Таргетинг раковых стволовых клеток и иммунотерапия в лечении колоректального рака

Перейти к разделу

• Объяснение раковых стволовых клеток
• Проблема устойчивости к лечению
• Потенциал иммунотерапии при раке толстой кишки
• Биомаркер MSI и отбор пациентов
• Направления будущих исследований
• Полная расшифровка

Объяснение раковых стволовых клеток

Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль определяет раковые стволовые клетки как ключевой источник колоректального рака. Эти опухолеинициирующие клетки обладают уникальной способностью преодолевать иммунную защиту организма и локальные механизмы резистентности. Он поясняет, что хотя организм постоянно образует и уничтожает большинство аномальных клеток, некоторые из них избегают элиминации. Именно эти клетки становятся раковыми стволовыми клетками, имеющими значительное преимущество в росте по сравнению с нормальными тканевыми клетками.

Эти клетки способны делиться и создавать гетерогенную опухоль. Они порождают как менее злокачественные клоны, так и — что особенно важно — новые раковые стволовые клетки, которые могут быть ещё более агрессивными. Таким образом, клинически обнаруживаемая опухоль толстой кишки представляет собой не единое образование, а совокупность различных линий раковых стволовых клеток. Это понимание крайне важно для разработки эффективных методов лечения.

Проблема устойчивости к лечению

Основным препятствием в лечении колоректального рака является врождённая резистентность раковых стволовых клеток. Доктор Шмолль отмечает, что эти клетки, как правило, более устойчивы к химиотерапии и иммунотерапии по сравнению со своими дочерними клетками. Он приводит типичный клинический сценарий: пациент с метастатическим раком толстой кишки хорошо отвечает на химиотерапию, что позволяет устранить около 90% опухолевой массы.

Однако оставшиеся 10% часто содержат эти устойчивые раковые стволовые клетки. Хирургическое вмешательство может удалить макроскопические образования, но не воздействует на микроскопические остаточные стволовые клетки. Эти выжившие клетки становятся источником локального рецидива и новых отдалённых метастазов. Это подчёркивает центральную проблему онкологии: поиск способа окончательного уничтожения самой раковой стволовой клетки.

Потенциал иммунотерапии при раке толстой кишки

Иммунотерапия представляет собой перспективное направление для атаки на раковые стволовые клетки. Доктор Шмолль описывает её как метод реактивации собственных иммунных клеток организма, в частности T-лимфоцитов, для борьбы с опухолью. Препараты — ингибиторы контрольных точек — могут активировать эти T-клетки, позволяя им уничтожать раковые клетки. Этот подход показал выдающиеся результаты в качестве терапии последней линии, а теперь и первой линии при других злокачественных новообразованиях, таких как меланома и рак почки.

К сожалению, как отмечает доктор Шмолль, иммунотерапия пока не демонстрирует широкой эффективности при колоректальном раке. Ключевой задачей является активация иммунной системы для распознавания и уничтожения опухолевых клеток, включая неуловимые стволовые клетки. Интервьюер, доктор медицинских наук Антон Титов, исследует этот потенциал, подчёркивая необходимость понять, почему показатели ответа так сильно различаются между типами рака.

Биомаркер MSI и отбор пациентов

Отбор пациентов крайне важен для успеха иммунотерапии при раке толстой кишки. Доктор Шмолль выделяет специфическую подгруппу — от 5% до 15% пациентов, которые могут получить пользу. У этих пациентов опухоли характеризуются высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Рак толстой кишки с MSI-H имеет очень высокую частоту мутаций, что делает его более заметным для иммунной системы.

Высокая мутационная нагрузка привлекает множество иммунных T-клеток в микроокружение опухоли. При лечении ингибиторами иммунных контрольных точек эти T-клетки активируются и эффективно атакуют рак. Для этой специфической группы пациентов иммунотерапия является высокоактивным и мощным вариантом лечения. Этот прорыв подчёркивает важность тестирования биомаркеров для персонализации противоопухолевой терапии.

Направления будущих исследований

Будущее лечения колоректального рака зависит от продолжения исследований. Доктор Шмолль подчёркивает, что для подавляющего большинства пациентов (85–95%) современная иммунотерапия не эффективна. Основная цель — расширить benefits иммунотерапии на более широкую группу пациентов. Это требует углублённого понимания биологии раковых стволовых клеток и иммунного микроокружения опухоли.

Исследования сосредоточены на поиске молекулярных мишеней для таргетинга и уничтожения вариабельных и эволюционирующих раковых стволовых клеток. Доктор Шмолль уверен, что будущие исследования покажут, как эффективнее использовать иммунотерапию против раковых стволовых клеток толстой кишки. Конечная цель — задействовать собственную активированную иммунную систему пациента как оптимальное средство для элиминации всех опухолевых клеток и достижения излечения.

Полная расшифровка

Доктор медицинских наук Антон Титов: Раковые стволовые клетки содержат ключи к излечению колоректального рака. Как можно обнаружить и уничтожить раковые стволовые клетки с помощью новых методов лечения? Как использовать иммунотерапию для излечения колоректального рака у тщательно отобранных пациентов?

Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль: Стволовые клетки рака толстой кишки, или опухолеинициирующие клетки, — причина неудач системной химиотерапии при лечении этого заболевания.

Доктор медицинских наук Антон Титов: У вас большой опыт в развитии технологий работы со стволовыми клетками для лечения колоректального рака. Какова роль раковых стволовых клеток при этом заболевании? Какие достижения в технологиях работы со стволовыми клетками могут помочь в лечении?

Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль: Ключ к любому раку — это раковая стволовая клетка. Именно эти клетки достаточно сильны, чтобы преодолеть иммунную систему. Они могут подавлять локальные механизмы резистентности, позволяя опухоли развиваться.

В нашем организме постоянно образуются раковые клетки. Но подавляющее большинство из них уничтожается — либо сами по себе, либо иммунными клетками. Однако некоторые раковые клетки избегают защиты организма.

Это происходит потому, что раковые стволовые клетки достаточно сильны и отличаются от нормальных тканевых клеток. Они имеют преимущество в росте и должны быть уничтожены своевременно.

Раковые стволовые клетки способны быстро делиться. Они могут порождать менее злокачественные клоны, но также — со временем — и более злокачественные, включая новые стволовые клетки, которые могут быть агрессивнее исходных.

Обнаруженная опухоль толстой кишки — например, при колоноскопии или визуализации — представляет собой совокупность различных раковых стволовых клеток, происходящих от исходной.

Проблема в том, что раковые стволовые клетки обычно более устойчивы к химиотерапии и иммунотерапии, чем их дочерние клетки.

Например, пациенту с метастатическим раком толстой кишки может повезти, и химиотерапия подействует очень хорошо, уничтожив 90% опухолевых клеток. Но оставшиеся 10% часто содержат раковые стволовые клетки.

Хирургия может удалить макроскопические остатки опухоли, но не микроскопические стволовые клетки. Они сохраняются и могут дать начало новым метастазам — как локально, так и в других органах. Это ключевая проблема в лечении рака.

Как уничтожить раковую стволовую клетку, даже если大部分 "дочерних" клеток опухоли уничтожены? Пока не ясно. Какова лучшая молекулярная мишень для обнаружения и уничтожения этих клеток?

Разработано множество антител, но проблема в том, что раковые стволовые клетки вариабельны и эволюционируют. Непросто найти одну молекулу, которая уничтожит их все.

Рано или поздно мы научимся их уничтожать, но пока необходимо много исследований.

Есть другой вариант — иммунотерапия. Это, вероятно, более перспективный и современный метод. Он показал удивительную эффективность при других опухолях, например, раке почки или меланоме.

Это настоящая иммунотерапия: мы позволяем иммунным клеткам атаковать опухолевые клетки, даже если собственная иммунная система организма дала сбой (иначе опухоль бы не росла).

Ингибиторы контрольных точек активируют цитотоксические T-клетки, которые могут уничтожать опухоль. Этот метод работает при многих типах рака и используется как терапия последней, а теперь и первой линии.

Но при колоректальном раке иммунотерапия пока не столь эффективна. Мы считаем, что ключ — в отборе специфической подгруппы пациентов, составляющей 5–10%.

Важно позволить иммунным клеткам делать свою работу против опухолевых и стволовых клеток рака толстой кишки. Я уверен, что через несколько лет исследования покажут, как использовать иммунотерапию для их уничтожения. Это оптимальный способ элиминации опухолевых клеток с помощью активированных иммунных клеток пациента.

Всё также зависит от правильного отбора пациентов для иммунотерапии.

Доктор медицинских наук Антон Титов: Те 5–10% пациентов с раком толстой кишки, для которых иммунотерапия может работать даже сейчас.

Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль: Да, есть специфическая группа пациентов, для которых иммунотерапия эффективна. Их опухоли имеют характеристику MSI — микросателлитную нестабильность.

Рак толстой кишки с MSI имеет особенно высокую частоту мутаций, что привлекает множество T-клеток в опухоль. Ингибиторы контрольных точек активируют эти T-клетки.

Эти препараты очень активны при MSI-положительном колоректальном раке. Но такая группа составляет лишь 5–15% всех случаев, в зависимости от популяции.

Для большинства пациентов ингибиторы контрольных точек не эффективны. Нам необходимо больше исследований по иммунотерапии рака толстой кишки. Мы надеемся, что они принесут результаты в ближайшем будущем. Спасибо.