие подтипы более агрессивны. Понимание этой гетерогенности помогает врачам подбирать лечение с учетом биологии каждой опухоли.

Как знание моего подтипа TNBC влияет на лечение?

Разные подтипы по-разному реагируют на лечение. Базальноподобные опухоли обычно хорошо отвечают на химиотерапию, тогда как опухоли с люминальным андрогенным рецептором (LAR) отвечают плохо. Опухоли LAR могут получить пользу от ингибиторов AR, ингибиторов CDK4/6 или ингибиторов PI3K/mTOR. Иммуноактивированные подтипы могут отвечать на иммунотерапию блокаторами контрольных точек. Тестирование на такие маркеры, как AR, CD8, FOXC1 или мутации BRCA, может помочь в выборе тактики лечения.

Какие тесты на биомаркеры может рассмотреть мой врач для TNBC?

Врач может назначить тестирование на андрогенный рецептор (AR), CD8, FOXC1, DCLK1, PD-L1 или мутации BRCA. Это поможет определить, к какому подтипу относится ваша опухоль, и есть ли вероятность пользы от иммунотерапии, ингибиторов PARP или терапии, нацеленной на AR. Генетическое тестирование также может выявить наследственные мутации BRCA1/2, которые присутствуют у части пациентов с TNBC.

Всегда ли диагноз трижды негативного рака молочной железы означает неблагоприятный прогноз?

Нет. Не все TNBC являются агрессивными. Варианты низкой степени злокачественности, такие как аденоиднокистозный рак и секреторный рак, как правило, имеют благоприятный прогноз. Иммуноактивированный подтип также имеет лучшие исходы. Даже среди более распространенных подтипов многие пациенты изначально хорошо отвечают на химиотерапию. Диагноз TNBC не означает автоматически плохой исход, а тестирование на подтипы помогает уточнить прогноз.

Может ли второе мнение изменить план моего лечения при трижды негативном раке молочной железы?

Да. Трижды негативный рак молочной железы — это не одно заболевание, а группа подтипов с разной биологией. Ответ на лечение зависит от подтипа: базальноподобные опухоли хорошо отвечают на химиотерапию, тогда как опухоли с люминальным андрогенным рецептором (LAR) отвечают плохо. Иммуномодулирующие опухоли могут получить пользу от иммунотерапии, а опухоли с дефицитом гомологичной рекомбинации могут отвечать на ингибиторы PARP или препараты платины. Второе мнение может пересмотреть вашу патологию на предмет гистологического варианта и молекулярных маркеров, таких как AR, CD8, FOXC1, DCLK1 и мутации BRCA, что может изменить рекомендуемое лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Эта статья для пациентов основана на следующих рецензируемых исследованиях:

• Original title: "Update on triple-negative breast cancers – highlighting subtyping update and treatment implication"
• Authors: Julia Y. Tsang and Gary M. Tse
• Journal: Histopathology, Volume 82, pages 17–35 (2023)
• DOI: 10.1111/his.14784
• Institution: Department of Anatomical and Cellular Pathology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong

Эта статья представляет собой обзор (синтез) ранее опубликованных исследований, а не новое клиническое исследование. Она переведена на язык, понятный пациентам, чтобы помочь пациентам и лицам, осуществляющим уход, понять новейшие научные данные о типировании трижды негативного рака молочной железы и его последствиях для лечения.