Понимание генетической предрасположенности к синдромам цитокинового шторма

Перейти к разделу

• Геномное секвенирование выявляет мутации
• Интерпретация генетических вариантов
• Примеры клинических случаев
• Исследования лабораторной валидации
• Будущее генетического скрининга
• Полный текст

Геномное секвенирование выявляет мутации

Секвенирование всего экзома и всего генома становится все более распространенным в медицинской практике. Доктор Рэнди Крон, MD, объясняет, что эти передовые генетические тесты могут выявлять редкие гетерозиготные мутации у бессимптомных лиц. Эти мутации могут не вызывать заболевание немедленно, но способны повышать восприимчивость к тяжелым воспалительным реакциям на инфекции или другие триггеры.

Интерпретация генетических вариантов

Обнаружение генетической мутации не означает автоматически, что она патогенна или вызывает заболевание. Доктор Рэнди Крон, MD, подчеркивает важность тщательного анализа. Компьютерные алгоритмы могут предсказать, является ли мутация вредной, на основе таких факторов, как эволюционная консервативность или радикальные изменения структуры белка. Однако эти in silico прогнозы не являются идеальными и требуют дальнейшей валидации.

Примеры клинических случаев

Доктор Рэнди Крон, MD, приводит убедительный случай 18-летнего спортсмена-любителя, у которого развился синдром активации макрофагов (MAS), тяжелый цитокиновый шторм. Генетическое тестирование выявило мутацию в одной копии гена пути перфорина. Эта мутация частично нарушала иммунную функцию. Коллега из Рима выявил пациента с идентичной мутацией, у которого наблюдалась аналогичная клиническая картина. Примечательно, что отцы обоих пациентов носили ту же самую мутацию, но никогда не сталкивались с цитокиновым штормом, что подчеркивает роль факторов окружающей среды.

Исследования лабораторной валидации

Подтверждение клинической значимости генетического варианта требует обширной лабораторной работы. Лаборатория доктора Крона изучает эти мутации в клетках, чтобы понять, как они влияют на иммунные пути, такие как функция натуральных киллеров. Сотрудничество распространяется и на исследования in vivo. Коллега из Пенсильванского университета помогает изучать эти мутации на генетически модифицированных мышах, чтобы наблюдать, способствуют ли они развитию цитокинового шторма у живого организма.

Будущее генетического скрининга

Снижение стоимости полногеномного секвенирования делает широкое распространение генетического скрининга будущей реальностью. Доктор Рэнди Крон, MD, предполагает, что в будущем он может заменить индивидуальное скрининговое тестирование на заболевания при рождении. Однако остаются серьезные этические и практические вопросы о праве собственности на данные и клинической применимости полученной информации. Главная проблема заключается в том, как действовать при обнаружении генетической находки, особенно когда ее проявление зависит от неизвестных будущих триггеров.

Полный текст

Таким образом, все больше людей также проходят генетическое секвенирование, секвенирование всего экзома, полногеномное секвенирование. Эти мутации, вероятно, будут выявляться у все большего числа людей, которые, конечно же, полностью бессимптомны.

Возможно, это то, о чем людям стоит знать и понимать: каково значение этих редких гетерозиготных мутаций? Даже если в данный момент они не проявляются как признак какого-либо тяжелого заболевания, они лишь делают организм более уязвимым перед различными воздействиями, такими как инфекции или другие болезни.

Доктор Рэнди Крон, MD: Да, в будущем это вполне возможно. Я не хочу звучать орвеллиански или подобным образом. Но может оказаться, что вместо скрининга на отдельные заболевания при рождении, например, на болезнь Тея-Сакса или другие, мы будем использовать полногеномное секвенирование.

Теперь вопрос о том, кто получает эти данные и что с ними делать, не так прост, но стоимость этой технологии снижается с каждым днем. Поэтому это уже не является чем-то совершенно необычным.

Но анализ этих данных и понимание того, что с ними делать, даже если вы обнаружили мутацию, — это другое дело. Во-первых, наличие мутации не означает, что она патогенна или вызывает заболевание. Во-вторых, даже если она потенциально способствует развитию болезни, опять же, если вы не находитесь в неправильном воспалительном состоянии или не получаете соответствующий триггер, она может никогда не проявиться.

Например, у меня был другой пациент, который обратился ко мне в подростковом возрасте с синдромом активации макрофагов или цитокиновым штормом. Ей было 18 лет. На момент обращения она была совершенно здорова. Более того, она была спортсменкой-конкурентом.

Но она тяжело заболела этим состоянием. В итоге у нее оказалась одна копия мутации в одном из генов периферического пути. Мы вернулись в лабораторию и показали, что эта мутация частично нарушает этот путь и делает функцию иммунной системы по уничтожению немного менее эффективной, как мы обсуждали ранее.

Мой коллега из Рима имел пациента с точно такой же мутацией, у которого также развился очень похожий цитокиновый шторм. Оказалось, что отцы обоих пациентов носили ту же самую мутацию.

Но они никогда не сталкивались с цитокиновым штормом. Таким образом, они прожили всю жизнь, по крайней мере до этого момента, не имея подобных проявлений. Хотя стоит отметить, что отец римского пациента имел слегка повышенный уровень сывороточного ферритина — одного из маркеров цитокинового шторма — даже в базовом состоянии.

Но я не совсем понимаю, как и почему это происходит. Кроме того, когда римский пациент был клинически здоров, функция его естественных киллеров составляла около половины от нормы. Таким образом, в большинстве случаев это состояние переносится нормально.

Но снова же, просто наличие этой конкретной мутации означает, что, вероятно, придется изучать практически каждую единичную мутацию. Существуют алгоритмы, которые могут сказать: да, эта мутация высококонсервативна среди нескольких видов. Это подразумевает, что очень важно не изменять её, например, с одной аминокислоты на другую.

Или они могут указать, что это настолько радикальное изменение аминокислоты, которое нарушает форму или функцию белка. Поэтому вероятность того, что она будет вредной, значительно выше по сравнению с другими вариантами.

Но на данном этапе даже так называемые in silico (компьютерные) вероятности того, что эти мутации являются деструктивными или вредными, не являются идеальными. Поэтому моя лаборатория тратит много времени на изучение их непосредственно в клетках в лаборатории, чтобы увидеть: если ввести такие мутации, способствуют ли они таким образом развитию заболевания.

И это только in vitro. Один из моих коллег из Пенсильванского университета помог нам, изучая некоторые из этих мутаций на мышах. Мыши не являются людьми, но мы многому научились в иммунологии благодаря исследованиям на мышах, и их можно генетически модифицировать.

Таким образом, если у них есть аналогичная или та же самая мутация (если она консервативна у людей и мышей), мы можем наблюдать, способствуют ли они потенциальному цитокиновому шторму in vivo или в живом организме.