Прогностические факторы у пациентов с метастазами рака молочной железы в печень, перенесших резекцию печени: руководство для пациента

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Ключевые выводы: что показали исследования
• Что это означает для пациентов
• Ограничения данного исследования
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В метаанализе 56 исследований и данных о 2782 пациентах резекция печени при метастазах рака молочной железы в печень была связана с улучшением долгосрочной выживаемости у тщательно отобранных пациентов.
• Более благоприятные результаты наблюдались при отсутствии поражения аксилярных лимфатических узлов, наличии единичного метастаза в печени, интервале между диагнозами более 24 месяцев и полном объеме R0-резекции.
• Положительные аксилярные лимфатические узлы на момент операции по поводу рака молочной железы повышали риск смерти на 74%, при этом результаты были согласованными во всех исследованиях.
• Шесть сравнительных исследований не выявили статистически значимой разницы в выживаемости между резекцией печени плюс системная терапия и только системной терапией.
• Идеальным кандидатом на операцию является пациент с единственным поражением печени, отсутствием экстрагепатического заболевания, более длительным безрецидивным интервалом и возможностью полного удаления опухоли с четкими краями резекции.

Введение: почему это исследование важно

Рак молочной железы часто изначально является локализованным заболеванием, но может распространяться по всему организму. Печень является третьим по частоте местом метастазирования рака молочной железы после лимфатических узлов и костей. Когда рак молочной железы метастазирует в печень, выживаемость без лечения обычно составляет менее 8 месяцев. На протяжении многих лет основным методом лечения метастазов рака молочной железы в печень (MRMP) была химиотерапия, а в последнее время — таргетная иммунотерапия.

Напротив, метастазы в печени при других видах рака, таких как колоректальный рак, routinely удаляются хирургическим путем в рамках стандартного лечения. Причина, по которой метастазы в печени при раке молочной железы отличаются, заключается в том, что клетки рака молочной железы склонны распространяться по кровотоку более широко, поэтому к моменту появления метастазов в печени часто уже имеется микроскопическое поражение в других органах. При колоректальном раке печень часто является первым местом остановки раковых клеток благодаря портальной циркуляции, что делает резекцию печени более простым решением.

Из-за этой разницы роль хирургии печени при метастазах рака молочной железы в печени (BCLM) остается предметом споров. Предыдущие исследования сообщали о пятилетней выживаемости после резекции печени в диапазоне от низких 9% до высоких 78% — огромная вариация, отражающая очень разные критерии отбора пациентов для хирургического лечения в различных медицинских центрах.

Это исследование было разработано, чтобы прояснить эту дискуссию. Авторы провели систематический обзор и метаанализ всех доступных данных о факторах, предсказывающих выживаемость после хирургического удаления метастазов рака молочной железы в печени. Объединив данные тысяч пациентов, они стремились определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от резекции печени, а какие — нет.

Как проводилось исследование

Исследователи следовали строгим международным руководствам по систематическим обзорам, включая стандарты PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) и AMSTAR (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews). Протокол был предварительно зарегистрирован в базе данных PROSPERO (номер регистрации CRD42020212007) для обеспечения прозрачности и воспроизводимости.

Стратегия поиска

Было выполнено электронное поиск в базах PubMed/MEDLINE и Cochrane Library, последняя дата поиска — 27 августа 2020 года. Поиск использовал комбинацию терминов, включая "breast", "non-colorectal", "hepatic", "liver", "metastasis", "metastases", "surgery", "resection" и "hepatectomy". Также был проведен ручной скрининг ссылок в выбранных статьях, чтобы убедиться, что ни одно релевантное исследование не было упущено.

Отбор исследований

Два независимых рецензента отбирали заголовки и аннотации всех полученных записей. Исследования включались, если они соответствовали всем следующим критериям:

• Оригинальные статьи о хирургическом лечении метастазов рака молочной железы в печени
• Не менее 10 пациентов, перенесших резекцию печени
• Опубликовано на английском языке
• Включали данные о выживаемости пациентов после резекции

Исключались обзоры, редакционные статьи, комментарии, протоколы, клинические случаи (менее 10 пациентов) и статьи, посвященные исключительно локальным методам лечения, таким как радиочастотная абляция или химиоэмболизация.

Было выявлено в общей сложности 2623 исследования. После скрининга заголовков и аннотаций 2441 запись была исключена. Полный текст был проанализирован для 182 статей, и 56 публикаций соответствовали финальным критериям включения. Из них 32 предоставили достаточно данных для количественного метаанализа. Потенциальное пересечение пациентов между исследованиями из одной больницы тщательно обрабатывалось путем выбора только одного исследования на группу в соответствии с заранее определенными правилами приоритета.

Извлечение данных и оценка качества

Два рецензента независимо извлекали информацию о характеристиках исследования, демографических данных пациентов, особенностях заболевания, хирургических характеристиках и исходах выживаемости. Данные включали медианный возраст на момент резекции печени, наличие синхронных метастазов в печени или экстрагепатического поражения, тип резекции печени (масштабная или малая), послеоперационную летальность и заболеваемость, медиану наблюдения, общую выживаемость (OS) и безрецидивную выживаемость (DFS).

Качество включенных исследований оценивалось с использованием Шкалы Ньюкасл-Оттава (NOS), стандартного инструмента для оценки качества нерандомизированных исследований.

Определение прогностических факторов

Для обеспечения единообразной интерпретации авторы определили ключевые факторы следующим образом:

• Подмышечные узлы: лимфатические узлы, извлеченные при операции на молочной железе
• Множественные метастазы в печени: более одного очага поражения печени
• Размер метастаза в печени: диаметр более 3,0 см
• Синхронность: диагноз метастазов в печени установлен в течение 1 года после лечения первичной опухоли молочной железы
• Возраст при диагнозе метастазов в печени: возраст менее или более 50 лет
• Короткий/длинный интервал: менее или более 24 месяцев между постановкой диагноза рака молочной железы и диагнозом метастазов в печени
• Внепеченочное поражение: наличие или отсутствие метастазов вне печени на момент операции по поводу метастазов в печени при раке молочной железы (BCLM)

Статистический анализ

В метаанализе использовалась модель со случайными эффектами для расчета объединенных коэффициентов риска (HR) за 5-летнюю общую выживаемость. Коэффициенты риска отражают относительный риск смерти в любой момент времени: HR выше 1 указывает на то, что фактор связан с худшей выживаемостью, а HR ниже 1 означает защитный эффект фактора. Статистическая гетерогенность между исследованиями оценивалась с помощью индекса I², а предвзятость публикаций — с помощью лесных графиков (funnel plots), теста Эггера и теста Макскилла. Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.

Ключевые результаты: что показали исследования

Качественные результаты (систематический обзор)

Все 56 включенных исследований имели ретроспективный дизайн, и только в шести из них была контрольная группа нерезецированных пациентов. Пациентками преимущественно были женщины (что ожидаемо для рака молочной железы), медиана возраста при диагнозе метастазов в печени при раке молочной железы (BCLM) варьировалась от 42 до 60 лет.

В течение 38-летнего периода (1980–2018 гг.) резекцию печени по поводу метастазов в печени при раке молочной железы (BCLM) провели 2782 пациентам. Среди включенных исследований:

• 12 исследований (21,4%) исключали пациентов с синхронными метастазами в печени
• 13 исследований (23,2%) включали пациентов с внепеченочным поражением на момент постановки диагноза метастазов в печени
• В 60% исследований сообщалось о медиане наблюдения 38,2 месяца после резекции печени (диапазон 12–81 месяцев)

Медиана общей выживаемости составила 52 месяца (диапазон 25–134,5 месяца) в 80% исследований. Кумулятивная 3-летняя общая выживаемость составила 62,5% (диапазон 35,7–78%), а 5-летняя общая выживаемость — 42,7% (диапазон 9,1–78%).

Безрецидивная выживаемость (БВ) — время жизни пациентов без возврата рака — была сообщена в 28 из 56 исследований (50%). Медиана БВ после резекции печени составила 25,5 месяцев. Кумулятивная 3-летняя БВ составила 29,9% (диапазон 8–46%), а 5-летняя БВ — 21% (диапазон 8–41,1%).

Метаанализ прогностических факторов

Тридцать пять исследований предоставили данные о факторах, влияющих на выживаемость после резекции печени, и были включены в количественный анализ. Результаты были разделены на факторы, связанные с первичной опухолью молочной железы, и факторы, связанные с самими метастазами в печени.

Факторы первичной опухоли

Поражение подмышечных лимфатических узлов на момент операции по поводу рака молочной железы было тесно связано с худшей выживаемостью. Пулированный коэффициент риска составил 1,74 (95% доверительный интервал 1,25–2,41, I² = 0%). Это означает, что у пациентов с положительными подмышечными лимфатическими узлами риск смерти в период наблюдения на 74% выше, чем у пациентов без поражения лимфатических узлов. Значение I² равное 0% указывает на отсутствие значимой статистической гетерогенности — этот результат был очень последовательным во всех исследованиях.

Статус гормональных рецепторов первичной опухоли показал коэффициент риска 0,90 (95% ДИ 0,58–1,41, I² = 66%), что не было статистически значимым. Это означает, что в целом статус рецепторов не позволял четко прогнозировать выживаемость во всех исследованиях, вероятно, из-за разнообразия определений рецепторов и подгрупп пациентов.

Факторы метастазов в печень (BCLM)

Пулированный коэффициент риска для факторов, связанных с паттерном BCLM — включая множественные метастазы в печень, размер метастазов и короткий интервал между первичной опухолью и поражением печени — составил 1,32 (95% ДИ 1,17–1,48, I² = 71%). Это указывает на повышение риска смерти на 32% у пациентов с этими неблагоприятными признаками.

Для хирургических и патологических характеристик — в частности, наличия микроскопического или макроскопического остаточного заболевания после резекции (R1/R2) и наличия экстрагепатального заболевания — пулированный коэффициент риска составил 1,51 (95% ДИ 1,15–1,98, I² = 76%). Это означает, что эти факторы увеличивают риск смерти на 51%.

Относительно высокие значения I² (71% и 76%) указывают на существенную гетерогенность между исследованиями, что означает значительные различия в индивидуальных результатах. Это важно учитывать при интерпретации пулированных данных.

Хирургическое лечение по сравнению с системной терапией

Шесть сравнительных исследований напрямую сравнивали резекцию печени в сочетании с системной терапией с монотерапией. Они не показали статистически значимой разницы между двумя подходами (HR 0,89, 95% ДИ 0,41–1,96, I² = 90%). Этот результат важен, поскольку он предполагает, что общая польза от добавления хирургического вмешательства к стандартному лечению остается неопределенной, и критически важен тщательный отбор пациентов.

Понимание статистических результатов

Простыми словами, коэффициент риска (hazard ratio) представляет собой вероятность наступления события (смерти или рецидива) в одной группе по сравнению с другой с течением времени. HR 1,74 для положительных лимфатических узлов означает, что в любой момент наблюдения пациент с положительными лимфатическими узлами в 1,74 раза более склонен умереть, чем пациент с отрицательными узлами, при условии, что все остальные факторы схожи. 95% доверительный интервал (1,25–2,41) — это диапазон значений, в котором мы можем быть на 95% уверены, что находится истинный эффект. Поскольку весь интервал выше 1, этот результат статистически значим.

Значение I² указывает на процент вариации между исследованиями, который обусловлен реальными различиями, а не случайностью. Значение I² равное 0% означает, что исследования очень последовательны друг с другом; более высокие значения I² (такие как 71% или 76%) сигнализируют о том, что исследования существенно различаются, поэтому пулированный результат следует интерпретировать более осторожно.

Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет практические рекомендации врачам и пациентам, стоящим перед сложным решением о целесообразности хирургического вмешательства на печени при раке молочной железы с метастазами в печень. Анализ авторов подчеркивает несколько факторов, которые могут помочь выявить кандидатов, наиболее склонных к достижению благоприятных долгосрочных исходов.

Положительные подмышечные лимфатические узлы на момент операции по поводу рака молочной железы являются неблагоприятным прогностическим фактором. У пациентов с лимфогенным распространением выживаемость после резекции печени была ниже, чем у пациентов без поражения узлов. Это биологически обосновано: положительные лимфатические узлы указывают на более агрессивную первичную опухоль, которая уже могла высвободить микроскопические раковые клетки в кровоток, поэтому удаление видимого очага в печени может быть недостаточно для достижения долгосрочного контроля.

Статус гормональных рецепторов неоднозначен. В исследовании было обнаружено, что пациенты с первичными опухолями ER-положительные (рецептор эстрогена положительный) в целом имели лучшую выживаемость после резекции BCLM по сравнению с пациентами ER-отрицательными, а статус тройной отрицательности (ER-отрицательный, PR-отрицательный, HER2-отрицательный) был идентифицирован в предыдущей литературе как независимый неблагоприятный прогностический фактор. Интересно, что статус рецепторов самих метастазов в печень может отличаться от первичной опухоли примерно в одной трети случаев. При тройной отрицательности хирургическое вмешательство может быть полезным, поскольку оно физически удаляет химиорезистентный очаг в печени, несмотря на то, что общее заболевание биологически агрессивно.

Характеристики метастазов в печень имеют значение. У пациентов, перенесших резекцию по поводу множественных метастазов в печень, медиана безрецидивной выживаемости была короче, чем у пациентов с единственным очагом в печени. Несколько исследований также обнаружили снижение общей и безрецидивной выживаемости при размерах опухолей 30 мм и более (p = 0,041) или 40 мм и более. Авторы предупреждают, что эти морфологические признаки могут отражать смещение отбора, поскольку исследования чаще включали пациентов с одиночными небольшими очагами.

Время появления заболевания печени является важным указанием. Интервал менее 24 месяцев между диагнозом рака молочной железы и появлением метастазов в печень последовательно являлся неблагоприятным прогностическим фактором. Более длительный интервал указывает на менее агрессивную биологию заболевания и лучшие шансы извлечь пользу из хирургического лечения.

Полное хирургическое удаление имеет решающее значение. Исследование подтвердило, что радикальность операции важна для долгосрочных исходов — не только избегание макроскопического остаточного заболевания (R2-резекция), но и достижение отрицательных микроскопических краев резекции (R0-резекция по сравнению с R1). Другими словами, хирургическое вмешательство должно быть направлено на полное удаление всей видимой опухоли печени с четкими микроскопическими границами, чтобы дать пациентам наилучшие шансы на долгосрочную выживаемость.

Экстрагепатальное заболевание — наличие рака за пределами печени — также было связано с худшими исходами в некоторых исследованиях, хотя картина неоднозначна. Некоторые центры включают пациентов с контролируемым костными метастазами, тогда как другие не делают этого. Авторы отмечают, что не существует стандартизированного определения «олигометастатического» заболевания, что усложняет сравнение исследований. Необходим строгий подход к наблюдению после лечения первичной опухоли для раннего выявления метастатического заболевания и отбора пациентов с изолированными поражениями печени, которые могут извлечь пользу от хирургического вмешательства.

В целом исследования указывают на то, что «идеальным» кандидатом на резекцию печени при метастазах рака молочной железы в печень является пациентка, у которой не было вовлечения подмышечных лимфоузлов во время операции по поводу рака молочной железы, в настоящее время имеется единичное поражение печени, заболевание печени развилось более чем через 24 месяца после первоначального диагноза рака молочной железы, и которая может underwent полную (R0) резекцию печени без признаков экстрагепатического заболевания.

Ограничения данного исследования

У каждого научного исследования есть ограничения, и данный метаанализ не является исключением. Авторы открыто признают несколько важных аспектов:

• Ретроспективный дизайн: Все включенные исследования имели ретроспективный характер, то есть они анализировали медицинские записи задним числом. Такой тип дизайна более подвержен влиянию систематических ошибок (bias), чем рандомизированные контролируемые испытания.
• Смещение отбора: Различные исследования использовали очень разные критерии для определения eligibility пациентов на резекцию печени. Это затрудняет прямое сравнение результатов.
• Отсутствие данных: Некоторые пациентки, перенесшие резекцию печени, были включены в более крупные отчеты о метастазах в печень «неколоректальной» или «ненейроэндокринной» природы, и их индивидуальные данные о выживаемости не могли быть извлечены для данного анализа.
• Длительный период времени: Исследования охватывали период с 1980 по 2018 год. За эти четыре десятилетия произошли значительные достижения в хирургических техниках, визуализации, патологической оценке и системной терапии (включая таргетную терапию HER2). Эти изменения могли влиять на исходы независимо от изучаемых прогностических факторов.
• Неоадъювантная терапия не оценивалась: Потенциальное влияние химиотерапии или других видов лечения, проведенных до резекции печени, на выживаемость не могло быть оценено, поскольку эта информация не сообщалась во включенных исследованиях.
• Гетерогенность: Высокие значения I² (71% и 76%) для некоторых анализов указывают на существенную вариабельность между исследованиями. Это означает, что объединенные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Несмотря на эти ограничения, авторы отмечают, что, насколько им известно, это первый метаанализ, изучающий прогностические факторы как в первичном раке молочной железы, так и в метастазах печени у пациенток, подвергающихся резекции при метастазах рака молочной железы в печень (BCLM), и оценивающий долгосрочные исходы более чем у 2700 пациенток.

Рекомендации и следующие шаги

Основываясь на этих выводах, что могут взять для себя пациентки и врачи? Решение о проведении резекции печени при метастазах рака молочной железы в печень должно приниматься индивидуально мультидисциплинарной командой, включающей хирургов по молочной железе, печеночных хирургов, онкологов-химиотерапевтов и радиологов. Следующие пункты стоит обсудить с вашей медицинской командой:

1. Знайте характеристики своей первичной опухоли. Спросите о статусе подмышечных лимфоузлов на момент операции по поводу рака молочной железы и о статусе гормональных рецепторов и HER2 вашей опухоли. Эти факторы могут помочь предсказать, будет ли польза от хирургии печени вероятной.
2. Поймите характер заболевания печени. Если у вас единичный метастаз в печени, длительный безрецидивный интервал с момента диагноза рака молочной железы и нет других сайтов метастатического поражения, вы можете быть более подходящим кандидатом для хирургии. Множественные поражения печени, крупные опухоли и короткий интервал ассоциируются с худшими исходами.
3. Обсудите цель операции. Целью должна быть полная резекция с чистыми краями (R0-резекция). Если R0-резекция маловероятна, польза от хирургического вмешательства становится менее очевидной.
4. Учитывайте ваше общее состояние здоровья и план лечения. Резекция печени — это серьезная операция. Ее следует рассматривать как часть комплексной стратегии, включающей системную терапию. Сравнительные исследования в данном метаанализе не показали явного преимущества хирургии перед монотерапией системными препаратами, поэтому операцию не следует рассматривать как замену химиотерапии, таргетной терапии или гормональной терапии.
5. Спросите о клинических испытаниях. Авторы подчеркивают, что срочно необходимы рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) для подтверждения этих выводов. Спросите своего врача, есть ли какие-либо текущие испытания, оценивающие хирургическую резекцию при метастазах рака молочной железы в печень.

В конечном итоге, это исследование дает надежду на то, что резекция печени может обеспечить долгосрочную выживаемость для части пациенток с метастазами рака молочной железы в печень. Но оно также подчеркивает важность тщательного отбора пациенток как на основе биологии исходного рака молочной железы, так и на основе характеристик самого заболевания печени.

Часто задаваемые вопросы

Какие факторы предсказывают лучшую выживаемость после операции на печени при раке молочной железы, распространившемся в печень?

Более благоприятные исходы были связаны с отсутствием поражения лимфатических узлов при первоначальной операции по поводу рака молочной железы, наличием единичной метастаза в печени вместо множественных, интервалом более 24 месяцев между диагнозом рака молочной железы и выявлением заболевания печени, а также полным хирургическим удалением с четкими краями. Каждый из этих факторов помогал выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от резекции печени.

Сколько в среднем живут пациенты после резекции печени при метастазах рака молочной железы в печень?

В обзоре исследований медиана общей выживаемости после резекции печени составила 52 месяца. Средняя 5-летняя выживаемость составила около 42,7%, однако результаты сильно варьировались — от 9% до 78% — в зависимости от тщательности отбора пациентов для операции и их индивидуальных характеристик заболевания.

Является ли хирургия печени более эффективной, чем только химиотерапия или другое системное лечение?

Шесть сравнительных исследований не выявили статистически значимой разницы в выживаемости между резекцией печени в сочетании с системной терапией и только системной терапией. Это означает, что общая польза от добавления хирургического вмешательства остается неопределенной, и критически важен тщательный отбор пациентов. Хирургия не должна заменять химиотерапию, таргетную или гормональную терапию.

Влияет ли статус лимфатических узлов на момент первоначальной операции по поводу рака молочной железы на мой прогноз после операции на печени?

Да. Наличие положительных подмышечных лимфатических узлов при операции по поводу рака молочной железы было тесно связано с худшей выживаемостью после резекции печени. В данном анализе у пациентов с пораженными лимфатическими узлами риск смерти во время наблюдения был на 74% выше, чем у пациентов без поражения лимфатических узлов.

Важно ли время между диагнозом рака молочной железы и появлением метастазов в печени?

Да. Интервал менее 24 месяцев между диагнозом рака молочной железы и выявлением метастазов в печени последовательно рассматривался как неблагоприятный прогностический фактор. Более длительный интервал указывает на менее агрессивное течение заболевания и большую вероятность получения пользы от операции на печени. Этот временной промежуток помогает врачам определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью будут иметь благоприятные долгосрочные результаты.

Влияет ли наличие одного или нескольких метастазов в печени на мои шансы после операции?

Да. У пациентов, перенесших операцию по поводу множественных метастазов в печени, медиана безрецидивной выживаемости была короче, чем у пациентов с единственным очагом в печени. Наличие более одного метастаза в печени было связано с худшими исходами, поэтому пациенты с единственным изолированным поражением печени могут быть более подходящими кандидатами для резекции печени.

Насколько важно полное удаление опухоли печени во время операции?

Полное хирургическое удаление с четкими микроскопическими краями, называемое R0-резекцией, критически важно для долгосрочной выживаемости. Операция, оставляющая микроскопические или макроскопические остатки заболевания (R1 или R2), несет на 51% более высокий риск смерти. Целью должно быть полное удаление; если это маловероятно, польза от операции становится менее очевидной.

Стоит ли мне получить второе мнение перед принятием решения о резекции печени при метастазах рака молочной железы в печень?

Да, второе мнение ценно, поскольку этот метаанализ показывает, что польза от резекции печени при метастазах рака молочной железы в печень неопределенна и сильно зависит от тщательного отбора пациентов. Такие факторы, как статус подмышечных лимфатических узлов, количество поражений печени, интервал без рецидивов и вероятность полной R0-резекции, влияют на исходы. Второе мнение может помочь подтвердить, являетесь ли вы идеальным кандидатом и следует ли сочетать операцию с системной терапией. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Prognostic Factors in Patients with Breast Cancer Liver Metastases Undergoing Liver Resection

Authors: Federica Galiandro, Salvatore Agnes, Giovanni Moschetta, Armando Orlandi, George Clarke, Emilio Bria, Gianluca Franceschini, Giorgio Treglia, and Francesco Giovinazzo

Journal: Cancers, 2022, Volume 14, Issue 7, Article 1691

Publication date: Published 26 March 2022

DOI: 10.3390/cancers14071691

Эта статья, понятная пациентам, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она написана для того, чтобы помочь пациентам и их семьям понять результаты оригинального исследования. Всегда консультируйтесь со своей медицинской командой по вопросам, касающимся вашей конкретной медицинской ситуации.