Простой анализ крови может рано показать, работает ли иммунотерапия при раке легкого

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как было спроектировано исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Как исследователи измеряли ответ по цтДНК
• Ключевое открытие: анализ крови совпадает с результатами сканирования
• Четыре паттерна изменений цтДНК во времени
• Ответ по цтДНК и выживаемость
• Когда результаты сканирования и анализа крови расходятся
• Безопасность и побочные эффекты
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании с участием 50 пациентов анализ крови на опухолевую ДНК совпадал с результатами КТ в 82% случаев при исчезновении цтДНК и в 75% случаев при ее сохранении.
• У пациентов, у которых цтДНК исчезла, продолжительность выживаемости без прогрессирования была дольше (5,03 против 2,6 месяцев), а общая выживаемость также оказалась выше (медиана не достигнута против 7,23 месяца).
• Тест помог прояснить неоднозначные результаты сканирования при стабилизации заболевания: у 80% этих пациентов наблюдалось молекулярное прогрессирование, в то время как у двух пациентов был зафиксирован молекулярный ответ, и их состояние улучшилось.
• Побочные эффекты находились в пределах ожидаемого диапазона; пневмонит стал наиболее распространенным серьезным побочным эффектом, затронувшим 5 из 50 пациентов (10%).
• На втором этапе исследования пациенты без молекулярного ответа будут случайным образом распределены между группами усиления терапии или ее продолжения, чтобы проверить, улучшает ли принятие решений на основе результатов тестов исходы лечения.

Почему это исследование важно

Жидкостная биопсия (анализы крови, выявляющие фрагменты опухолевой ДНК) набирает популярность в иммуноонкологии — области, использующей иммунную систему для борьбы с раком. Эти тесты позволяют быстро и точно определить, работает ли лечение, особенно при распространенном раке, перешедшем в метастатическую стадию.

По мере расширения применения иммунотерапии и клинических исследований врачи сталкиваются с реальными проблемами. Пациенты по-разному реагируют на один и тот же препарат. Стандартные методы визуализации часто не позволяют быстро или достаточно точно оценить эффект лечения.

Современные предиктивные биомаркеры (тесты, используемые для прогнозирования ответа на лечение) имеют ограничения. К ним относятся экспрессия лиганда 1 программируемой клеточной смерти (PD-L1), белка, измеряемого на опухолевых клетках, и опухолевая мутационная нагрузка (TMB), то есть количество генетических ошибок в опухоли. Ни один из этих тестов не позволяет последовательно предсказать, кто получит пользу от лечения.

Эти пробелы создают острую необходимость в подходах, основанных на молекулярном ответе (стратегиях, руководствующихся изменениями в ДНК опухоли), для интерпретации исходов и выбора тактики лечения. В немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), наиболее распространенном типе рака легкого, ставки особенно высоки. Как пембролизумаб (Keytruda, препарат иммунотерапии) в монотерапии, так и комбинация пембролизумаба с платиносодержащей химиотерапией одобрены в качестве вариантов первой линии в США и Канаде.

Так как же врачи решают, кому показана иммунотерапия в монотерапии, а кому — комбинация иммунохимиотерапии? Текущие тесты не могут надежно ответить на этот вопрос. Здесь может помочь цтДНК (циркулирующая опухолевая ДНК, генетический материал опухоли, обнаруженный в кровотоке), позволяя отслеживать реальную опухолевую нагрузку в режиме реального времени.

Тем не менее, перед тем как мониторинг цтДНК по крови мог войти в рутинную практику, необходимо было ответить на несколько вопросов. Какой способ отслеживания циркулирующей опухолевой нагрузки является наилучшим? Какие особенности цтДНК лучше всего отражают выживаемость? Должно ли тестирование быть tumor-informed (адаптированным под известные мутации опухоли каждого пациента) или tumor-agnostic (широкой панелью)? Что считается молекулярным ответом на основе цтДНК и когда он наступает? Насколько хорошо ответ по цтДНК соответствует ответу, выявленному при сканировании? И какие пациенты получают наибольшую пользу от этого молекулярного подхода? Исследование BR.36 было создано именно для ответа на эти вопросы.

Как было спроектировано исследование

BR.36 — это международное, многоцентровое, открытое, биомаркер-направленное исследование фазы 2. «Открытое» означает, что пациенты и врачи знали, какое лечение применяется. «Биомаркер-направленное» означает, что результаты биологического теста направляли ход исследования. В исследовании тестируется иммунохимиотерапия, адаптируемая на основе молекулярного ответа по цтДНК (коррекция лечения в зависимости от результатов анализа крови), у пациентов с ранее не леченным НМРЛ.

Исследование состоит из двух этапов. Этап 1, результаты которого представлены здесь, был наблюдательным. Пациенты с продвинутым или метастатическим НМРЛ, подходящие для стандартной монотерапии пембролизумабом, были включены в исследование с одной группой. Исследователи использовали серийную жидкостную биопсию (повторные заборы крови), чтобы найти наилучшее определение и сроки молекулярного ответа по цтДНК, а также проверить, насколько хорошо он согласуется с радиологическим ответом (данными КТ-сканирования).

Этап 2 будет интервенционным и рандомизированным. Он проверит, действительно ли адаптация лечения на основе молекулярного ответа по цтДНК улучшает исходы.

Ключевые критерии включения включали:

• Метастатический НМРЛ без клинически значимых мутаций EGFR и ALK (специфические генетические изменения, для которых существуют таргетные препараты)
• Отсутствие предшествующей терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (препаратами, снимающими торможение с иммунной системы)
• Отсутствие предшествующей химиотерапии
• Уровень экспрессии PD-L1 не менее 1%

Образцы крови собирали до начала лечения: в 1-м цикле, день 1 (C1D1, исходный уровень до приема любого препарата); во 2-м цикле, день 1 (C2D1, примерно через 3 недели); и в 3-м цикле, день 1 (C3D1, примерно через 6 недель). Пембролизумаб вводили каждые 3 недели.

Рентгенологическая оценка проводилась по критериям RECIST версии 1.1 и iRECIST (иммуноспецифические критерии ответа, разработанные потому, что иммунотерапия может приводить к увеличению размеров опухолей на снимках даже при их уменьшении). Снимки выполняли каждые 6 недель до 12-й недели, затем с большим интервалом.

Исследователи предполагали, что более 80% пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого будут иметь обнаруживаемые опухолевые мутации в плазме. Исходя из этого, они рассчитали, что 50 пациентов обеспечат приемлемую чувствительность (способность правильно выявлять истинные ответы) и специфичность (способность правильно выявлять истинные отсутствие ответа).

Исследование началось 17 октября 2019 года и прекратило набор пациентов 5 апреля 2022 года после достижения целевого показателя. Первый пациент был включен в исследование 26 мая 2020 года, последний — 5 апреля 2022 года. Все 50 пациентов наблюдались не менее 12 недель, база данных была заблокирована 20 сентября 2022 года. Медиана наблюдения составила 13,5 месяцев (диапазон 2,5–23,0 месяцев; 95% доверительный интервал [ДИ]: 6,9–14,5 месяцев). Доверительный интервал — это диапазон, который с высокой вероятностью содержит истинное значение. Произошло два серьезных нарушения протокола из-за несовпадения сроков проведения лабораторных или визуализационных исследований.

Кто принял участие в исследовании

В исследование было включено 50 пациентов со средней возрастом 65,5 лет (диапазон 50–87 лет). Группа во многом была репрезентативной для типичных популяций пациентов с раком легкого, но имела важные особенности.

• Пол: 52% женщин (26 пациентов), 48% мужчин (24 пациента)
• Раса: 82% белых (41 пациент), 8% азиатов (4), 4% чернокожих (2), 6% не указано (3)
• Возраст: 56% были в возрасте 65 лет и старше (28 пациентов); 44% младше 65 лет (22 пациента)
• Функциональный статус: 76% имели показатель ECOG PS 1 (38 пациентов), что означает наличие легких симптомов, но сохранение способности выполнять повседневные дела; 24% имели показатель ECOG PS 0 (12 пациентов), что означает полную активность
• Курение: 98% были бывшими или нынешними курильщиками (49 пациентов), выкурившими более 100 сигарет за всю жизнь; 24% курили в настоящее время (12 пациентов)
• Предыдущее лечение: 92% не получали предыдущей системной терапии (46 пациентов); 46% ранее проходили лучевую терапию (23 пациента)
• Стадия: 98% имели IV стадию заболевания (49 пациентов); у 1 пациента была IIIb стадия
• Гистология: 76% имели аденокарциному (38 пациентов), 12% плоскоклеточный рак (6), и 12% другие типы (6)
• PD-L1: 96% имели опухолевый процентный показатель (TPS, процент опухолевых клеток, демонстрирующих маркер) 50% или выше (48 пациентов); у 2 пациентов (4%) он составил 1–49%

Два пациента не подлежали оценке рентгенологического ответа из-за симптоматического прогрессирования, острого ухудшения состояния или смерти в течение 1-го цикла до того, как могли быть выполнены какие-либо снимки. Таким образом, для оценки ответа по данным снимков остались доступными 96% (48 из 50 пациентов), что подтверждает целесообразность проведения повторных визуализационных исследований в этой группе.

Как исследователи измеряли ответ по цтДНК

Исследователи использовали подход секвенирования нового поколения (NGS), не зависящий от типа опухоли и учитывающий данные о лейкоцитах (WBC). Простыми словами, они секвенировали ДНК в плазме крови широко, а также секвенировали ДНК из лейкоцитов, чтобы отфильтровать изменения, происходящие от нормальных клеток крови, а не от рака.

Из 82 уникальных вариантов в плазме (генетических изменений, обнаруженных в крови) команда подтвердила клеточное происхождение каждого:

• 14 вариантов (17%) происходили от клонального гемопоэза, возрастных изменений клеток, образующих кровь, которые могут имитировать сигналы рака
• 4 варианта (5%) были зародышевыми (наследственными с рождения)
• 64 варианта (78%) имели опухолевое происхождение

Зародышевые варианты и варианты клонального гемопоэза были исключены из дальнейшего анализа. Этот этап фильтрации важен, поскольку он предотвращает ложные срабатывания.

Тест продемонстрировал высокую чувствительность. Биномиальная модель оценила медианную чувствительность выше 99% для выявления аллельной мутации при доле мутантного аллеля (MAF, доля копий ДНК, несущих мутацию) 0,30% и 93% при MAF 0,20%. Эти два порога охватывали 95% (53 из 56) опухоле-специфичных вариантов, выявленных на цикле 1. Три хорошо известных онкогенных «горячих точки» были обнаружены на очень низких уровнях: KRAS G12A при MAF 0,19% (пациент BR360030), NRAS Q61L при 0,14% (BR360041) и KRAS G12C при 0,14% (BR360048). Вместе эти результаты подтверждают, что данный анализ способен с высокой чувствительностью выявлять мутации в цтДНК.

Команда отслеживала максимальную долю мутантного аллеля (maxMAF) опухолевых плазменных мутаций от исходного уровня до моментов на фоне терапии. Очищение maxMAF означало молекулярный ответ (mR). Сохранение maxMAF указывало на молекулярное прогрессирование заболевания (mPD).

Среди 50 участников пять не подлежали оценке молекулярного ответа по цтДНК из-за пропущенного забора плазмы или невозможности оценки снимков. Из оставшихся 45 пациентов у 10 уровень цтДНК был недетектируемым на протяжении всего периода. Таким образом, для оценки молекулярного ответа по цтДНК остались пригодными 35 пациентов (77,8%). Частота недетектирования цтДНК составила 22,2% (10 из 45) и не имела статистически значимых отличий от предполагаемых 20% (P = 0,82). Примечательно, что пациенты из пригодной для оценки подгруппы (n = 35) имели ту же выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, что и вся популяция исследования (n = 50), что указывает на репрезентативность этой подгруппы.

Из 35 пациентов, пригодных для оценки, 15 попали в категорию mR, что дало частоту молекулярного ответа среди пригодных для оценки пациентов 43% (90% ДИ: 0,29–0,58).

Ключевой вывод: результаты анализа крови соответствуют данным снимков

Испытание достигло своей первичной конечной точки. Чувствительность молекулярного ответа (mR) для наилучшего общего ответа по RECIST составила 82% (90% ДИ: 52–97%), а специфичность — 75% (90% ДИ: 56,5–88,5%). Простыми словами, из 100 пациентов, у которых на снимках наблюдалось уменьшение опухоли, анализ крови правильно определил примерно 82. А из 100 пациентов, у которых на снимках не было уменьшения опухоли, анализ крови правильно определил примерно 75.

И чувствительность, и специфичность превысили заранее установленную цель в 70%. Нижние границы 95% доверительных интервалов для обоих показателей также превышали 50%, что означает высокую вероятность того, что результат не является случайным. Медиана времени достижения молекулярного ответа по цтДНК составила 2,1 месяца (90% ДИ: 1,5–2,6 месяца).

Когда исследователи использовали критерии ответа iRECIST (специфичные для иммунотерапии) вместо RECIST, чувствительность молекулярного ответа составила 83% (90% ДИ: 56–97%), а специфичность — 78% (90% ДИ: 60–91%). И в этом случае нижние границы обоих показателей были лучше 50%.

Для контекста относительно общей эффективности снимков: наилучшая общая частота ответа по RECIST составила 32% (90% ДИ: 21–44%), что было статистически значимо ниже предполагаемых 45% (P = 0,04). Наилучшая общая частота ответа по iRECIST составила 36% (90% ДИ: 25–49%) и не имела статистически значимых отличий от предполагаемых 45% (P = 0,13). Медиана длительности радиологического ответа составила 10,1 месяца (90% ДИ: 5,6–19,2 месяца) для RECIST и 9,7 месяца (90% ДИ: 5,6–10,7 месяца) для iRECIST.

Четыре паттерна изменения цтДНК во времени

Исследователи выделили четыре различных паттерна кинетики цтДНК (как менялись уровни цтДНК со временем):

1. Очищение maxMAF цтДНК на цикле 2, день 1 (примерно через 3 недели)
2. Очищение maxMAF на цикле 3, день 1 (примерно через 6 недель)
3. Снижение maxMAF более чем на 85% на цикле 2 или 3
4. Персистирование цтДНК (отсутствие значимого очищения)

Из 15 пациентов с очищением цтДНК у двоих на цикле 2 цтДНК все еще детектировалась, но к циклу 3 она исчезла. Эти двое были отнесены к группе mR. У двух других пациентов наблюдалось выраженное снижение maxMAF (более чем на 85%, но не полное), и они были отнесены к группе mPD.

Ответ по цтДНК и выживаемость

У пациентов с молекулярным ответом продолжительность жизни без прогрессирования рака была дольше. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS, время до прогрессирования заболевания) составила 5,03 месяца у пациентов с mR и 2,6 месяца у пациентов с mPD.

Разница в общей выживаемости (OS) была еще более заметной. Медиана OS не была достигнута у пациентов с mR (что означает, что на момент анализа более половины из них были живы), тогда как у пациентов с mPD она составила 7,23 месяца.

Для сравнения: ответ по критериям RECIST оказался менее эффективным для разделения групп пациентов. У пациентов с полным или частичным ответом по RECIST (CR/PR) медиана PFS составила 8,31 месяца против 4,27 месяца у пациентов со стабилизацией заболевания или прогрессированием (SD/PD), а медиана OS не была достигнута против 16,89 месяца.

В дополнительных анализах (post hoc analyses), проведенных после получения основных результатов, исследователи изучили смешанную группу пациентов со стабилизацией заболевания по RECIST. У пациентов со стабилизацией заболевания, у которых также наблюдался молекулярный ответ (n = 2), медианы PFS и OS не были достигнуты, в то время как у пациентов со стабилизацией заболевания и молекулярным прогрессированием (n = 8) они составили 4,27 месяца (PFS) и 8,08 месяца (OS). Это указывает на то, что тестирование цтДНК позволяет выделить группу пациентов, которую нельзя точно определить только по данным визуализации.

Глубина ответа по цтДНК также предсказывала радиологический ответ. Площадь под кривой (AUC) рабочего характеристического оператора (мера предиктивной точности, где 0,5 соответствует уровню случайного угадывания, а 1,0 — идеальной точности) составила 0,77 (ДИ: 0,59–0,94) для оценок на 2-м цикле, день 1, и 0,81 (ДИ: 0,67–0,95) для оценок на 3-м цикле, день 1. Аналогичные результаты были получены для других показателей цтДНК. Изменение среднего значения MAF и медианного значения MAF предсказывали радиологический ответ по RECIST с AUC 0,78 (ДИ: 0,62–0,95) на 2-м цикле для обоих показателей, и 0,82 (ДИ: 0,68–0,95) для среднего MAF и 0,81 (ДИ: 0,67–0,95) для медианного MAF на 3-м цикле.

Исследователи также изучили базальный maxMAF (уровень цтДНК до начала лечения) и исходы. У пациентов, достигших радиологического ответа, базальный maxMAF не имел статистически значимых отличий от таковой у пациентов без ответа (P Вилкоксона = 0,43). Однако у 10 пациентов с недетектируемым цтДНК на исходном уровне медианы PFS и OS были численно больше, чем у 35 пациентов с детектируемым цтДНК: медиана PFS составила 8,31 месяца против 2,96 месяца, а медиана OS — 16,89 месяца против 10,94 месяца.

При проверке связи непрерывного базального maxMAF с общей выживаемостью она не оказалась статистически значимой после поправки на статус молекулярного ответа по цтДНК (отношение рисков [HR] = 0,986, 95% ДИ: 0,946–1,027, P = 0,56). Отношение рисков сравнивает риск между группами. Напротив, кинетика цтДНК и молекулярный ответ оказались сильнейшими предикторами исхода (HR = 0,158, 95% ДИ: 0,052–0,48). Это указывает на то, что наиболее важным является не исходное количество опухолевой ДНК у пациента, а то, как это количество изменяется в процессе лечения.

В рамках дополнительных анализов исследователи проверили различные пороги базального maxMAF. При использовании порога 3% чувствительность и специфичность составили 80% и 69% для maxMAF ниже 3%, и 83% и 88% для maxMAF 3% и выше. При использовании порога 4% чувствительность и специфичность составили 88% и 69% для maxMAF ниже 4%, и 67% и 88% для maxMAF 4% и выше. Эти анализы имели ограниченную статистическую мощность, но подтверждают стабильность оценки ответа по цтДНК в широком диапазоне уровней мутаций.

Когда данные визуализации и результаты анализов крови расходятся

Ответы по цтДНК и радиологические ответы в основном совпадали, но были выявлены важные исключения.

• Все пациенты с полным или частичным ответом по RECIST на 6-й неделе (3-й цикл, день 1) имели молекулярный ответ по цтДНК.
• У пациента BR360019 наблюдалось радиологическое прогрессирование заболевания как на 6-й, так и на 12-й неделе, однако был зафиксирован молекулярный ответ по цтДНК. Общая выживаемость этого пациента составила 14,1 месяца и продолжалась на момент фиксации данных. Анализ крови выявил пользу от лечения, которую не смогли показать снимки.
• У пациента BR360041 наблюдался радиологический частичный ответ, что противоречило молекулярному прогрессированию по цтДНК. Результат по цтДНК лучше отразил короткую продолжительность радиологического ответа этого пациента, составившую всего 1,47 месяца.
• Среди пациентов со стабилизацией заболевания по данным визуализации (n = 10) большинство (80%) были классифицированы как имеющие молекулярное прогрессирование, в то время как у двух наблюдался молекулярный ответ. У пациента BR360017, у которого были одновременно молекулярный ответ и стабилизация заболевания по данным визуализации, продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) превысили 13 месяцев.

Оценка радиологического ответа затруднена при иммунной блокаде контрольных точек и может не точно отражать динамику опухолевой нагрузки. Эти случаи показывают, что молекулярное отслеживание циркулирующей опухолевой нагрузки позволяет быстро и более точно оценивать долгосрочные исходы, особенно в гетерогенной группе пациентов, у которых по данным визуализации наблюдается стабилизация заболевания.

Безопасность и побочные эффекты

Нежелательные явления укладывались в ожидаемый спектр иммуноопосредованных побочных эффектов, исторически описываемых для этого класса препаратов. В ходе исследования был зарегистрирован один случай нежелательного явления 4-й степени тяжести (тяжелое) и 20 случаев 3-й степени тяжести (серьезные, но не угрожающие жизни).

Наиболее частым серьезным нежелательным явлением была пневмонит (воспаление легочной ткани), зарегистрированный у пяти пациентов (10%).

Произошло четыре случая летального исхода (5-я степень тяжести). Два из них были вызваны прогрессированием заболевания, а два могли быть связаны с токсичностью препарата.

Из 50 включенных в исследование пациентов двое не подлежали оценке радиологического ответа из-за симптоматического прогрессирования, острого ухудшения состояния или смерти на 1-м цикле без проведения визуализации. Это напоминает нам о том, что некоторые пациенты с распространенным раком легкого быстро ухудшаются до того, как лечение может проявить измеримую пользу.

Что это означает для пациентов

Это исследование показывает, что простой анализ крови может рано выявить, помогает ли пембролизумаб. Результаты теста хорошо совпадали с данными сканирования и позволяли выявлять пациентов, которые будут жить дольше, иногда даже лучше, чем только по данным сканирования.

Клиническая значимость существенна по нескольким причинам:

• Более ранние ответы. Медиана времени до молекулярного ответа цтДНК составила 2,1 месяца. Сканирование часто требует больше времени для получения четкой картины, а иммунотерапия может даже временно увеличивать размер опухолей на снимках до их уменьшения.
• Более точная оценка стабилизации заболевания. Данные сканирования с диагнозом «стабилизация заболевания» неоднозначны. Тест на цтДНК позволяет отделить пациентов, у которых дела идут хорошо, от тех, чья болезнь тихо прогрессирует.
• Прогнозирование выживаемости. У пациентов с молекулярным ответом выживаемость без прогрессирования была примерно в два раза выше (5,03 месяца против 2,6 месяцев), а общая выживаемость — значительно дольше (медиана не достигнута против 7,23 месяца).
• Избегание ненужной токсичности. Если анализ крови может рано выявить вероятных неответчиков, этих пациентов можно раньше перевести на другие, возможно, более эффективные виды лечения.

Важно отметить, что пациенты с недетектируемым уровнем цтДНК на исходном уровне также демонстрировали хорошие результаты. Медиана их выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 8,31 месяца, а медиана общей выживаемости (OS) — 16,89 месяца. Это указывает на то, что низкий уровень опухолевой ДНК в начале лечения сам по себе является благоприятным признаком.

Ограничения исследования

Следует признать несколько ограничений. Это было одногрупповое наблюдательное исследование, поэтому не было контрольной группы для проверки того, влияет ли принятие решений на основе результатов цтДНК на исход лечения. Именно это является целью этапа 2.

У 10 из 45 пациентов (22,2%) уровень цтДНК был недетектируемым, что означало полную невозможность оценки молекулярного ответа. Это ограничивает широту применения данного подхода.

Когорта исследования на 82% состояла из белых пациентов, поэтому результаты могут не полностью распространяться на более разнообразные популяции. У большинства участников (96%) экспрессия PD-L1 составляла 50% или выше, и у большинства был аденокарцинома. Выводы могут не применяться к пациентам с более низким уровнем PD-L1 или другими типами опухолей.

Общий уровень ответа по критериям RECIST (32%) был ниже, чем предполагаемые 45%, что может отражать характер реальной клинической популяции. Постхок-анализы пороговых значений максимального уровня аллельной частоты мутаций (maxMAF) на исходном уровне (3% и 4%) имели ограниченную статистическую мощность, поэтому эти конкретные пороги требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Рекомендации и дальнейшие шаги

Исследование BR.36 достигло своей первичной конечной точки, и его результаты теперь внедряются во второй этап. Следующий этап будет основан на данных цтДНК, интервенционным и адаптивным к молекулярному ответу. Другими словами, решения о лечении будут меняться в зависимости от результатов анализа крови.

На этапе 2 пациентам, у которых выявлен риск прогрессирования (тем, кто не достиг молекулярного ответа), будет случайным образом назначен один из двух путей:

1. Интенсификация лечения (добавление или смена терапии)
2. Продолжение текущей терапии

Такой дизайн позволит напрямую проверить, улучшает ли принятие решений на основе результатов цтДНК исход лечения для пациентов, чего не мог ответить этап 1.

Для пациентов и их близких сегодня из этого исследования следуют несколько практических выводов:

1. Спросите у своей онкологической команды, доступно ли в вашей ситуации тестирование на цтДНК (также называемое жидкостной биопсией). Оно может быть частью клинического исследования, а не рутинного лечения.
2. Понимайте, что данные сканирования и анализы крови могут расходиться. Ваша медицинская команда должна учитывать обе эти информации.
3. Обсудите значение результата сканирования «стабилизация заболевания». Молекулярно-генетическое тестирование может прояснить, действительно ли вы отвечаете на лечение.
4. Немедленно сообщайте о новых или ухудшающихся симптомах, таких как одышка или кашель, поскольку пневмонит был наиболее распространенным серьезным побочным эффектом, затронувшим 10% пациентов в этом исследовании.
5. Спросите о клинических исследованиях, если у вас продвинутый немелкоклеточный рак легкого и вы начинаете иммунотерапию, поскольку эта область активно совершенствует подходы к персонализации лечения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое цтДНК и как она измеряется?

цтДНК — это опухолевая ДНК, циркулирующая в крови. В исследовании с участием 50 пациентов исследователи использовали широкий анализ крови, который также секвенировал лейкоциты для фильтрации нормальных изменений. Они отслеживали самый высокий уровень опухолевых мутаций до и во время лечения. Исчезновение этого сигнала означало молекулярный ответ; сохранение — молекулярное прогрессирование.

Кто имел право участвовать в этом исследовании?

Право на участие имели пациенты с ранее не леченным продвинутым немелкоклеточным раком легкого без мутаций EGFR или ALK, которые не получали ранее иммунотерапию или химиотерапию и имели экспрессию PD-L1 не менее 1%. Среди 50 включенных пациентов у 96% уровень PD-L1 составлял 50% или выше, а у 98% было заболевание стадии IV.

Насколько хорошо результаты анализа крови совпадали с данными КТ?

В исследовании с участием 50 пациентов, когда цтДНК исчезала, это совпадало со снижением размера опухоли по данным сканирования в 82% случаев. Когда цтДНК оставалась обнаруживаемой, это совпадало с отсутствием ответа на лечение по данным сканирования в 75% случаев. Оба результата превысили заранее установленную цель в 70%, что означает согласие анализа крови со сканированием у большинства пациентов.

Что означали результаты анализа крови для выживаемости?

Пациенты, у которых цтДНК исчезла, жили дольше без прогрессирования рака: 5,03 месяца против 2,6 месяцев у тех, у кого цтДНК сохранялась. Общая выживаемость также была выше; медиана не была достигнута в группе с исчезновением сигнала по сравнению с 7,23 месяцами в группе с сохранением сигнала. Эти данные получены в исследовании с участием 50 пациентов.

Каковы побочные эффекты пембролизумаба в этом исследовании?

Побочные эффекты находились в ожидаемом диапазоне для этого класса препаратов. В исследовании был зарегистрирован один тяжелый (4-й степени) случай и 20 серьезных, но не угрожающих жизни случаев (3-й степени). Наиболее распространенным серьезным побочным эффектом была пневмонит, воспаление легких, у 5 из 50 пациентов (10%). Произошло четыре смерти: две от заболевания и две, возможно, от токсичности препарата.

Что произойдет дальше в этом исследовании?

У исследования есть второй этап, который сейчас проводится. Пациенты без молекулярного ответа по данным цтДНК, то есть находящиеся в группе риска прогрессирования, будут случайным образом распределены либо на усиление лечения, либо на продолжение текущей терапии. Этот этап проверит, действительно ли действия на основе результатов анализа крови улучшают исходы, что не мог ответить первый этап.

Что означает, если мое сканирование показывает стабилизацию заболевания?

В исследовании данные сканирования с признаками стабилизации заболевания были неоднозначными. Среди 10 таких пациентов у 80% было молекулярное прогрессирование, в то время как у двух — молекулярный ответ. Эти двое имели продолжающуюся выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость более 13 месяцев. Анализ цтДНК может помочь прояснить, отражает ли стабилизация заболевания реальную пользу или тихое прогрессирование.

Если у меня продвинутый немелкоклеточный рак легкого и результаты сканирования показывают стабилизацию заболевания на фоне лечения пембролизумабом, когда следует получить второе мнение о проведении тестирования цтДНК?

Стабилизация заболевания по данным сканирования является неоднозначным показателем, а тестирование циркулирующей опухолевой ДНК позволяет отделить пациентов с благоприятным течением болезни от тех, у которых происходит скрытое прогрессирование. Среди пациентов со стабилизацией заболевания 80% были классифицированы как имеющие молекулярное прогрессирование, в то время как у двух пациентов наблюдался молекулярный ответ, и их выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость превысили 13 месяцев. Второе мнение поможет интерпретировать, отражает ли стабильная картина сканирования истинный ответ на лечение, и доступна ли в вашей ситуации возможность проведения тестирования циркулирующей опухолевой ДНК, возможно, в рамках клинического исследования. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results

Authors: Valsamo Anagnostou, Cheryl Ho, Garth Nicholas, Rosalyn A. Juergens, Adrian G. Sacher, Andrea S. Fung, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 29, October 2023, pages 2559–2569

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9

ClinicalTrials.gov ID: NCT04093167

Received: 14 March 2023; Accepted: 19 September 2023; Published online: 9 October 2023

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.