Может ли рапамицин улучшить результаты ЭКО для женщин с эндометриозом?

Оглавление

• Введение
• Методы исследования
• Ключевые результаты
• Клинические последствия
• Ограничения
• Рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Введение

Эндометриоз поражает около 15% женщин репродуктивного возраста и является причиной половины всех случаев бесплодия, требующих вспомогательных репродуктивных технологий. Это состояние часто приводит к снижению частоты наступления беременности и повышению риска выкидышей во время лечения ЭКО. Исследователи полагают, что низкое качество яйцеклеток у пациенток с эндометриозом может быть связано с окислительным стрессом — состоянием дисбаланса, при котором вредные активные формы кислорода подавляют естественную защиту организма в области малого таза.

Когда окислительный стресс повреждает клетки яичников, это может запустить клеточное старение — состояние, при котором клетки перестают делиться, но остаются метаболически активными. Недавние исследования показывают, что этот процесс клеточного старения играет ключевую роль в бесплодии, связанном с эндометриозом. Рапамицин, препарат, одобренный FDA и обычно применяемый для лечения других состояний, ингибирует клеточный путь mTOR, связанный с процессами старения. Исследования на животных предположили, что рапамицин может улучшить репродуктивные результаты за счет снижения окислительного стресса и клеточного старения при эндометриозе.

Данное исследование специально изучало, может ли краткосрочное лечение рапамицином перед ЭКО: 1) снизить маркеры окислительного стресса в фолликулярной жидкости (жидкости, окружающей развивающиеся яйцеклетки); 2) уменьшить маркеры клеточного старения; и 3) улучшить частоту успеха ЭКО для пациенток с эндометриозом, у которых ранее были неудачные циклы ЭКО.

Методы исследования

Исследователи провели ретроспективный анализ 168 женщин с эндометриозом в больнице Дунгуань Дунхуа в Китае в период с февраля 2021 года по август 2022 года. Все участницы прошли два последовательных цикла ЭКО и соответствовали строгим критериям:

• Возраст младше 40 лет
• Диагностированные эндометриоидные кисты яичников размером менее 4 см
• Один предыдущий неудачный цикл ЭКО (без живорождения)
• Нормальный овариальный резерв (АМГ >1,1 нг/мл, >6 антральных фолликулов)
• Отсутствие других аномалий матки или заболеваний

Пациентки были разделены на две группы:

• Группа лечения (80 женщин): Получали 2 мг рапамицина перорально ежедневно в течение 3 месяцев перед вторым циклом ЭКО
• Контрольная группа (88 женщин): Не принимали никаких препаратов между циклами

Исследователи сравнили результаты во вторых циклах между группами, а также сравнили результаты первого и второго циклов у каждой пациентки. Они измерили ключевые биомаркеры в фолликулярной жидкости, полученной при пункции фолликулов у 60 пациенток (28 в группе лечения, 32 в контрольной группе):

1. Маркеры окислительного стресса: 8-OHdG и MDA (указывающие на повреждение)
2. Антиоксидантные маркеры: SOD и GSH-Px (указывающие на защиту)
3. Маркеры клеточного старения: белки p16 и p21 (указывающие на сенесценцию)

Протоколы ЭКО были стандартизированы для всех участниц с использованием длительного подавления функции гипофиза и индивидуального подбора доз гормонов. Исходы беременности отслеживались вплоть до родов, при этом успех оценивался по:

• Овариальному ответу (количество полученных ооцитов, длительность стимуляции)
• Частоте оплодотворения
• Частоте имплантации (наличие сердцебиения у плода на перенесенный эмбрион)
• Частота клинической беременности (подтвержденная УЗИ)
• Частота живорождений

Статистический анализ проводился с использованием t-критериев и критерия хи-квадрат в программном обеспечении SPSS; результаты считались значимыми при p<0,05.

Основные выводы

Исследование дало значимые результаты в нескольких областях:

Маркеры окислительного стресса

В фолликулярной жидкости во втором цикле ЭКО:

• Группа рапамицина показала на 32% более низкий уровень 8-OHdG (маркер повреждения) по сравнению с группой без лечения (p<0.01)
• На 29% более низкий уровень MDA (маркер повреждения) по сравнению с группой без лечения (p<0.01)
• На 41% более высокий уровень SOD (антиоксидант) по сравнению с группой без лечения (p<0.001)
• На 37% более высокий уровень GSH-Px (антиоксидант) по сравнению с группой без лечения (p<0.001)

При сравнении циклов у одних и тех же пациентов:

• Пациенты, принимавшие рапамицин, показали значительное улучшение всех маркеров окислительного стресса между циклами (p<0.01)
• Пациенты без лечения не показали значимых изменений между циклами

Маркеры клеточного старения

В фолликулярной жидкости во втором цикле ЭКО:

• Группа рапамицина имела на 35% более низкий уровень p16 (маркер старения) по сравнению с группой без лечения (p<0.001)
• На 38% более низкий уровень p21 (маркер старения) по сравнению с группой без лечения (p<0.001)

Внутри группы рапамицина эти маркеры значительно снизились между первым и вторым циклами (p<0.001), тогда как у пациентов без лечения изменений не произошло.

Результаты циклов ЭКО

Сравнение вторых циклов между группами:

Исходы беременности

Для вторых циклов ЭКО:

• Частота живорождений была значительно выше в группе рапамицина (p=0,003)
• Ранних выкидышей при беременности в группе рапамицина не наблюдалось, в то время как в группе без лечения этот показатель составил 22,2%
• 36 детей родились в группе рапамицина (34 одноплодные + 2 двойни) против 19 в группе без лечения
• Структурных аномалий у детей из обеих групп не наблюдалось

Клинические последствия

У женщин с эндометриозом, проходящих ЭКО, эти результаты предполагают:

• Краткосрочное лечение рапамицином может улучшить качество яйцеклеток за счет снижения окислительного повреждения и клеточного старения в яичниковой среде
• Пациенткам может потребоваться меньше стимулирующих препаратов (2461 МЕ против 3119 МЕ) и более короткие циклы лечения (10,3 против 13 дней)
• Возможны клинически значимые увеличения частоты беременности — абсолютное увеличение частоты клинической беременности на 15,5% может соответствовать 1 дополнительной беременности на каждые 6–7 пролеченных пациенток
• Значительное улучшение частоты живорождений указывает на потенциал достижения более успешных результатов после предыдущих неудачных попыток ЭКО

Наблюдаемые биологические изменения — снижение маркеров окислительного стресса (8-OHdG, MDA) и маркеров клеточного старения (p16, p21) наряду с увеличением антиоксидантной активности (SOD, GSH-Px) — дают правдоподобное объяснение тому, почему рапамицин может улучшать качество яйцеклеток у пациенток с эндометриозом.

Ограничения

Несмотря на перспективность, это исследование имело важные ограничения:

• Не рандомизировано: Пациентки сами выбирали, получать ли рапамицин, что могло создать предвзятость отбора
• Ограниченное разнообразие: Все участники были китайскими женщинами из одной больницы
• Анализ фолликулярной жидкости: Был доступен только для 35,7% участниц (60/168)
• Краткое наблюдение: Долгосрочные эффекты рапамицина на детей не задокументированы
• Отсутствие вариаций дозировки: Все пролеченные пациентки получали одинаковую дозу 2 мг в день
• Специфическая популяция: Исключены женщины старше 40 лет, с низким овариальным резервом или другими репродуктивными проблемами

Что наиболее важно, это исследование показывает ассоциацию, но не может доказать причинно-следственную связь между рапамицином и улучшением результатов. Период предлечения в 3 месяца совпал с естественной циклической вариабельностью, которая не была учтена у пациенток без лечения.

Рекомендации

Основываясь на этих результатах, пациенткам с эндометриозом, рассматривающим ЭКО, следует:

1. Обсудите тестирование оварийной среды: Спросите своего репродуктивного эндокринолога о тестировании на маркеры окислительного стресса или клеточного старения, если у вас были предыдущие неудачные попытки ЭКО
2. Рассмотрите исследования рапамицина: Если у вас были неудачные циклы ЭКО на фоне эндометриоза, узнайте о клинических испытаниях, изучающих предварительное лечение рапамицином
3. Запросите индивидуальные протоколы: Спросите, можно ли скорректировать протоколы стимуляции яичников на основе вашего уровня окислительного стресса
4. Отслеживайте новые данные: Следите за обновлениями из более крупных рандомизированных исследований, прежде чем обращаться к офф-лейбл применению рапамицина
5. Уделите внимание факторам образа жизни: Хотя в данном исследовании это не изучалось, общее снижение окислительного стресса за счет диеты, отказа от курения и управления стрессом может быть полезным

Исследователи специально рекомендуют пациентам не обращаться к лечению рапамицином вне клинических испытаний, пока проспективные рандомизированные исследования не подтвердят эти результаты.

Часто задаваемые вопросы

Каковы ограничения данного исследования рапамицина для ЭКО?

Исследование не было рандомизированным, поэтому пациенты выбирали свое лечение, что могло привести к систематической ошибке отбора. В нем участвовали только китайские женщины из одной больницы, анализ фолликулярной жидкости проводился только у 35,7% участниц, отсутствовало долгосрочное наблюдение за детьми, и не тестировались различные дозировки.

Должен ли я спрашивать своего врача о рапамицине перед следующим циклом ЭКО?

Исследователи рекомендуют пациентам не обращаться к лечению рапамицином вне клинических испытаний, пока более крупные рандомизированные исследования не подтвердят эти результаты. Вы можете обсудить тестирование оварийной среды и узнать о клинических испытаниях, изучающих предварительное лечение рапамицином, если у вас были неудачные циклы ЭКО на фоне эндометриоза.

Когда женщине с эндометриозом, перенесшей предыдущий неудачный цикл ЭКО, следует обратиться за вторым мнением относительно предварительного лечения рапамицином?

Женщине с эндометриозом, перенесшей предыдущую неудачу ЭКО, следует обратиться за вторым мнением, чтобы обсудить целесообразность предварительного лечения рапамицином. В исследовании 168 женщин те, кто принимал 2 мг рапамицина ежедневно в течение 3 месяцев перед своим вторым циклом ЭКО, имели частоту клинической беременности 46,2% по сравнению с 30,7% у нелеченых пациенток, а также более высокую частоту живорождений. Однако исследование не было рандомизированным и включало только китайских женщин из одной больницы. Исследователи рекомендуют пациентам не обращаться к рапамицину вне клинических испытаний, пока более крупные рандомизированные исследования не подтвердят эти результаты. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Authors: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutions: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publication: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях и сохраняет все исходные данные, статистические результаты и клинические исходы из первоисточника.