Фолиновая кислота может помочь предотвратить легкое снижение уровня белых кровяных клеток, вызванное химиотерапией пембролизумабом при распространенном раке легкого

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Что именно получали пациенты
• Что измеряли исследователи
• Ключевые результаты: количество нейтрофилов после химиотерапии
• Ключевые результаты: степени тяжести нейтропении
• Ключевые результаты: ответ опухоли, почки, гемоглобин и госпитализации
• Побочные эффекты фолиновой кислоты
• Что это означает для пациентов
• Ограничения: что исследование не могло доказать
• Сильные стороны исследования
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В рандомизированном исследовании с участием 50 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого пероральный фолиниевая кислота в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа защищала костный мозг.
• Медианное абсолютное количество нейтрофилов после первого цикла составило 3,79 при приеме фолиниевой кислоты против 1,85 в контрольной группе, что является статистически значимой разницей.
• Нейтропения легкой степени была значительно реже при приеме фолиниевой кислоты; ответ опухоли, функция почек и уровень гемоглобина не изменились.
• Фолиниевая кислота в целом переносилась хорошо; единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота у трех пациентов, один из которых прекратил лечение.
• Профилактика с помощью фолиниевой кислоты перспективна, но еще не стала стандартом практики; необходимы более крупные исследования, прежде чем она войдет в рутинную практику.

Почему это исследование важно

Пеметрексед остается ключевым химиотерапевтическим препаратом для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), наиболее распространенного типа рака легких. Его комбинируют с иммунотерапией (лечением, которое помогает иммунной системе бороться с раком), чтобы составить основу «химиоиммунотерапии», которая изменила подход к лечению распространенного рака легких.

Однако у пеметрекседа есть серьезный недостаток. Он подавляет костный мозг, состояние, называемое миелосупрессией (снижением выработки клеток крови). Это побочный эффект, который ограничивает безопасную дозу химиотерапии, которую может получить пациент.

Даже при стандартной профилактике витаминами — витамином B12 и фолиевой кислотой — у 26% пациентов все равно развивается тяжелая нейтропения (III или IV степени), что означает опасное снижение уровня лейкоцитов, борющихся с инфекциями. Нейтропения повышает риск инфекции, снижает качество жизни, может привести к госпитализации или даже смерти и является основной причиной задержек или прекращения химиотерапии.

Проблема становится все более серьезной. Новые комбинации лечения обладают большей токсичностью. Когда таргетный препарат осимертиниб комбинируют с химиотерапией на основе пеметрекседа (известный как режим FLAURA2), 64% пациентов испытали нежелательное явление III степени тяжести или выше, а 48% столкнулись с той или иной формой токсичности крови. Эти побочные эффекты означают, что данный режим часто не предлагают хрупким пациентам.

Токсичность пеметрекседа также несет существенные экономические издержки. Поэтому существует срочная необходимость сделать пеметрексед более безопасным.

Фолиниевая кислота — это уже активированная форма фолиевой кислоты. В отличие от обычной фолиевой кислоты, фолиниевая кислота может напрямую нейтрализовать токсические эффекты пеметрекседа. Инструкция к препарату пеметрексед уже рекомендует высокие дозы внутривенной фолиниевой кислоты для лечения тяжелой нейтропении, а пероральная фолиниевая кислота одобрена для предотвращения токсичности крови от метотрексата — родственного антифолатного препарата. Оба препарата действуют в основном путем блокирования фермента дигидрофолатредуктазы (ДГФР), поэтому исследователи полагают, что фолиниевая кислота должна защищать и от токсичности пеметрекседа.

До сих пор никто не проводил систематического тестирования фолиниевой кислоты в качестве рутинной профилактической меры при приеме пеметрекседа. Именно это и было целью данного исследования.

Как проводилось исследование

Это было рандомизированное исследование с открытым дизайном, состоящее из двух групп, называемое исследованием FLEX. «Рандомизированное» означает, что пациенты случайным образом распределялись по группам лечения, что снижает предвзятость. «С открытым дизайном» означает, что и пациенты, и врачи знали, какое лечение получает каждый пациент.

Исследование проводилось в двух крупных учебных больницах в Нидерландах: больнице Амфия и больнице Альберта Швейцера. Медицинский этический комитет (METC) Оост-Нидерланд в Неймегене одобрил протокол. Исследование соответствовало стандартам надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации.

Исследование было зарегистрировано публично: номер на ClinicalTrials.gov NCT06010277 и номер в Европейской системе регистрации клинических испытаний (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00. Финансирующая организация не участвовала в дизайне исследования, сборе данных, анализе, интерпретации или написании статьи.

Рандомизация

Участники распределялись в соотношении 1:1 либо в группу фолиниевой кислоты, либо в контрольную группу. Рандомизацию проводил квалифицированный исследовательский специалист с использованием проверенной защищенной веб-системы (Castor EDC).

Рандомизация была стратифицирована — то есть уравновешена — по двум факторам: конкретному режиму химиотерапии и применению ингибиторов протонной помпы (ИПП, распространенного класса препаратов, снижающих кислотность). Это имело значение, поскольку применение ИПП связано с повышенной токсичностью пеметрекседа.

Статистическое планирование

Исследователи использовали существующую компьютерную модель фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) пеметрекседа для проведения моделирования по методу Монте-Карло — метода, который симулирует множество возможных исходов. Модель предполагала 100% ингибирование токсического воздействия на костный мозг во время лечения фолиновой кислотой.

Авторы честно признают, что это была идеализированная предпосылка «лучшего случая», которая может завышать реальный эффект. Затем с помощью анализа мощности, использующего двухвыборочный t-критерий, было рассчитано, что для достижения статистической мощности не менее 0,80 при уровне значимости альфа 0,05 необходимо 50 пациентов. Простыми словами, это означает, что исследование имело 80% шансов обнаружить реальную разницу, если бы она существовала, с риском ложноположительного результата в 5%.

В анализ были включены только пациенты, достигшие первичной конечной точки (подход per-protocol). Анализ проводился с использованием IBM SPSS Statistics 29. Базовые характеристики суммировались с помощью медианы и межквартильного размаха (IQR — диапазон, содержащий средние 50% значений). Количество нейтрофилов, функция почек и уровень гемоглобина сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни U, а частоты степеней нейтропении, ответ на лечение и изменения дозировки сравнивались с помощью критерия хи-квадрат.

Кто принимал участие в исследовании

Для соответствия критериям включения пациенты должны были быть старше 18 лет, иметь диагностированный рак немелкоклеточного рака легкого (РНМЛ) IV стадии (рак, распространившийся за пределы легких), и получать пеметрексед в дозе 500 мг/м² в сочетании с индукционной химиотерапией на основе солей платины. Им также требовался статус по шкале ECOG 0, 1 или 2 — стандартной шкале, где более низкие числа означают лучшую повседневную активность.

Люди исключались из исследования, если у них были противопоказания или лекарственные взаимодействия с фолиновой кислотой, предыдущая аллергическая реакция на фолиновую кислоту или ее компоненты, или анемия, вызванная дефицитом витамина B12. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

Две группы были хорошо сбалансированы на старте. Основные базовые данные:

• Размеры групп: 24 пациента получали фолиновую кислоту; 26 служили контрольной группой
• Женщины-участницы: 11 из 24 (46%) в группе фолиновой кислоты против 15 из 26 (58%) в контрольной группе
• Медианный возраст: 71 год (диапазон 65–73) против 72 лет (диапазон 67–74)
• Медианный вес: 70 кг (диапазон 65–84) против 68 кг (диапазон 63–77)
• Медианный рост: 171 см против 167 см
• Все пациенты имели РНМЛ, и все получали пеметрексед в дозе 500 мг/м²
• Медианный уровень гомоцистеина (аминокислоты, используемой как маркер статуса фолатов): 12,3 мкмоль/л против 14,7 мкмоль/л
• Медианное базовое количество нейтрофилов: 5,7 x10⁹/л против 6,1 x10⁹/л
• Медианная расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR, показатель функции почек): 89 мл/мин против 85 мл/мин (оба значения ограничены значением 90 в данном отчете)

Режимы химиотерапии распределялись равномерно. В группе фолиновой кислоты 13 пациентов (54%) получали пеметрексед плюс карбоплатин плюс пембролизумаб; 8 (33%) получали пеметрексед плюс карбоплатин; 3 (13%) получали пеметрексед плюс цисплатин. В контрольной группе 14 (54%) получали пеметрексед плюс карбоплатин плюс пембролизумаб; 9 (35%) получали пеметрексед плюс карбоплатин; 1 (4%) получали пеметрексед плюс цисплатин плюс пембролизумаб; и 2 (8%) получали пеметрексед плюс цисплатин.

Использование ингибиторов протонной помпы было идентичным между группами: 12 из 24 (50%) в группе фолиновой кислоты и 13 из 26 (50%) в контрольной группе.

Важно отметить, что у 5 пациентов в группе фолиновой кислоты базовый уровень гомоцистеина был повышенным и превышал 16 мкмоль/л, по сравнению с 8 пациентами в контрольной группе. Это указывало на сниженное состояние фолатов — известный фактор риска токсичности пеметрекседа. Утешительно, что разница не была статистически значимой, что означает отсутствие искажения результатов из-за того, что одна группа начинала исследование с более высоким риском.

Что именно получали пациенты

Группа, получавшая фолиновую кислоту, получала стандартную помощь плюс пероральную фолиновую кислоту (торговое название Rescuvolin). Доза составляла 45 мг четыре раза в день, начиная через 24 часа после инфузии пеметрекседа. Фолиновая кислота продолжалась в течение 3 дней после каждого цикла химиотерапии. Контрольная группа получала стандартную помощь без фолиновой кислоты.

Все пациенты в обеих группах получали стандартную профилактику токсичности с фолиевой кислотой, 0,5 мг один раз в день. Период исследования охватывал четыре цикла химиотерапии.

Исследователи объясняют обоснование этих конкретных выборов:

1. Почему 45 мг четыре раза в день: Эта доза аналогична дозам фолиновой кислоты, используемым для снижения токсических эффектов метотрексата, который является еще более мощным ингибитором DHFR, чем пеметрексед.
2. Почему задержка на 24 часа: Ожидание 24 часов после введения пеметрекседа позволяло препарату эффективно превращаться внутри раковых клеток (процесс, называемый полиглутаматированием), сохраняя противоопухолевое действие химиотерапии.
3. Почему 3 дня: Анализ фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD) показал, что пациенты с клиренсом креатинина (показатель фильтрационной функции почек) 45 мл/мин — наименьшим допустимым уровнем функции почек согласно инструкции к пеметрекседy — наиболее уязвимы к токсичности и могут сохранять токсичные уровни пеметрекседа в крови до 84 часов после инфузии. Курс фолиновой кислоты продолжительностью 3 дня покрывает этот наихудший сценарий.

Образцы крови для измерения абсолютного количества нейтрофилов (ANC), уровня гемоглобина и функции почек собирались перед каждым циклом. Дополнительные образцы брали между 8-м и 10-м днями после первого и второго циклов, когда количество клеток крови обычно достигает своей самой низкой точки (так называемая «надир»). Контрольные КТ-сканирования для оценки ответа проводились после второго и четвертого циклов как часть стандартной помощи.

Что измеряли исследователи

Первичной конечной точкой было различие в ANC между двумя группами через 8–10 дней после первого цикла химиотерапии. ANC является суррогатной конечной точкой — косвенным лабораторным маркером, который заменяет клинический исход. Ее значимость основана на хорошо установленной количественной связи между глубиной и продолжительностью нейтропении и риском инфекции.

Вторичные конечные точки включали:

• ANC через 8–10 дней после второго цикла химиотерапии
• Степень нейтропении согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE), как после первого, так и после второго циклов

Исследовательские конечные точки включали ответ на лечение после второго и четвертого циклов (классифицированный как ответ, частичный ответ или прогрессирование, оцененный локально по критериям RECIST 1.1), функцию почек и уровень гемоглобина перед каждым циклом, зарегистрированные нежелательные явления от фолиновой кислоты, госпитализации, снижение доз или задержки лечения, а также прекращение химиотерапии. Все исходы с обеих исследовательских площадок оценивались централизованно и анализировались в одной лаборатории.

Ключевые результаты: количество нейтрофилов после химиотерапии

Всего с 7 февраля 2023 года по 28 июня 2024 года было включено 64 пациента. Четырнадцать не достигли первичной конечной точки и выбыли из исследования, в анализ вошли 50 пациентов: 24 в группе фолиновой кислоты и 26 в контрольной группе.

Первичная конечная точка была достигнута убедительно. ANC в период надир после первого цикла химиотерапии был значительно выше (p<0,01) в группе фолиновой кислоты:

• Группа фолиновой кислоты: медиана ANC 3,79 (IQR 2,22–4,93)
• Контрольная группа: медиана ANC 1,85 (IQR 1,43–3,78)

p-значение ниже 0,01 означает, что вероятность того, что такая большая разница возникла случайно, составляет менее 1%. На практике это означает, что количество лейкоцитов в группе фолиновой кислоты оставалось примерно в два раза выше.

После первого цикла лечение прекратили 8 пациентов — по 4 в каждой группе. Таким образом, данные по АНЧ для второго цикла были доступны у 20 пациентов в группе фолиновой кислоты и у 22 пациентов в контрольной группе.

Положительный эффект сохранился и после второго цикла. Уровень АНЧ оставался значительно выше (p=0,02) при применении фолиновой кислоты:

• Группа фолиновой кислоты: медиана АНЧ 2,60 (IQR 2,03–4,41)
• Контрольная группа: медиана АНЧ 1,76 (IQR 0,87–2,73)

Основные выводы: степени тяжести нейтропении

Врачи классифицируют степень нейтропении по уровню снижения АНЧ. I степень определяется как уровень АНЧ от 1,5 до 2,0 x10⁹/л; II степень — от 1,0 до 1,5; III степень — от 0,5 до 1,0; а IV степень — ниже 0,5 x10⁹/л. Для справки: общепринятым порогом для «отсутствия нейтропении» считается уровень выше 2,0 x10⁹/л.

После первого цикла нейтропения легкой степени была значительно реже при применении фолиновой кислоты:

• I степень: 4% при приеме фолиновой кислоты против 27% в контрольной группе (p=0,04 — статистически значимо)
• II степень: 0% против 15% (p=0,05 — на границе значимости)
• III степень: 4% против 8% (p=0,61 — незначимо)
• IV степень: 0% против 4% (p=0,34 — незначимо)

После второго цикла картина стала менее однозначной:

• I степень: 11% против 19% (p=0,49)
• II степень: 11% против 14% (p=0,74)
• III степень: 5% против 29% (p=0,08 — тенденция, но не статистически значимо)
• IV степень: 0% против 0% (случаев не было ни в одной из групп)

Результат по III степени заслуживает особого внимания, даже несмотря на отсутствие статистической значимости. Нейтропения III степени развилась у 5% пациентов, получавших фолиновую кислоту, по сравнению с 29% в контрольной группе — почти шестикратная разница в том же защитном направлении, что и при более легких степенях. Исследование было рассчитано только на первичную конечную точку, поэтому ему не хватало статистической мощности для подтверждения этого конкретного вывода.

Основные выводы: ответ опухоли, почки, гемоглобин и длительность госпитализации

Важным вопросом было то, не защищает ли фолиновая кислота костный мозг ценой защиты и самой опухоли. Доказательства свидетельствуют о том, что это не так.

Значимых различий в ответе на рак по данным КТ между группами не наблюдалось ни после второго цикла (p=0,84), ни после четвертого цикла (p=0,52). Авторы отмечают, что исследование не было рассчитано на эту конечную точку, поэтому делать однозначные выводы нельзя — однако признаков вреда не выявлено.

Другие результаты также были аналогично нейтральными:

• Снижение уровня гемоглобина от первого до четвертого цикла: медиана 1,8 (IQR 1,4–2,6) с фолиновой кислотой против 2,0 (IQR 1,2–2,5) в контрольной группе (p=0,32)
• Снижение функции почек от первого до четвертого цикла: значимых различий не выявлено (p=0,57)
• Госпитализации: 23 в группе фолиновой кислоты против 18 в контрольной группе (p=0,18) — значимых различий не выявлено
• Задержки лечения: значимых различий не выявлено (p=0,65)
• Прекращение лечения: значимых различий не выявлено (p=0,42)

Авторы отмечают, что исследование было недостаточно мощным для выявления различий в этих исследовательских вторичных конечных точках. Иными словами, выборка была слишком мала, чтобы надежно показать эффект, даже если бы он существовал.

Побочные эффекты фолиновой кислоты

Фолиновая кислота в целом переносилась хорошо. Единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота: у двух пациентов наблюдалась тошнота I степени (легкая), а у одного пациента — тошнота II степени (умеренная), что привело к прекращению приема фолиновой кислоты этим пациентом. Другие побочные эффекты, связанные с фолиновой кислотой, не сообщались.

Что это означает для пациентов

Основной вывод исследования прост: пероральный прием фолиновой кислоты дома после каждой инфузии пеметрекседа поддерживал значительно более высокий уровень лейкоцитов и снижал частоту нейтропении легкой степени. Это важно, поскольку нейтропения напрямую связана с риском инфекций, госпитализациями и прерыванием противоопухолевого лечения.

Поскольку пеметрексед является основой как иммунотерапевтических комбинаций, так и таргетной терапии EGFR (такой как осимертиниб), все, что улучшает его переносимость, может расширить доступ к эффективному лечению — в том числе для пациентов старшего возраста или с ослабленным состоянием.

Фолиновая кислота может дополнять, а не конкурировать с существующими стратегиями. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), например, представляет собой другой тип защиты, вводимый в виде инъекции. Оба метода действуют на разных этапах решения одной и той же проблемы:

• Фолиновая кислота действует на раннем этапе, непосредственно влияя на механизм действия антиметаболитов фолатов. Она принимается перорально дома, стоит недорого и хорошо переносится.
• G-CSF действует на позднем этапе, стимулируя выработку лейкоцитов. Он используется для пациентов с высоким риском фебрильной нейтропении или нейтропении III–IV степени, но требует подкожных инъекций, может вызывать боль в костях и обходится значительно дороже.

Авторы описывают эти подходы как взаимодополняющие, направленные на разные аспекты одной клинической проблемы.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

Исследователи были прозрачны в отношении того, что это испытание устанавливает, а что нет.

• Короткий период наблюдения: исследование охватывало только 4 цикла химиотерапии, примерно 3 месяца. Это ограничивает любые выводы о том, сохраняется ли защита фолиновой кислоты, или о кумулятивной токсичности костного мозга при более длительном поддерживающем лечении пеметрекседом.
• Слишком короткий срок для оценки влияния на почки и гемоглобин: Период наблюдения, вероятно, был слишком коротким для выявления значимых различий в клиренсе креатинина или уровне гемоглобина, особенно учитывая, что пеметрексед известен своей способностью вызывать токсичность почек и анемию при более длительном воздействии.
• Дизайн с открытым меткой: Основной конечной точкой был объективный лабораторный показатель (АЧН), не подверженный влиянию ожиданий наблюдателя. Однако оценка и атрибуция клинических нежелательных явлений не были ослеплены, как и оценка ответа по данным КТ.
• Недостаточная статистическая мощность вторичных конечных точек: Изучались госпитализация, задержка дозы и прекращение лечения, однако исследование не обладало достаточной статистической мощностью для демонстрации различий.
• Идеализированное допущение моделирования: Расчет размера выборки предполагал 100% ингибирование костномозговой токсичности пеметрекседа. Это допущение основывалось на фармакокинетико-фармакодинамическом (PK/PD) моделировании и никогда не подтверждалось в исследованиях на людях. Более консервативная оценка потребовала бы значительно большей группы для надежного выявления эффектов на тяжелую нейтропению.
• Использование НПВП не отслеживалось: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) связаны с повышением токсичности пеметрекседа и были противопоказаны всем участникам. Пациентов проинформировали об этом, и врачи напоминали им об этом на протяжении всего лечения. Однако отсутствие официальных дневников приема лекарств означало, что исследователи не могли количественно оценить воздействие НПВП как потенциальный фактор смешивания. Они рекомендуют структурированный контроль соблюдения режима в будущих исследованиях.

Авторы также подчеркивают, что минимальное значение АЧН является суррогатным маркером. Перевод его в реальные клинические исходы — меньшее количество инфекций, меньше госпитализаций, реже фебрильная нейтропения (лихорадка при низком уровне лейкоцитов) и меньше смертей — потребовал бы правильно спланированного исследования с достаточной мощностью, специально сосредоточенного на этих конечных точках. Это исследование доказательной концепции предоставляет обоснование для следующего шага.

Сильные стороны исследования

Несколько особенностей дизайна усиливают уверенность в результатах:

• Прспективный, многоцентровой, рандомизированный дизайн
• Стратификация по использованию ингибиторов протонной помпы, что связано с повышенной токсичностью пеметрекседа
• Тщательный учет сопутствующих (одновременных) лекарств
• Измерение уровня гомоцистеина на исходном уровне — прогностического биомаркера повышенного риска токсичности пеметрекседа. Поскольку статистически значимых различий между группами не было обнаружено, результаты не искажены тем, что одна группа начинала с более высоким риском

Практические рекомендации

На основе этого исследования пациенты и их медицинские бригады должны понимать следующее:

1. Профилактика фолиновой кислотой перспективна, но еще не стала стандартом. Это было небольшое исследование доказательной концепции с участием 50 пациентов. Необходимы более крупные исследования, прежде чем это станет рутинной практикой.
2. Не занимайтесь самолечением фолиновой кислотой. Использованная здесь доза была специфической — 45 мг четыре раза в день, начиная через 24 часа после пеметрекседа, в течение 3 дней. Время приема имеет значение, поскольку прием фолиновой кислоты слишком рано теоретически может помешать эффективности химиотерапии.
3. Продолжайте принимать вашу стандартную фолиевую кислоту и витамин B12. Все участники этого исследования получали фолиевую кислоту 0,5 мг ежедневно как часть стандартного лечения. Фолиновая кислота добавлялась поверх этого, а не вместо него.
4. Избегайте НПВП во время лечения пеметрекседом. Они были противопоказаны всем участникам исследования, поскольку повышают риск токсичности пеметрекседа. Спросите свою медицинскую бригаду, какие обезболивающие безопасны для вас.
5. Сообщайте своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, включая безрецептурные средства для снижения кислотности (ингибиторы протонной помпы), поскольку они могут влиять на уровень пеметрекседа.
6. Немедленно сообщайте о тошноте. Тошнота была единственным побочным эффектом, связанным с фолиновой кислотой в этом исследовании, затронувшим 3 пациентов, и в большинстве случаев она поддавалась контролю.
7. Регулярно проверяйте показатели крови. Критическое окно мониторинга составляет от 8 до 10 дней после каждой инфузии, когда показатели крови обычно достигают своего минимума.

Если вы получаете лечение пеметрекседом и обеспокоены низким уровнем показателей крови, обратитесь к своей онкологической команде с вопросом о возможности участия в клиническом исследовании профилактики фолиновой кислотой.

Часто задаваемые вопросы

Что это исследование выявило относительно фолиновой кислоты и химиотерапии пеметрекседом?

В рандомизированном исследовании с участием 50 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого прием пероральной фолиновой кислоты в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа защищал костный мозг. Медианный абсолютный нейтрофильный показатель после первого цикла составил 3,79 при приеме фолиновой кислоты против 1,85 в группе контроля, что является статистически значимой разницей. Низкоградусная нейтропения также встречалась реже.

Кто имел право участвовать в этом исследовании?

В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с раком немелкоклеточного легкого IV стадии, получавшие пеметрексед 500 мг/м² плюс индукционную химиотерапию на основе платины, при статусе ECOG 0, 1 или 2. Пациенты исключались из исследования при наличии противопоказаний или лекарственных взаимодействий с фолиновой кислотой, предыдущей аллергической реакции на нее или анемии вследствие дефицита витамина B12.

Что именно получали пациенты в группе фолиновой кислоты?

Они получали стандартное лечение плюс пероральную фолиновую кислоту (Rescuvolin) по 45 мг четыре раза в день, начиная с 24 часов после инфузии пеметрекседа и продолжая в течение 3 дней после каждого цикла. Все пациенты в обеих группах также получали стандартную фолиевую кислоту 0,5 мг один раз в день. Исследование охватывало четыре цикла химиотерапии.

Что означает абсолютный нейтрофильный показатель (ANC) 3,79?

ANC измеряет количество лейкоцитов, борющихся с инфекциями. В этом исследовании медианный ANC через 8–10 дней после первого цикла составил 3,79 в группе фолиновой кислоты против 1,85 в группе контроля. Обычно пороговым значением для отсутствия нейтропении считается показатель выше 2,0, поэтому показатели группы фолиновой кислоты оставались примерно в два раза выше.

Снижала ли фолиновая кислота риск тяжелой нейтропении?

После первого цикла низкоградусная нейтропения была значительно реже при приеме фолиновой кислоты: I степень встречалась у 4% пациентов против 27% в группе контроля. После второго цикла III степень нейтропении наблюдалась у 5% пациентов, принимавших фолиновую кислоту, против 29% в группе контроля, однако эта разница не была статистически значимой, поскольку исследование было рассчитано только на первичную конечную точку.

Могла ли фолиновая кислота снизить эффективность химиотерапии против рака?

В этом исследовании значимой разницы в ответе на рак по данным КТ между группами после второго или четвертого цикла не наблюдалось. Исследование не было рассчитано на эту конечную точку, поэтому однозначных выводов сделать нельзя, однако не было выявлено сигналов о том, что фолиновая кислота ослабляет действие химиотерапии. Уровень гемоглобина и функция почек также не пострадали.

Какие побочные эффекты испытывали пациенты от приема фолиновой кислоты?

Фолиновая кислота в целом переносилась хорошо. Единственным сообщенным побочным эффектом была тошнота: у двух пациентов наблюдалась легкая тошнота I степени, а у одного — умеренная тошнота II степени, что привело к прекращению приема фолиновой кислоты данным пациентом. В этом исследовании с участием 50 пациентов не было сообщено о других побочных эффектах, связанных с фолиновой кислотой.

Если у меня распространенный немелкоклеточный рак легкого и я беспокоюсь о низком уровне лейкоцитов из-за химиотерапии пеметрекседом, когда мне следует получить второе мнение?

Второе мнение целесообразно, когда у вас немелкоклеточный рак легкого IV стадии и вы начинаете или продолжаете лечение пеметрекседом, особенно если у вас была тяжелая нейтропения, задержки доз или прекращение лечения из-за низких показателей крови. Пероральный прием фолиновой кислоты в течение трех дней после каждого цикла пеметрекседа поддерживал более высокий медианный уровень нейтрофилов (3,79 против 1,85 после первого цикла) и снижал частоту низкоградусной нейтропении, однако это еще не стало стандартом практики. Второе мнение поможет прояснить, доступна ли вам возможность участия в клиническом исследовании профилактики фолиновой кислотой. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.

Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.

Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.

Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343

Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.