Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: Гипотеза геронауки
- Геронаука как междисциплинарный подход
- Факторы старения, вызванные заболеваниями: почему рак, ВИЧ и диабет?
- Гипотеза геронауки: что нам известно — а что нет
- Теломеры и хронические заболевания: двусторонняя связь
- Стресс и ВИЧ: взаимовлияние
- Клинические последствия для пациентов
- Ограничения и открытые вопросы
- Рекомендации для пациентов и исследователей
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Хронические заболевания, такие как рак, ВИЧ и диабет, могут ускорять биологическое старение через механизмы, включая укорочение теломер и воспаление.
- Некоторые методы лечения, включая химиотерапию и антиретровирусную терапию, могут ускорять укорочение теломер, тогда как статины и метформин способны защищать их.
- Программа профилактики диабета показала, что вмешательство в образ жизни оказывает мощное воздействие на предотвращение развития диабета у людей старше 60 лет.
- Депрессия и тревожность связаны с укорочением теломер, а при ВИЧ депрессия ассоциируется с более высокой смертностью.
- Исследование на мышах показало, что иммунотерапия оказалась смертельной для старых мышей, но помогла молодым, демонстрируя, что возраст влияет на безопасность лечения.
Введение: Гипотеза геронауки
На протяжении десятилетий ученые знали, что старение способствует развитию и прогрессированию многих хронических заболеваний. Однако гораздо меньше исследований было посвящено обратной связи: действительно ли хронические заболевания и их лечение ускоряют процесс старения? Этот вопрос стал центральным фокусом Второго саммита по геронауке, который прошел 13–14 апреля 2016 года в Нью-Йорке. На саммите собрались эксперты из ведущих учреждений, включая Национальный институт по проблемам старения (NIA), Американскую федерацию исследований старения, Генетическое общество Америки и Нью-Йоркскую академию наук. Организующим принципом стало geroscience hypothesis: идея о том, что старение является основным изменяемым фактором риска для большинства хронических заболеваний. Нацеливаясь на фундаментальные биологические механизмы старения, исследователи надеются бороться не с одним заболеванием, а сразу с несколькими хроническими заболеваниями. Традиционный взгляд долгое время рассматривал старение как неизменяемый фактор риска. Недавно это изменилось благодаря признанию биологами старения ограниченного числа «столпов», которые, по-видимому, движут процессом старения. Эти столпы были выявлены в ходе исследований, основанных на трех классических принципах биологии старения: ограничении калорийности, клеточном старении и свободных радикалах. Хотя эти первоначальные теории эволюционировали, они позволили исследователям начать переводить полученные данные в фармакологические подходы, направленные на эти столпы. Эпидемиологические доказательства очевидны: раннее воздействие тяжелых заболеваний и/или их лечения приводит к ускорению старения, определяемому повышенным и преждевременным риском развития возрастных заболеваний и состояний. Целью саммита было глубже разобраться и выявить молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за эти наблюдения, с особым акцентом на то, как заболевания и их лечение взаимодействуют с основными столпами старения.Геронаука как междисциплинарный подход
Доктор Ричард Дж. Ходес из Национального института по проблемам старения объяснил, как геронаука вплетена в организационную структуру NIH. Экстрамуральная программа NIA организована вокруг четырех отделений, каждое из которых уникально расположено для продвижения этой области:- Отделение биологии старения: Возглавляет исследования в области геронауки в NIA, фокусируясь на основных биохимических, генетических и физиологических механизмах, лежащих в основе старения и возрастных изменений
- Отделение нейронаук: Изучает деменции пожилого возраста и нормально стареющий мозг, пересекаясь с геронаукой в областях механизмов заболеваний и возрастных изменений мозга
- Отделение поведенческих и социальных исследований: Исследует старение на индивидуальном и общественном уровнях, включая биологические медиаторы социального стресса
- Отделение гериатрии и клинической геронтологии: Поддерживает исследования здоровья и заболеваний у пожилых людей, с акцентом на возрастные заболевания
Ключевые выводы,Highlighted Ходесом
Одним из наиболее значимых результатов, полученных при поддержке NIA, стали данные Программы профилактики диабета , проведенной Национальным институтом диабета, заболеваний органов пищеварения и почек. Результаты показали особенно глубокое влияние вмешательства в образ жизни на предотвращение развития диабета у лиц старше 60 лет, по сравнению с тем же вмешательством у более молодых участников. Еще одним поразительным результатом стало исследование 2013 года, проведенное Бучлака и коллегами. Стратегия системной иммунотерапии рака была на 100% летальной для старых мышей уже через 48 часов, while , в то время как все молодые животные выжили и даже получили пользу от терапии. Это демонстрирует жизненно важное значение доклинических испытаний терапий на старых животных — лечения, эффективные для молодых организмов, могут быть опасными для стареющих. Доктор Ходес также выделил инновационные исследования, показавшие, что удаление сенесцентных клеток (клеток, прекративших деление) из стареющих мышей с помощью генетических стратегий приводит к улучшению структуры и функции мышц и других тканей. Эти выводы, полученные на модельных системах, создают основу для их перевода в клинические исследования.Драйверы болезней старения: почему рак, ВИЧ и диабет?
Доктор Фелипе Сьерра из NIA объяснил, что хотя старение признано основным фактором риска для большинства хронических заболеваний, все еще широко распространено мнение о его неизменности. В результате как исследования, так и клинические испытания часто фокусируются на лечении или предотвращении конкретных заболеваний, а не на воздействии самого процесса старения. Первый Саммит по геронауке в октябре 2013 года выделил семь основных столпов старения, но оставил возможность для выявления дополнительных столпов, которые еще не идентифицированы. Один из таких недостаточно изученных столпов: появление ранних серьезных заболеваний и их лечение, которые, как показывают эпидемиологические исследования, могут приводить к преждевременному или ускоренному появлению возрастных признаков, включая хроническую заболеваемость. Три заболевания были выбраны для углубленного обсуждения на Саммите 2016 года:- ВИЧ/СПИД
- Диабет
- Рак
Гипотеза геронауки: что мы знаем — а что нет
Доктор Стивен Н. Остэд из Университета Алабамы в Бирмингеме начал с сильного наблюдения: старение происходит даже при отсутствии заболеваний. Это демонстрируется устойчивым снижением результатов у лучших в мире мастеров-спортсменов по мере их старения. Тем не менее, старение тесно связано практически со всеми смертельными заболеваниями современной жизни, поскольку оно повышает уязвимость к болезням и ухудшает способность к восстановлению. Доктор Остэд подчеркнул, что несмертельные заболевания, связанные со старением, также заслуживают внимания. Хронические боли в суставах, потеря зрения и слуха, а также мышечная слабость стали особенно важными в последнее время. Биомедицинское сообщество добилось успеха в отсрочке смерти, что подтверждается устойчивым ростом ожидаемой продолжительности жизни на протяжении более чем столетия. Однако оно не добилось успеха в отсрочке самого старения. В результате число людей, нуждающихся в замене суставов из-за хронической боли, катаракте для восстановления зрения при снижении остроты зрения или помощи в повседневной деятельности, steadily растет. Эти хронические смертельные и несмертельные заболевания стали главной угрозой для здоровья человека во всем мире.Три критических неотвеченных вопроса
Несмотря на успехи в продлении жизни лабораторных животных с помощью генетических, диетических и фармакологических вмешательств — которые выявили ключевых участников, таких как сигнальные пути инсулина/IGF и mTOR в сложных молекулярных сетях, лежащих в основе долголетия, — доктор Остэд выделил три критических вопроса, которые остаются без ответа:- Продлевают ли вмешательства, увеличивающие продолжительность жизни, период здоровья, или они лишь отсрочивают смерть? Это, пожалуй, самый важный вопрос для перевода в человеческую терапию. Продление нездорового периода жизни в ее конце не является целью, достойной преследования. В последнее время оценка возрастных траекторий здоровья стала основным фокусом лабораторных исследований долголетия.
- Сработают ли вмешательства, увеличивающие продолжительность жизни, вне лаборатории? Лабораторные животные защищены от инфекционных заболеваний, плохого питания и непредсказуемых событий окружающей среды. Некоторые вмешательства, такие как ограничение рациона, могут снижать устойчивость как минимум к некоторым инфекционным заболеваниям — что является существенным фактором в реальном мире.
- Перейдут ли эффекты, наблюдаемые у короткоживущих видов, на более долгоживущие виды, такие как люди? Лишь небольшая часть методов лечения рака, успешных на мышах, оказалась терапевтически жизнеспособной у людей. Аналогично, очень немногие терапии болезни Альцгеймера перешли от успеха на мышах к успеху у людей.
Теломеры и хронические заболевания: двусторонняя улица
Доктор Элисса Эпел из Калифорнийского университета в Сан-Франциско раскрыла роль теломер — защитных колпачков на концах хромосом — во взаимосвязи между хроническими заболеваниями и старением.Что такое теломеры и почему они важны?
Теломеры являются окном в один из типов старения: replicative senescence, неспособность делящихся клеток продолжать деление, а следовательно, неспособность ткани восполнять себя. Наиболее распространенная мера в исследованиях на людях — средняя длина теломер в крови, по всем иммунным клеткам. Короткие теломеры являются ранним фактором риска иммунного старения. Когда теломеры достигают критической короткости, клетка входит либо в состояние старения, либо в апоптоз (программируемую клеточную гибель). Внутриклеточный фермент telomerase может способствовать удлинению теломер, предотвращая возрастное укорочение, которое происходит при делении клеток.Теломеры предсказывают заболевания у людей
Считается, что повреждение теломер — или неспособность восстановить длину теломер после деления клетки — является очень распространенным путем к клеточному старению у людей, отчасти потому, что люди живут так долго. У более низкоорганизованных видов это менее важно. Грызуны, например, начинают с очень длинных теломер и живут меньше, поэтому укорочение теломер имеет значение лишь в крайних случаях, таких как генетические нокауты. Длина теломер полезна в исследованиях на людях, потому что она:- Легко измеряется в популяционных исследованиях
- Предсказывает раннее начало заболеваний старения, как показано многими метаанализами
- Сигнал о том, что могут присутствовать и другие вероятные аспекты клеточного старения
Болезненные процессы могут укорачивать теломеры
Надежные доказательства теперь показывают, что укорочение теломер precedes приводит к развитию сердечно-сосудистого заболевания и диабета. Раннее укорочение теломер создает риск раннего развития возрастных заболеваний. Но как только развивается хроническое заболевание, многие аспекты этого процесса могут способствовать ускоренному укорочению теломер. Общий триада лежит в основе многих возрастных заболеваний:- Окислительный стресс
- Воспаление
- Гипергликемия/инсулинорезистентность
Лечение заболеваний может ускорять или замедлять укорочение теломер
Лечение заболеваний может дополнительно влиять на скорость укорочения теломер — как ускоряя, так и замедляя ее:- Статинны и возможно метформин могут предотвращать укорочение теломер
- Высокоактивная антиретровирусная терапия (ART) при ВИЧ, по-видимому, ускоряет укорочение теломер
- Химиотерапия может повреждать теломеры как раковых, так и здоровых клеток
Стресс и ВИЧ: Двунаправленная связь
Доктор Гретчен Н. Ней из Вирджинского университета представила данные о связи между стрессом и инфекцией ВИЧ. Люди, живущие с ВИЧ, сталкиваются с высокой нагрузкой стрессоров, которая включает:- Внешние стрессоры: финансовое бремя и стигматизация
- Внутренние стрессоры: наличие самого вируса и эффекты антиретровирусной терапии
Клинические последствия для пациентов
Эти исследования несут несколько важных сообщений для пациентов: 1. Старение не является неизменным. Гипотеза геронауки предполагает, что снижение скорости старения может отсрочить или замедлить появление и прогрессирование не одного, а большинства возрастных хронических заболеваний одновременно — включая угрожающие жизни болезни, такие как рак, сосудистое заболевание и диабет, а также хронические состояния, такие как артрит, остеопороз и легкое когнитивное нарушение, и возрастные синдромы, такие как хрупкость, потеря устойчивости и утомляемость. 2. Ранние заболевания формируют будущее здоровье. Воздействие серьезных заболеваний и/или их лечения может ускорить появление возрастных болезней и состояний в более позднем возрасте. Пациенты, пережившие рак, ВИЧ или диабет в раннем или среднем возрасте, могут нуждаться в более тщательном мониторинге возрастных состояний. 3. Само лечение влияет на клеточное старение. Химиотерапия может повредить теломеры здоровых клеток, а антиретровирусная терапия может ускорить укорочение теломер — в то время как статины и метформин могут защищать теломеры. Это важные соображения при совместном принятии решений о лечении с медицинскими работниками. 4. Психическое здоровье является частью физического здоровья. Депрессия и тревога связаны с более короткими теломерами, а в случае ВИЧ депрессия ассоциируется с повышенной смертностью. Лечение психических расстройств может быть важным компонентом замедления биологического старения. 5. Возражение имеет значение для безопасности лечения. Исследование на мышах Бучлака — в котором иммунотерапия была на 100% летальной для старых мышей в течение 48 часов, но помогла молодым мышам — подчеркивает важность тестирования лечения на пожилых популяциях и осторожности при обобщении результатов, полученных на молодых пациентах, на пожилых. 6. Изменения образа жизни работают. Программа профилактики диабета показала особенно глубокий эффект вмешательства в образ жизни в предотвращении диабета у лиц старше 60 лет по сравнению с более молодыми участниками.Ограничения и открытые вопросы
В ходе обсуждений на саммите были признаны важные ограничения:- Три рассмотренных заболевания (рак, ВИЧ/СПИД и сахарный диабет) были выбраны для сужения сферы обсуждения; ожидается, что поднятые вопросы с соответствующими корректировками применимы к большинству заболеваний, оставляющих стойкие последствия, влияющие на последующую восприимчивость к болезням
- Не существует общепринятого определения или меры для «скорости старения», которая остается разговорным понятием
- Пока неизвестно, продлевают ли вмешательства, направленные на увеличение продолжительности жизни, период здоровья или лишь откладывают смерть
- Вмешательства, эффективные в защищенных лабораторных условиях, могут не переноситься в реальные условия; например, ограничение калорийности, по-видимому, снижает устойчивость как минимум к некоторым инфекционным заболеваниям
- Лишь часть вмешательств, успешных на мышах, переносится на людей, что подтверждается опытом исследований в области рака и болезни Альцгеймера
- Необходимы лонгитюдные исследования для определения силы причинно-следственных связей между укорочением теломер и психическими расстройствами
- Мало исследований напрямую изучали влияние лекарств на укорочение теломер
- Люди пожилого возраста редко страдают от одного хронического заболевания; множественные сопутствующие заболевания являются нормой, и сфокусированный подход саммита может не отражать всю сложность реальных ситуаций пациентов
Рекомендации для пациентов и исследователей
For researchers:- Включать оценку клеточного старения, такую как длина теломер, в исследования лечения
- Начать первые клинические испытания потенциальных терапий, замедляющих клеточное старение — как заявил доктор Остэд, «Пора»
- Проводить доклинические испытания терапий на старых животных моделях перед человеческими испытаниями, поскольку исследование Бучлака продемонстрировало опасность предположения, что возраст не имеет значения
- Изучать молекулярные и клеточные механизмы, связывающие ранние заболевания и их лечение с ускоренным старением
- Исследовать пересечение между столпами старения и патологическими процессами рака, ВИЧ и сахарного диабета для выявления терапевтических мишеней
- Знать, что вмешательства образа жизни эффективны — Программа профилактики диабета продемонстрировала глубокую пользу изменения образа жизни у людей старше 60 лет
- Тщательно контролировать хронические заболевания; неконтролируемое заболевание (например, сахарный диабет) может создать цикл окислительного стресса, воспаления и дальнейшего клеточного старения
- Относиться серьезно к психическому здоровью — депрессия и тревога связаны с ускоренным клеточным старением, и их лечение может иметь физические преимущества
- Вести информированные беседы с медицинскими работниками о долгосрочных клеточных эффектах таких лечений, как химиотерапия и длительная антиретровирусная терапия
- Обсудите с вашей медицинской командой цели поддержания здорового долголетия («здорового периода жизни»), а не только лечение заболеваний
Часто задаваемые вопросы
Могут ли хронические заболевания, такие как рак, ВИЧ или диабет, действительно ускорять процесс старения?
Да, все больше данных свидетельствует о том, что раннее воздействие серьезных заболеваний и их лечения может ускорять биологическое старение. Это может происходить через механизмы, перекрывающиеся с ключевыми аспектами старения, включая клеточное старение, укорочение теломер, воспаление и окислительный стресс. Это может привести к преждевременному развитию возрастных заболеваний, поэтому выжившим после таких болезней может потребоваться более тщательное наблюдение в пожилом возрасте.
Влияют ли методы лечения хронических заболеваний на скорость старения моих клеток?
Некоторые методы лечения могут влиять на клеточное старение. Химиотерапия может повреждать теломеры в здоровых клетках, а антиретровирусная терапия при ВИЧ, по-видимому, ускоряет укорочение теломер. Напротив, статины и, возможно, метформин могут помочь предотвратить укорочение теломер. Обсудите эти потенциальные долгосрочные эффекты с вашим лечащим врачом при принятии решений о лечении.
Могут ли изменения образа жизни действительно помочь предотвратить диабет, особенно у людей старше 60 лет?
Да. Исследования Программы профилактики диабета показали особенно выраженное влияние вмешательства в образ жизни на предотвращение развития диабета у лиц старше 60 лет по сравнению с более молодыми участниками. Это свидетельствует о том, что здоровые изменения образа жизни эффективны в пожилом возрасте и могут компенсировать некоторые эффекты старения и риска заболеваний.
Что такое теломеры и почему они важны для старения?
Теломеры — это защитные колпачки на концах хромосом. Каждый раз, когда клетки делятся, теломеры укорачиваются. Когда они становятся критически короткими, клетки вступают в состояние старения или погибают. Короткие теломеры являются ранним фактором риска иммунного старения и предсказывают раннее начало возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистое заболевание и диабет.
Могут ли депрессия или тревога влиять на физическое старение?
Исследования показывают, что могут. Наличие психиатрических заболеваний, особенно большой депрессии и тревожных расстройств, связано с более короткими теломерами. Более длительная продолжительность депрессии связана с еще более короткими теломерами. У женщин с ВИЧ наличие как депрессии, так и ВИЧ было связано с более высокой смертностью по сравнению только с ВИЧ, что подчеркивает важность психического здоровья для физического здоровья.
Почему лечение, эффективное у молодых людей, может быть опасным для пожилых?
Исследование 2013 года на мышах показало, что иммунотерапия рака была смертельной для 100% старых мышей в течение 48 часов, тогда как все молодые животные выжили и даже получили пользу. Это демонстрирует важность тестирования методов лечения на пожилых популяциях и осторожности при применении результатов, полученных у молодых людей, к пациентам пожилого возраста.
Считается ли само старение модифицируемым фактором риска хронических заболеваний?
Геронаучная гипотеза предполагает, что старение является основным модифицируемым фактором риска большинства хронических заболеваний. Нацеливаясь на фундаментальные биологические драйверы старения, исследователи надеются бороться с несколькими хроническими заболеваниями одновременно, а не только с одним. Это представляет собой сдвиг от восприятия старения как неизменяемого процесса к возможности потенциального отсрочки возрастных недугов.
У меня рак, ВИЧ или диабет. Могут ли эти заболевания или их лечение ускорить старение, и должен ли я получить второе мнение относительно моего плана лечения?
Да, хронические заболевания, такие как рак, ВИЧ и диабет, могут ускорять биологическое старение через механизмы, такие как укорочение теломер и воспаление. Некоторые методы лечения, включая химиотерапию и антиретровирусную терапию, могут ускорять укорочение теломер, в то время как статины и метформин могут защищать их. Поскольку лечение может влиять на клеточное старение, второе мнение поможет вам взвесить долгосрочные эффекты ваших вариантов лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article: "Disease drivers of aging"
Authors: Richard J. Hodes, Felipe Sierra, Steven N. Austad, Elissa Epel, Gretchen N. Neigh, Kristine M. Erlandson, Marissa J. Schafer, Nathan K. LeBrasseur, Christopher Wiley, Judith Campisi, Mary E. Sehl, Rosario Scalia, Satoru Eguchi, Balakuntalam S. Kasinath, Jeffrey B. Halter, Harvey Jay Cohen, Wendy Demark-Wahnefried, Tim A. Ahles, Nir Barzilai, Arti Hurria, and Peter W. Hunt
Publication: Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N Y Acad Sci), December 2016, Volume 1386(1), pages 45–68. Published online: doi:10.1111/nyas.13299
Original Publication Context: This article reports proceedings from the Second Geroscience Summit, held April 13–14, 2016, in New York City, co-organized by the trans-NIH Geroscience Interest Group, the American Federation for Aging Research, the Genetics Society of America, and the New York Academy of Sciences.
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in the Annals of the New York Academy of Sciences. The original article text provided was partially truncated at the end of the HIV/stress section; content covering that section reflects only the portions available. The authors declared no conflicts of interest.
