Диагностика и эмпирическое лечение лихорадки неясного генеза (ЛНГ) у взрослых пациентов с нейтропенией

Содержание

• Ключевые положения
• Введение: Почему важны эти рекомендации
• Как разрабатывались данные рекомендации
• Понимание системы градации (что означают буквы и цифры)
• Ключевые определения: Нейтропения и лихорадка
• Стратификация риска: Стандартный риск против высокого риска
• Критерии для лечения пациента на дому (амбулаторное ведение)
• Какие возбудители вызывают эти инфекции?
• Антибиотикопрофилактика, резистентность и локальная эпидемиология
• Базовые исследования перед началом химиотерапии
• Скрининг грибковых инфекций у пациентов без симптомов
• Что делать при появлении лихорадки
• Эмпирическая антибактериальная терапия: препараты первого выбора
• Новые антибактериальные средства и альтернативы при аллергии
• Комбинированная антибактериальная терапия
• Когда добавлять противогрибковую терапию
• Рациональное использование антимикробных препаратов: прекращение и корректировка лечения
• Что это значит для пациентов
• Ограничения: что этот протокол не смог решить
• Практические рекомендации вкратце
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Лихорадка на фоне нейтропении — это неотложное состояние: эмпирическая антибактериальная терапия должна быть начата в течение 2 часов с момента появления лихорадки, без ожидания результатов микробиологических исследований.
• Пациенты группируются по ожидаемой длительности нейтропении: стандартный риск — до 7 дней, высокий риск — 8 дней и более; критерии MASCC помогают выявить пациентов со стандартным риском.
• Лихорадка может маскироваться преднизолоном, нестероидными противовоспалительными препаратами и метамизолом, поэтому отсутствие лихорадки не исключает серьезную инфекцию.
• Ведение на дому возможно для некоторых пациентов со стандартным риском, соответствующих строгим критериям, включая проживание не одному и возможность добраться до специализированной клиники в течение 1 часа.
• Если лихорадка сохраняется более 7 дней нейтропении без ответа на антибактериальные препараты первой линии и при отсутствии противогрибковой профилактики с активностью против плесневых грибов, терапия должна также быть направлена против грибков, особенно Aspergillus.

Введение: почему этот протокол важен

У онкологических пациентов с падением уровня лейкоцитов — состоянием, называемым нейтропенией (опасно низким уровнем нейтрофилов, то есть белых кровяных клеток, борющихся с инфекциями), — высок риск серьезных инфекций. Этот риск зависит от того, насколько низко падает уровень клеток и как долго он остается низким. Риск дополнительно возрастает при наличии дополнительной клеточной и/или гуморальной иммуносупрессии (ослабления защиты со стороны иммунных клеток и антител). Риск также возрастает при нарушении целостности кожных покровов и слизистых оболочек, которые в норме защищают от проникновения микроорганизмов.

Минимальный уровень нейтрофилов (надира) и длительность нейтропении напрямую коррелируют с частотой возникновения лихорадки и инфекций. Эти инфекции вызывают значительную заболеваемость и смертность, а также могут задерживать или осложнять проведение дальнейшей химиотерапии — что представляет реальную угрозу для излечения основного заболевания.

Две тенденции делают эту проблему сегодня более сложной, чем в прошлом. Во-первых, устойчивость бактерий к широко используемым антибактериальным препаратам — особенно бета-лактамам и фторхинолонам — неуклонно растет на протяжении последнего десятилетия. Во-вторых, появилось лишь небольшое количество новых антимикробных препаратов, включая тигециклин, линезолид, моксифлоксацин, цефозопран, телаванцин, орилавцин, цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазабактам и микафунгин. Данные об их эмпирическом применении (до выявления точного возбудителя) у пациентов с нейтропенией ограничены или вовсе отсутствуют.

Данный протокол является обновлением версии, опубликованной в 2003 году. Он фокусируется на риско-адаптированных диагностических процедурах для онкологических пациентов с нейтропенией и лихорадкой неясного генеза (FUO). Также он касается эмпирической антимикробной терапии этих пациентов, подобранной в зависимости от вероятности осложненного течения заболевания. Этот протокол дополняет другие рекомендации AGIHO по сепсису, первичной профилактике бактериальных и грибковых инфекций, а также профилактике инфекций после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT — трансплантация донорских стволовых клеток). Он также дополняет рекомендации AGIHO по инвазивным грибковым инфекциям, легочным инфильтратам, абдоминальным осложнениям и инфекциям, связанным с венозными катетерами. Кроме того, он дополняет рекомендации AGIHO по инфекциям центральной нервной системы, инфекциям после аутологичной HSCT (использование собственных стволовых клеток пациента) и респираторным вирусным инфекциям в условиях сообщества.

Как разрабатывались эти рекомендации

В рамках AGIHO была сформирована группа гематологов, онкологов и специалистов по инфекционным болезням. Группа провела тщательный поиск литературы и, что важно, включала только полные публикации, исключая пациентов, получавших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Это означает, что пациенты, получающие донорские клетки, не охвачены этими конкретными рекомендациями.

Группа разработала набор основных слайдов с утверждениями и рекомендациями, затем обсудила их на очных встречах, телефонных конференциях и по электронной почте. Окончательная версия была одобрена на пленарном заседании AGIHO 10 февраля 2017 года и рассмотрена всеми соавторами. Подробный методологический отчет опубликован в электронном дополнительном материале журнала.

Стоит заранее знать об одном практическом ограничении. Рандомизированные клинические исследования — наиболее надежная форма медицинских доказательств — были доступны преимущественно для принятия терапевтических решений (как лечить), а не диагностических (как обследовать). Новые диагностические процедуры вошли в клиническую практику за последнее десятилетие без обязательного тестирования в строгих сравнительных исследованиях.

Понимание системы классификации (что означают буквы и цифры)

В данном руководстве адаптирована система классификации, используемая Европейским обществом клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID). Применяются две отдельные шкалы: одна для оценки степени поддержки рекомендации экспертной группой, а другая — для оценки качества лежащих в ее основе доказательств. Знание этих кодов помогает точно понять, насколько уверены были эксперты.

Сила рекомендации:

• Класс A — сильная поддержка рекомендации к применению
• Класс B — умеренная поддержка рекомендации к применению
• Класс C — слабая поддержка рекомендации к применению
• Класс D — рекомендация против применения

Качество доказательств:

• Уровень I — доказательства, полученные как минимум из одного правильно спланированного рандомизированного контролируемого исследования
• Уровень IIa — доказательства, полученные как минимум из одного хорошо спланированного клинического исследования без рандомизации; из когортных или аналитических исследований «случай-контроль» (желательно из как минимум одного центра); из нескольких серий наблюдений во времени; или из драматических результатов неконтролируемых наблюдений
• Уровень III — мнения авторитетных специалистов, основанные на клиническом опыте, описательных исследованиях случаев или отчетах экспертных комиссий

Дополнительная индексная буква уточняет тип доказательств. «r» означает метаанализ или систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. «t» означает перенесенные доказательства, то есть результаты из разных когорт пациентов или схожих ситуаций с аналогичным статусом иммунитета. «h» означает, что в качестве группы сравнения использовалась историческая контрольная группа. «u» означает неконтролируемые исследования.

Ключевые определения: нейтропения и лихорадка

Не существует четкого порога количества нейтрофилов, который однозначно отделял бы пациентов с повышенным риском инфекции и смерти от тех, у кого такого риска нет. В соответствии с большинством рекомендаций и стратегиями стратификации риска, используемыми в клинических исследованиях, группа экспертов определяет нейтропению как количество нейтрофилов (сегментированных и палочкоядерных вместе взятых) менее 500 клеток на микролитр (/мкл), или менее 1000/мкл при прогнозируемом снижении ниже 500/мкл в течение следующих 2 дней.

Определения лихорадки различаются в разных руководствах и исследованиях, а температура тела может измеряться несколькими способами. Как правило, лихорадку можно определить как однократное измерение температуры во рту ≥38,3 °C, или температуру ≥38,0 °C, сохраняющуюся не менее 1 часа, или два измерения температуры в течение 12 часов методом, доказавшим свою эквивалентность этим результатам.

Может отсутствовать определенная неинфекционная причина, такая как лихорадочная реакция на цитокины, цитотоксические препараты, такие как цитарабин или блеомицин, или переливание компонентов крови. Если нет определенной неинфекционной причины, такую лихорадку следует рассматривать как признак инфекционного осложнения. Важно отметить, что лихорадка может маскироваться препаратами, снижающими температуру (жаропонижающими), используемыми для обезболивания или лечения рака, включая преднизон, нестероидные противовоспалительные средства и метамизол (также называемый дипироном). Это означает, что пациент, принимающий эти препараты, может не иметь ожидаемой лихорадки даже при наличии серьезной инфекции.

Стратификация риска: стандартный риск против высокого риска

Широко признано, что частота инфекций у пациентов с онкологическими заболеваниями напрямую зависит от минимального уровня (надира) и продолжительности нейтропении, однако точно предсказать это для конкретного человека сложно. Клинические исследования по лечению лихорадки у пациентов с короткой нейтропенией — менее 5 или 7 дней — ограничены. Некоторые пациенты с нейтропенией, продолжающейся более 5 дней, все же были безопасно включены в исследования пероральной терапии и амбулаторного лечения.

Проанализировав литературу, группа экспертов согласовала две группы риска:

• Стандартный риск: ожидаемая продолжительность нейтропении до 7 дней
• Высокий риск: ожидаемая продолжительность нейтропении не менее 8 дней

Все пациенты, у которых нейтропения длится 8 или более дней, считаются относящимися к группе высокого риска по поводу осложненного течения эпизода лихорадки. Однако у некоторых пациентов, отнесенных к группе стандартного риска, имеются индивидуальные особенности, которые обосновывают их перевод в группу высокого риска. Экспертная группа рекомендует использовать критерии Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) для выявления таких лиц; эти критерии неоднократно подтверждали свою валидность.

Шкала MASCC присваивает баллы следующим образом:

• Бремя фебрильной нейтропении при отсутствии или легких симптомах — 5 баллов
• Отсутствие гипотензии (систолическое артериальное давление выше 90 mmHg) — 5 баллов
• Отсутствие хронической обструктивной болезни лёгких — 4 балла
• Соллидная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль при отсутствии предшествующей грибковой инфекции — 4 балла
• Отсутствие обезвоживания, требующего внутривенного (парентерального) введения жидкостей — 3 балла
• Бремя фебрильной нейтропении при умеренных симптомах — 3 балла
• Статус пациента как амбулаторного — 3 балла
• Возраст младше 60 лет — 2 балла

Балл ≥21 указывает на пациента со стандартным риском. Обратите внимание, что баллы, присваиваемые переменной «бремя фебрильной нейтропении», не суммируются. Баллы за легкие и умеренные симптомы не складываются. Таким образом, максимальный теоретический балл составляет 26. Пациенты со стандартным риском, имеющие оценку MASCC ≥21, образуют группу с высокой вероятностью неосложненного течения инфекции.

Критерии для лечения пациента в домашних условиях (амбулаторное ведение)

При соблюдении всех индивидуальных критериев пациентам со стандартным риском может быть обеспечено преимущественно амбулаторное ведение (уровень доказательности B, уровень IIr). Критерии подразделяются на четыре категории.

Общие критерии:

• Отсутствие признаков инфекции центральной нервной системы, тяжелой пневмонии или инфекции венозного катетера
• Отсутствие признаков сепсиса или шока
• Отсутствие следующего: сопутствующей органной недостаточности, выраженной боли в животе (с диареей или без нее), обезвоживания, рецидивирующей рвоты, необходимости в внутривенной поддерживающей терапии. Отсутствие следующего: потребности в постоянном или тесном мониторинге (например, при метаболической декомпенсации или высоком уровне кальция).
• Отсутствие новых аномалий электрокардиограммы, требующих лечения
• Отсутствие нового тяжелого нарушения функции органов

Критерии для пероральных антибиотиков:

• Отсутствие профилактики или терапии фторхинолонами в течение последних 7 дней
• Возможность приема пероральных препаратов
• Ожидается хорошая приверженность к приему пероральных препаратов

Критерии для амбулаторного ведения:

• Медицинское обеспечение гарантировано, доступны различные варианты помощи
• Пациент не живет один; у пациента и сопровождающих есть телефон; пациент может добраться до клиники, специализирующейся на лечении пациентов с нейтропенией, в течение 1 часа
• Пациент находится в сознании, осознает риски и понимает их

Какие возбудители вызывают эти инфекции?

При появлении лихорадки антибактериальная терапия должна начинаться немедленно. Поскольку микробиологические исследования требуют времени, лечение изначально носит эмпирический характер. Это особенно актуально для пациентов, у которых нет клинически подозреваемого очага инфекции. Примерно у половины пациентов с фебрильной нейтропенией антибактериальная терапия остается исключительно эмпирической, поскольку в последующие дни не удается выявить значимый патоген или очаг инфекции.

Выбор эмпирических антимикробных препаратов определяют два фактора. Первый — результаты проспективных рандомизированных клинических исследований. Второй — микроорганизмы, выявленные у пациентов с микробиологически подтвержденными инфекциями, используемые по аналогии. Наиболее частыми и значимыми патогенами являются Staphylococcus aureus, виды Streptococcus, энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa.

Важный нюанс: коагулазонегативные стафилококки являются наиболее частыми изолятами во многих учреждениях. Однако однократное положительное значение посева крови на эти комменсальные бактерии кожи следует считать контаминацией, а не истинной инфекцией. Это относится к случаям отсутствия соответствующего клинического очага инфекции. То же самое касается других возможных контаминантов, таких как виды Corynebacterium, Bacillus cereus, Propionibacterium и Micrococcus.

Среди грибковых патогенов преобладают виды Candida и Aspergillus. Aspergillus, как правило, ассоциируется с длительной нейтропенией у пациентов высокого риска.

Руководство также связывает типичные клинические признаки с наиболее часто вовлеченными патогенами:

• Покраснение и/или боль в месте венозного доступа — коагулазонегативные стафилококки
• Язвы слизистой оболочки — альфа-гемолитические стрептококки, виды Candida
• Одиночные точечные кожные поражения — грамположительные кокки, виды Candida
• Некротические кожные поражения — Pseudomonas aeruginosa, нитчатые грибы
• Диарея и вздутие живота (метеоризм) — Clostridium difficile
• Энтероколит и перианальные поражения — полимикробная инфекция, включая анаэробы
• Инфильтраты в лёгких с синуситом или без него — нитчатые грибы, Pneumocystis jirovecii
• Инфильтраты сетчатки — кандидемия (Candida в кровотоке)

Профилактика антибиотиками, резистентность и локальная эпидемиология

Недавняя история приёма профилактических или терапевтических антибиотиков повышает риск инфекции бактериями, устойчивыми к применённому антибиотику. Например, после профилактики ципрофлоксацином наблюдается относительное преобладание инфекций, вызванных грамположительными кокками по сравнению с грамотрицательными бактериями.

Хинолоны связаны с повышенным уровнем колонизации ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE) и метициллин-резистентным S. aureus (MRSA), а также с более высокой распространённостью множественной лекарственной устойчивости среди энтеробактерий за счёт бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL — ферменты, разрушающие многие распространённые антибиотики). Колонизация организмами ESBL, VRE или MRSA сама по себе связана с повышенным уровнем инфекций кровотока этими же патогенами.

В связи с этим рабочая группа указывает, что применение хинолонов для интервенционного лечения у пациентов с лихорадкой и нейтропенией должно быть ограничено. Применение хинолонов следует ограничивать микробиологически подтверждёнными инфекциями, вызванными микроорганизмами, чувствительность которых к препарату доказана в лаборатории. При выборе эмпирической антимикробной терапии необходимо учитывать локальную эпидемиологию. Микробиологические данные пациентов, лечившихся в данном гематолого-онкологическом учреждении, следует пересматривать не реже одного раза в год совместно со специалистами по контролю инфекций и рациональному использованию антимикробных препаратов (Grade B, Level III).

Следует рассмотреть базовое скринирование вновь поступивших или повторно госпитализированных пациентов на наличие мультирезистентных патогенов: MRSA (Grade B, Level III), VRE (Grade B, Level III) и ESBL (Grade B, Level IIt).

Базовое тестирование перед началом химиотерапии

Перед началом миелосупрессивной терапии (лечения, подавляющего функцию костного мозга) пациенты должны быть тщательно обследованы. Это обследование необходимо для выявления любых соответствующих предыдущих или существующих инфекций, которые могут стать значимыми во время индуцированной лечением нейтропении (Grade A, Level III). При клиническом осмотре следует уделить особое внимание коже, слизистым оболочкам, местам пункций, местам выхода сосудистых катетеров, околоносовым пазухам, лёгким и перианальной области (Grade A, Level III).

Пациентам, сообщившим об аллергии на пенициллин, рекомендуется кожное тестирование (Grade B, Level IIt). Это важно, потому что в подавляющем большинстве случаев ожидается отрицательный результат. Отрицательный результат помогает избежать ненужного применения карбапенемов, азтреонома или ванкомицина первой линии — препаратов с более широким спектром действия, большей токсичностью или обоими этими свойствами.

Базовые лабораторные тесты включают общий анализ крови, ферменты печени (ASAT/SGPT, ALAT/SGOT, gGT), общий билирубин, щелочная фосфатаза, ЛДГ, креатинин, азот мочевины крови. Базовые лабораторные тесты также включают коагулограмму (INR, aPTT), С-реактивный белок и общий анализ мочи (Grade B, Level III). За исключением общего анализа мочи, эти тесты следует регулярно повторять — например, два раза в неделю — во время длительной нейтропении (Grade B, Level III).

Уровень прокальцитонина или цитокинов, таких как интерлейкин-6, не рекомендуется для рутинной базовой диагностики (Grade D, Level III).

Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) грудной клетки и брюшной полости могли не быть выполнены для стадирования основного заболевания. В этом случае в качестве базовых исследований перед первым циклом химиотерапии могут рассматриваться рентгенография грудной клетки (в двух проекциях) и УЗИ брюшной полости. Эти исследования позволяют выявить существующие аномалии и облегчить последующее сравнение (Grade C, Level III). Особенно у пациентов высокого риска желательна торакоскопическая КТ перед химиотерапией для документирования базового состояния; однако в отсутствие проспективных исследований нельзя дать твёрдую рекомендацию. Пациентам с историей инвазивной инфекции рекомендуется соответствующее визуализационное исследование даже при отсутствии клинических симптомов рецидива (Grade B, Level III).

Скрининг на грибковые инфекции у пациентов без симптомов

Для пациентов высокого риска с ожидаемой продолжительностью глубокой нейтропении более 7 дней рекомендовано серийное мониторирование галакомманнана Aspergillus (компонент клеточной стенки гриба, обнаруживаемый в крови) в сыворотке не реже двух раз в неделю. Мониторинг с помощью 1,3-бета-D-глюкана (другого грибкового маркера) в образцах крови обсуждается как альтернатива, но используется редко из-за его более высокой стоимости.

Чувствительный, валидированный Aspergillus ПЦР (полимеразная цепная реакция — тест, обнаруживающий ДНК грибов) также может быть полезен (Grade C, Level III) для скринирования образцов крови в конкретных группах высокого риска. Однако чувствительность этих тестов сильно снижается у пациентов, уже получающих системные противогрибковые препараты с активностью против плесневых грибов. Ложноположительные результаты могут быть вызваны бета-лактамами, парентеральным питанием, тяжёлым мукозитом кишечника или переливанием продуктов крови.

Из-за этих ограничений скринирование пациентов без лихорадки и симптомов должно быть ограничено теми, кто не получает системную профилактику против плесневых грибов (Grade B, Level IIu). Важно отметить, что эти некультуральные методы не заменяют клинический осмотр, визуализацию, эндоскопию или другие микробиологические исследования (Grade B, Level III).

Что делать при появлении лихорадки

Диагностические меры при первой лихорадке у пациента с нейтропенией служат трём целям. Первая — исключение неинфекционных причин лихорадки. Вторая — выявление клинического очага и/или возбудителей инфекции. Третья — оценка тяжести воспалительной реакции, чтобы вовремя выявить пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии.

Необходимо взять минимум две отдельные пары гемокультур до начала антибиотикотерапии (Grade A, Level III). Нет необходимости ждать между взятием проб культур; отдельные наборы можно получить, взяв кровь из обеих рук. Если у пациента установлен центральный венозный катетер (ЦВК), одну пару следует взять из периферической вены и как минимум одну из ЦВК. Диагностическая ценность может быть повышена за счёт взятия образца крови из каждого просвета ЦВК. Диагностическая ценность также может быть повышена за счёт взятия трёх пар гемокультур, что в сумме составляет 60 мл крови (Grade B, Level IIt).

"Дифференциальное время до положительного результата" в 2 часа и более между культурами крови из центрального венозного катетера (ЦВК) и периферической кровью может указывать на инфекцию, связанную с ЦВК. Это является основанием для превентивного лечения, описанного в отдельном руководстве (уровень доказательности B, уровень IIu). Мультиплексные ПЦР-методы не заменяют стандартную микробиологическую диагностику (уровень доказательности C, уровень IIu), хотя могут сократить время получения результатов, а также повысить чувствительность и специфичность выявления патогенов. Снижение заболеваемости или смертности среди пациентов с лихорадкой и нейтропенией благодаря добавлению ПЦР-методов к посеву крови пока не продемонстрировано.

Помимо повторного проведения базовых лабораторных тестов, для раннего выявления тяжелого сепсиса следует рассмотреть возможность измерения уровня лактата, анализа газового состава крови и коагулограммы (уровень доказательности B, уровень III). Биомаркеры, такие как прокальцитонин или интерлейкин-6, широко используются для оценки степени тяжести воспаления, однако данные об их прогностической или предиктивной ценности при лихорадке у пациентов с нейтропенией у взрослых противоречивы.

У пациентов высокого риска, которые получали системную профилактику антимикотиками с активностью в отношении плесневых грибов и не подвергались скринингу на галакомманнан Aspergillus, бета-D-глюкан или ПЦР в отношении грибков, такой тест — предпочтительно на галакомманнан — следует назначить в момент лихорадки для раннего выявления прорывной инвазивной грибковой инфекции (уровень доказательности B, уровень III).

Визуализация играет ключевую роль. При появлении лихорадки рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) легких, если имеются симптомы со стороны дыхательных путей (уровень доказательности B, уровень III). Рентгенография грудной клетки в стандартной проекции настоятельно не рекомендуется (уровень доказательности D, уровень IIt). На рентгенограммах грудной клетки аномалии выявляются менее чем у 2% пациентов с лихорадкой и нейтропенией, у которых отсутствуют клинические признаки инфекции нижних дыхательных путей. Заложенность носа или признаки и симптомы синусита должны стать основанием для проведения КТ придаточных пазух носа (уровень доказательности B, уровень III).

Ранние данные о ПЭТ-КТ указывают на потенциальную возможность использования этого метода для выявления источника лихорадки или инфекции, особенно абдоминальных очагов. Несмотря на эти положительные сообщения, дать явную рекомендацию по рутинному применению нельзя из-за отсутствия систематических исследований. Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта или аномальные лабораторные показатели должны стать основанием для проведения ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (уровень доказательности B, уровень IIu). КТ органов брюшной полости является альтернативой при подозрении на некротический энтероколит у пациентов с нейтропенией (воспаление кишечника на фоне низкого уровня лейкоцитов) (уровень доказательности B, уровень IIu).

Тщательное клиническое обследование должно обновляться (уровень доказательности A, уровень III) и повторяться не реже одного раза в день до тех пор, пока госпитализированный пациент находится с лихорадкой (уровень доказательности A, уровень III). Это может выявить предполагаемый очаг инфекции и позволит применить превентивную антимикробную терапию, направленную на типичные возбудители, а не проводить исключительно эмпирическое лечение.

Эмпирическая антибактериальная терапия: препараты первого выбора

У пациентов высокого риска спектр антибактериальных препаратов первого выбора должен охватывать грамотрицательные энтеробактерии, P. aeruginosa, S. aureus и стрептококки (уровень доказательности A, уровень I), при этом всегда необходимо учитывать локальную эпидемиологию. Лечение должно быть начато в течение 2 часов после появления лихорадки, без ожидания результатов микробиологических исследований (уровень доказательности A, уровень IIt).

Если проводилась профилактика фторхинолонами per os, ее следует прекратить с началом вмешательства антимикробной терапии (уровень доказательности A, уровень III). У клинически нестабильного пациента — который может поступить в отделение неотложной помощи — требуется немедленное начало антимикробной терапии (уровень доказательности A, уровень I). Необходимо рассмотреть вопрос о немедленной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Руководство также отмечает, что алгоритмы неотложного лечения для данной клинической ситуации, а также надзор или аудит, являются частью хорошей практики. Клинический алгоритм лечения для пациентов высокого риска приведен в оригинальной публикации (рис. 1).

Новые антибактериальные препараты и альтернативы при аллергии

У пациентов с документально подтвержденной гиперчувствительностью к пенициллину азоктаем может использоваться в качестве менее изученной альтернативы (уровень доказательности C, уровень IIu). В этой ситуации к азтреонаму можно добавить ванкомицин или тейкопланин, поскольку азтреонам не обладает активностью в отношении грамположительных бактерий (уровень доказательности C, уровень III).

Доказательная база для новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия при лихорадке у пациентов с нейтропенией слабая. К ним относятся эртапенем, который обладает недостаточной активностью в отношении видов Pseudomonas; дорипенем; цефтазидим-авибактам; цефтолозан-тазобактам и цефозопран. Данные об их безопасности и эффективности для эмпирического лечения у взрослых онкологических пациентов с лихорадкой и нейтропенией крайне ограничены.

Тигециклин, применяемый в комбинации с антипсевдомонадным бета-лактамом, показал преимущество в виде меньшей необходимости в изменении схемы лечения. Это преимущество проявляется в учреждениях с чрезмерно высокими показателями мультирезистентных патогенов и при использовании препаратов второй или третьей линии.

Комбинированная антибактериальная терапия

У пациентов высокого риска нет доказательств того, что комбинирование антибактериальных препаратов более эффективно, чем монотерапия (уровень доказательности A, уровень IIr). Также не показано, что комбинирование антибактериальных препаратов в данной ситуации предотвращает развитие резистентности.

Комбинация может быть полезна в учреждениях с высокой распространенностью мультирезистентных бактерий (уровень доказательности A, уровень IIr). При использовании комбинации всегда должен включаться антипсевдомонадный бета-лактама. Препарат-компаньон должен быть аминогликозидом или фторхинолоном, таким как левофлоксацин или ципрофлоксацин (уровень доказательности A, уровень IIt). Для пациентов со стандартным риском без критически нарушенной функции почек можно рассмотреть комбинацию аминогликозида с цефалоспорином третьего или четвертого поколения (уровень доказательности A, уровень I).

При назначении антибиотиков-аминогликозидов обязательным является терапевтический мониторинг препаратов (измерение уровня препарата в крови для обеспечения его безопасности и эффективности) (уровень доказательности A, уровень IIu). Однократный прием в сутки является целесообразным (уровень доказательности A, уровень IIr).

Комбинированная терапия, включающая ванкомицин или тейкопланин (уровень доказательности D, уровень IIr) или линезолид (уровень доказательности D, уровень III), как правило, не рекомендуется для эмпирической терапии первого выбора. Ее можно рассмотреть (уровень доказательности C, уровень III) в случаях тяжелого мукозита (болезненные язвы во рту и кишечнике), инфекции кожи или мягких тканей, инфекции инородного тела. Ее также можно рассмотреть в случаях документально подтвержденной колонизации пациента MRSA. Следует отметить, что применение ванкомицина связано с повышенным риском нефротоксичности, который следует минимизировать посредством терапевтического мониторинга препаратов.

Когда добавлять противогрибковую терапию

У пациентов с ожидаемой продолжительностью нейтропении более 7 дней, которые не реагируют на антибактериальную терапию первой линии, дальнейшее лечение должно быть направлено также против грибов — в частности, видов Aspergillus. Эта рекомендация особенно актуальна, когда уже не проводится профилактика антимикотиками с активностью против плесневых грибов. Иными словами, персистирующая лихорадка на фоне адекватной антибиотикотерапии у пациента с глубокой и длительной нейтропенией является сигналом к тому, чтобы подумать о плесневых грибах, а не только о бактериях.

Рациональное использование антимикробных препаратов: прекращение и коррекция лечения

Рациональное использование антимикробных препаратов — это практика применения антибиотиков и антимикотиков максимально эффективно и ответственно. В контексте рационального использования в данном руководстве выделяются два ключевых момента.

1. Продолжительность лечения после нормализации температуры (когда лихорадка прекращается) у пациентов с персистирующей нейтропенией требует критического пересмотра.
2. Выбор противомикробных препаратов должен корректироваться в соответствии с локальной эпидемиологией — то есть с паттернами резистентности и микроорганизмами, которые фактически выявляются в данной больнице.

Настоящее руководство обновляет рекомендации по диагностике и эмпирической терапии лихорадки неясного генеза у взрослых онкологических пациентов с нейтропенией с учетом этих задач рационального использования антимикробных препаратов.

Что это означает для пациентов

Для пациентов и их семей из данного руководства вытекает несколько практических рекомендаций. Если вы получаете химиотерапию, снижающую количество лейкоцитов в крови, и у вас дома повышается температура, относитесь к этому как к неотложному состоянию и немедленно свяжитесь с вашей онкологической командой. Антибиотики следует начать принимать в течение 2 часов после выявления лихорадки.

Не предполагайте, что отсутствие лихорадки означает отсутствие инфекции. Это особенно важно, если вы принимаете стероиды, такие как преднизолон, нестероидные противовоспалительные препараты или метамизол (анальгин) для обезболивания или лечения рака. Эти препараты могут маскировать лихорадку. Сообщайте о любых новых симптомах, включая язвы во рту, изменения кожи, диарею, боль в животе или заложенность носа, поскольку они указывают на определенные типы инфекций.

Ваша онкологическая команда может предложить амбулаторное (домашнее) ведение пациента, но это уместно только при соблюдении строгих критериев. Эти критерии включают проживание не одному, наличие телефона, возможность добраться до специализированной клиники в течение 1 часа и способность надежно принимать пероральные препараты. Также имеет значение, принимали ли вы антибиотик-фторхинолон в предыдущие 7 дней.

Вам также могут предложить скрининговые тесты перед химиотерапией, такие как кожные пробы, если вы сообщаете об аллергии на пенициллин, анализы крови или визуализационные исследования. Если вы относитесь к группе высокого риска, ваша команда может проводить мониторинг маркеров грибковых инфекций, таких как галактоманнан Aspergillus, дважды в неделю. Если в прошлом у вас была инвазивная инфекция, визуализационные исследования могут быть рекомендованы даже при хорошем самочувствии.

Ограничения: что это руководство не смогло решить

Честная медицина включает признание неопределенности, и данное руководство делает это в нескольких местах.

• Рандомизированные клинические испытания были доступны преимущественно для принятия терапевтических решений, а не диагностических, поэтому многие рекомендации по диагностике основаны на более слабых доказательствах (уровень II или III) или мнении экспертов.
• Получатели аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток были исключены из обзора литературы, поэтому эти рекомендации напрямую не применимы к этой группе пациентов.
• Не удалось дать рекомендацию по рутинному выполнению компьютерной томографии (КТ) грудной клетки перед химиотерапией у пациентов высокого риска, поскольку отсутствуют проспективные исследования, хотя такое исследование кажется желательным.
• Невозможно дать явную рекомендацию по рутинному использованию ПЭТ-КТ для выявления источника лихорадки, несмотря на обнадеживающие ранние сообщения, поскольку отсутствуют систематические исследования.
• Данные о новых антибактериальных препаратах широкого спектра действия — эртапенеме, дорипенеме, цефтазидим-авибактаме, цефтолозан-тазабактаме и цефозопране — очень ограничены в отношении безопасности и эффективности при эмпирической терапии фебрильной нейтропении.
• Снижение заболеваемости или смертности от использования методов на основе полимеразной цепная реакции совместно с посевами крови еще не продемонстрировано.
• Данные о прогностически значимых биомаркерах, таких как прокальцитонин и интерлейкин-6, при фебрильной нейтропении у взрослых противоречивы.

Ключевые рекомендации вкратце

1. Перед началом миелосупрессивной терапии тщательно оцените наличие у пациентов предыдущих или текущих инфекций, внимательно осмотрев кожу, слизистые оболочки, места проколов, зоны выхода катетеров, пазухи, легкие и перианальную область (AIII).
2. Предложите пациентам, сообщающим об аллергии на пенициллин, проведение кожных проб на аллергию к пенициллину (BIIt).
3. Определите базовый уровень общего анализа крови, печеночных ферментов, билирубина, щелочной фосфатазы, ЛДГ, креатинина, азота мочевины крови, показателей свертываемости крови, С-реактивного белка и проведите общий анализ мочи — а затем повторяйте большинство этих показателей дважды в неделю во время длительной нейтропении (BIII).
4. У пациентов высокого риска с ожидаемой глубокой нейтропенией продолжительностью более 7 дней контролируйте уровень галактроманнана Aspergillus в сыворотке крови не реже двух раз в неделю (ограничивая этот мониторинг пациентами, не получающими системную противогрибковую профилактику, активную в отношении плесневых грибов) (BIIu).
5. Возьмите как минимум две отдельные пары кровяных культур до начала антибактериальной терапии: одну пару периферически и как минимум одну из центрального венозного катетера; взятие трех пар (60 мл) повышает вероятность обнаружения возбудителя (BIIt).
6. Начните эмпирическую антибактериальную терапию в течение 2 часов с момента начала лихорадки, не дожидаясь результатов микробиологических исследований (AIIt), и отмените любую профилактику фторхинолонами per os (AIII).
7. Обеспечьте покрытие грамотрицательных энтеробактерий, P. aeruginosa, S. aureus и стрептококков с помощью терапии первой линии у пациентов высокого риска (AI).
8. Используйте монотерапию у пациентов высокого риска, если только уровень локальной устойчивости к нескольким препаратам не высок; проводите терапевтический мониторинг препаратов для контроля концентрации в крови аминогликозидов и применяйте однократный суточный режим дозирования (AIIu, AIIr).
9. Избегайте рутинного назначения ванкомицина, тейкопламина или линезолида в качестве терапии первой линии (DIIr, DIII), резервируя их для случаев тяжелого мукозита, инфекции кожи или мягких тканей, инфекции инородного тела или колонизации MRSA (CIII).
10. Если лихорадка сохраняется более 7 дней на фоне нейтропении без ответа на антибактериальные препараты первой линии — и противогрибковая профилактика, активная в отношении плесневых грибов, не проводилась — направьте терапию против грибков, особенно Aspergillus.
11. Критически пересмотрите продолжительность лечения после разрешения лихорадки у пациентов с сохраняющейся нейтропенией и скорректируйте выбор препаратов с учетом локальной эпидемиологии.

Часто задаваемые вопросы

Что именно считается нейтропенией и лихорадкой?

Нейтропения означает количество нейтрофилов ниже 500 клеток на микролитр или ниже 1000/μl, если прогнозируется его снижение ниже 500/μl в течение двух дней. Лихорадка может проявляться как однократное измерение оральной температуры 38,3 °C, температура 38,0 °C, сохраняющаяся не менее одного часа, или двукратное измерение температуры в течение 12 часов с использованием эквивалентного метода.

Почему антибиотики нужно начинать принимать так быстро при появлении лихорадки?

У онкологических пациентов с нейтропенией лихорадка рассматривается как неотложное состояние, поскольку инфекция может быть опасной. Эмпирическую антибактериальную терапию необходимо начать в течение 2 часов после начала лихорадки, не дожидаясь результатов микробиологических исследований. Если у вас дома поднялась температура, немедленно свяжитесь с вашей онкологической командой, а не ждите, спадет ли она самостоятельно.

Могу ли я проходить лечение дома, а не в больнице?

Некоторых пациентов со стандартным риском можно вести преимущественно в амбулаторных условиях, если они соответствуют строгим критериям. К ним относятся: отсутствие сепсиса или шока, отсутствие инфекции центральной нервной системы, тяжелой пневмонии или катетера, отсутствие обезвоживания или повторяющейся рвоты, отсутствие приема фторхинолонов в последние 7 дней. Также требуются: способность принимать пероральные препараты, проживание не одному, наличие телефона и возможность добраться до клиники, обладающей навыками ведения пациентов с нейтропенией, в течение 1 часа.

Что для меня означает балл MASCC 21 или выше?

Шкала MASCC помогает выявить пациентов со стандартным риском, у которых, вероятно, будет неосложненное течение инфекции. Баллы начисляются за легкие симптомы, отсутствие низкого артериального давления, отсутствие хронической обструктивной болезни лёгких, отсутствие предыдущих грибковых инфекций, отсутствие обезвоживания, требующего внутривенного введения жидкостей, амбулаторный статус и возраст до 60 лет. Оценка 21 или выше указывает на пациента со стандартным риском.

Я принимаю стероиды и обезболивающие — могут ли они маскировать лихорадку?

Да. Лихорадка может быть подавлена жаропонижающими препаратами, используемыми для обезболивания или лечения рака, включая преднизон, нестероидные противовоспалительные средства и метамизол, также известный как дипирон. Это означает, что у вас может не развиться ожидаемая лихорадка даже во время серьезной инфекции. Не делайте вывод об отсутствии инфекции только на основании отсутствия лихорадки и сообщайте своей медицинской команде о любых новых симптомах.

Когда может быть добавлено противогрибковое лечение?

Если ожидаемая нейтропения длится более 7 дней и лихорадка не реагирует на антибактериальную терапию первой линии, лечение также должно быть направлено против грибов, особенно видов Aspergillus. Это относится конкретно к случаям, когда вы уже не получаете профилактику антимикотиками с активностью против плесневых грибов. Персистирующая лихорадка на фоне адекватной антибиотикотерапии при глубокой и длительной нейтропении является сигналом для рассмотрения возможности инфекции плесневыми грибами.

Какие исследования проводятся, когда у меня впервые появляется лихорадка?

До начала приема антибиотиков необходимо взять как минимум две отдельные пары посевов крови. Одна пара должна быть взята из периферической вены, а по крайней мере одна — из центрального венозного катетера, если он у вас есть. Взятие трех пар (около 60 мл) повышает вероятность выявления возбудителя. Для раннего выявления тяжелого сепсиса могут быть рассмотрены анализ на лактат, анализ газов крови и коагулограмма; визуализационные исследования могут быть назначены в зависимости от ваших симптомов.

Если у меня появляется лихорадка на фоне нейтропении во время химиотерапии, когда мне следует получить второе мнение относительно плана лечения?

Второе мнение может быть полезным, если группа риска или план лечения неясны. Лихорадка при уровне нейтрофилов ниже 500/мкл или ниже 1000/мкл с прогнозируемым снижением в течение двух дней является неотложным состоянием: антибактериальная терапия должна быть начата в течение 2 часов. Пациенты, у которых ожидается нейтропения в течение 8 или более дней, относятся к группе высокого риска, а пациенты, не демонстрирующие улучшения, также могут нуждаться в противогрибковой терапии, направленной против Aspergillus. Второе мнение может помочь оценить, соответствуют ли стратификация риска, посевы крови, визуализационные исследования и выбор препаратов рекомендациям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источник информации

Original article title: Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients

Authors: W. J. Heinz, D. Buchheidt, M. Christopeit, M. von Lilienfeld-Toal, O. A. Cornely, H. Einsele, M. Karthaus, H. Link, R. Mahlberg, S. Neumann, H. Ostermann, O. Penack, M. Ruhnke, M. Sandherr, X. Schiel, J. J. Vehreschild, F. Weissinger, and G. Maschmeyer

Publication details: Annals of Hematology (2017) 96:1775–1792. DOI 10.1007/s00277-017-3098-3. Received 3 May 2017; accepted 6 August 2017; published online 30 August 2017. This is an open access publication. Correspondence: G. Maschmeyer, Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam, Germany. Electronic supplementary material is available with the original article.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.