Современные методы лечения гемофилии: от факторов с пролонгированным периодом полувыведения до генной терапии

Перейти к разделу

• Современные стандарты лечения гемофилии
• Терапия факторами с пролонгированным периодом полувыведения
• Нефакторные методы лечения гемофилии
• Революция эмицизумаба (Хемлибра)
• Достижения и проблемы генной терапии
• Перспективы лечения гемофилии
• Полная расшифровка

Современные стандарты лечения гемофилии

Заместительная терапия факторами свертывания остается золотым стандартом лечения гемофилии. Доктор Пьер Маннуччи поясняет, что она включает внутривенные инфузии фактора свертывания VIII при гемофилии A или фактора IX при гемофилии B. Такое лечение предотвращает изнурительные кровоизлияния в суставы и мышцы. Период полувыведения этих факторов относительно короткий: около 12 часов для фактора VIII и 18 часов для фактора IX.

Профилактическое лечение требует частых внутривенных инфузий для поддержания защитного уровня факторов. Этот режим существенно влияет на качество жизни пациентов, несмотря на то, что обеспечивает почти нормальную продолжительность жизни. Пациенты должны научиться регулярно самостоятельно вводить препараты внутривенно. Доктор Пьер Маннуччи подчеркивает, что хотя лечение эффективно, такой подход создает значительные ограничения в образе жизни для людей с гемофилией.

Терапия факторами с пролонгированным периодом полувыведения

Факторы с пролонгированным периодом полувыведения представляют собой значительный прогресс в лечении гемофилии. Ученые модифицировали молекулы фактора VIII и IX, чтобы увеличить время их циркуляции. Доктор Пьер Маннуччи отмечает, что эти инновации значительно сокращают частоту инфузий. Пациенты с гемофилией A теперь могут проводить инфузии каждые три-четыре дня вместо ежедневных.

Пациенты с гемофилией B получают еще больше преимуществ от терапии пролонгированными факторами. Они могут достигать защиты при еженедельных инфузиях вместо введения через день. Этот прогресс существенно снижает нагрузку лечения и улучшает качество жизни. Доктор Маннуччи ожидает дальнейших улучшений с препаратами следующего поколения, которые позволят вводить их раз в неделю или даже каждые 10 дней.

Нефакторные методы лечения гемофилии

Нефакторная терапия представляет собой смену парадигмы в лечении гемофилии. Эти препараты работают через механизмы, отличные от традиционной заместительной терапии факторами. Доктор Пьер Маннуччи объясняет, что они восстанавливают баланс гемостаза, воздействуя на естественные антикоагулянтные пути. Такой подход способствует образованию тромбина даже у пациентов с дефицитом фактора VIII или IX.

Несколько нефакторных методов лечения находятся на поздних стадиях разработки. Фитусиран и моноклональные антитела против ингибитора пути тканевого фактора показывают перспективные результаты. Эти препараты можно вводить подкожно с увеличенными интервалами между дозами. В отличие от эмицизумаба, эти новые терапии могут быть полезны как пациентам с гемофилией A, так и B. Доктор Пьер Маннуччи подчеркивает, что они еще не лицензированы, но представляют собой многообещающие направления развития.

Революция эмицизумаба (Хемлибра)

Эмицизумаб (продается как Хемлибра) преобразовал лечение гемофилии A. Доктор Пьер Маннуччи описывает это моноклональное антитело как имитирующее активность фактора VIII без самого фактора VIII. Он обеспечивает эквивалентную гемостатическую защиту при значительных практических преимуществах. Наиболее важным преимуществом является подкожное введение вместо внутривенной инфузии.

Графики дозирования эмицизумаба значительно удобнее по сравнению с традиционной терапией. Пациенты могут вводить его еженедельно, раз в две недели или даже раз в четыре недели. Эта гибкость кардинально улучшает качество жизни за счет исключения частого внутривенного доступа. Доктор Пьер Маннуччи отмечает, что эмицизумаб лицензирован для всех степеней тяжести гемофилии A. Однако он не работает при гемофилии B, поскольку специфически воздействует на путь дефицита фактора VIII.

Достижения и проблемы генной терапии

Генная терапия представляет потенциальное окончательное лечение гемофилии. Доктор Пьер Маннуччи объясняет, что процесс включает вирусные векторы, доставляющие исправленные гены в клетки печени. Эти трансгены затем производят функциональные факторы свертывания эндогенно. Генная терапия фактора IX продвинулась первой из-за меньшего размера гена, тогда как генная терапия фактора VIII последовала за ней.

Значительные проблемы остаются до широкой доступности генной терапии. Современные подходы нельзя использовать у детей, поскольку растущая печень устраняет трансген. Токсичность для печени (повышение трансаминаз) возникает у некоторых пациентов, указывая на повреждение клеток. Продукция фактора VIII имеет тенденцию снижаться в течение лет после лечения. Кроме того, иммунные реакции на вирусные векторы могут препятствовать повторному лечению. Доктор Пьер Маннуччи подчеркивает, что ни один продукт генной терапии еще не лицензирован для гемофилии, несмотря на продвинутые клинические испытания.

Перспективы лечения гемофилии

Ландшафт лечения гемофилии продолжает быстро развиваться. Доктор Пьер Маннуччи ожидает дальнейшего совершенствования существующих терапий вместе с новыми подходами. Факторы с пролонгированным периодом полувыведения, вероятно, достигнут еще более длительных интервалов введения. Дополнительные нефакторные методы лечения могут вскоре получить регуляторное одобрение для клинического применения.

Разработка генной терапии продолжается несмотря на текущие ограничения. Исследуются альтернативные методы доставки помимо вирусных векторов. Лентивирусные векторы, интегрирующиеся в ДНК, потенциально могут работать у детей. Системы доставки микровезикул представляют другой экспериментальный подход. Доктор Маннуччи предупреждает, что данные о безопасности и долгосрочной эффективности остаются необходимыми до широкого внедрения. Интервью с доктором Антоном Титовым подчеркивает, как современные отличные методы лечения позволяют тщательно рассматривать эти развивающиеся терапии.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов: Гемофилия A и гемофилия B являются серьезными нарушениями свертываемости крови. Классическая терапия включает замещение фактора восемь и фактора девять. Это предотвращает кровотечения, преимущественно в суставы и мышцы, что может быть очень изнурительным для пациентов. Однако разрабатываются новые препараты для лечения гемофилии, например, моноклональные антитела. Они не обеспечивают замещение факторов свертывания. Каков современный стандарт лечения гемофилии в эпоху прецизионной медицины? Каковы новые методы лечения гемофилии A и гемофилии B?

Доктор Пьер Маннуччи: Скажем, что основой, если не золотым стандартом лечения гемофилии, все еще остается замещение дефицитного фактора свертывания восемь или фактора девять. Лечение непрерывно совершенствовалось в плане качества, чистоты, эффективности, а также безопасности.

Период полувыведения в плазме этих продуктов, особенно фактора восемь при гемофилии A, но также и фактора девять при гемофилии B, относительно короткий. Он составляет часы. Период полувыведения в плазме фактора восемь составляет 12 часов; период полувыведения фактора девять составляет 18 часов. И поэтому для поддержания уровня фактора, предотвращающего кровотечения при так называемой профилактике, которая, конечно, является основой лечения, необходимы очень частые внутривенные инфузии.

Это, конечно, ухудшает качество жизни пациентов с гемофилией. Потому что даже несмотря на то, что они научились самостоятельно вводить препараты в вену с использованием портов, жизнь с необходимостью вводить препарат через день нельзя назвать легкой.

При этом, даже до чудесного прогресса, произошедшего за последние десять лет, продолжительность жизни пациентов с гемофилией стала схожей с таковой у их сверстников того же пола в общей популяции. Таким образом, они имеют продолжительность жизни, аналогичную другим мужчинам. Но, конечно, с качеством жизни, которое не является идеальным.

Для решения этой проблемы необходимости частых инфузий было предпринято несколько подходов. Они представляют прогресс за последние десять лет, с 2010 или 2012 года. И, конечно, исследования продолжаются, с перспективами генной терапии, которую мы рассмотрим позже. Но на данный момент генная терапия еще недоступна.

Первым шагом к новой терапии гемофилии стала модификация молекулы фактора восемь и, более легко, фактора девять для продления этого короткого периода полувыведения. Результатом стало то, что пациентам потребовались менее частые инфузии. И поэтому они имеют лучшее качество жизни.

Скажем, вместо ежедневного введения в настоящее время доступного препарата, пациенты могут вместо этого вводить препарат через день. Для фактора восемь пациенты могут проводить инфузии самостоятельно каждые три или четыре дня. Это значительный прогресс. А с фактором девять пациенты могут проводить инфузии раз в неделю, потому что они модифицировали молекулу фактора восемь и девять.

Конечно, фактор девять стартует с лучшей позиции, потому что сам фактор девять имеет более длительный период полувыведения. Ученым удалось продлить период полувыведения, чтобы значительно снизить нагрузку внутривенных инфузий. И происходит дальнейший прогресс. Потому что, вероятно, очень скоро будут дальнейшие препараты с пролонгированным периодом полувыведения для лечения гемофилии. Они будут вводиться раз в неделю, если не каждые десять дней.

Конечно, они требуют внутривенной инфузии. И вот где произошел драматический прогресс с в настоящее время в США. Существует один препарат, который является моноклональным антителом, имитирующим активность фактора восемь без самого фактора восемь. Но с точки зрения обеспечения гемостаза и предотвращения кровотечений, он практически эквивалентен фактору восемь.

Большим преимуществом является то, что этот препарат можно вводить подкожно раз в неделю. Иногда его также можно вводить раз в две недели и, в некоторых удачных случаях, даже каждые 50 дней. Это эмицизумаб (Хемлибра), который уже лицензирован и доступен для пациентов со всеми степенями тяжести гемофилии A. Он еще не доступен для гемофилии B.

Но, как я говорил ранее, пациентам с гемофилией B лучше, потому что они стартуют с лучшего периода полувыведения. С препаратами с пролонгированным периодом полувыведения они достигли удовлетворительного лечения. Таким образом, эмицизумаб (Хемлибра) существенно изменил качество жизни этих пациентов, потому что теперь они могут вводить препарат подкожно. Это, конечно, намного проще, по очевидным причинам, чем внутривенная инфузия.

Существуют другие препараты в разработке, которые мы называем нефакторной терапией. Они не являются замещением факторов. Они являются нефакторными препаратами. Как я говорил, эмицизумаб не является фактором восемь, даже несмотря на то, что эмицизумаб ведет себя как фактор восемь.

Эти продукты находятся в разработке. Один из них - я назову не торговое название, а генерическое название - фитусиран. Также существуют моноклональные антитела против ингибитора пути тканевого фактора. Но они еще не лицензированы для клинического применения.

Их механизм действия отличается от эмицизумаба. Они восстанавливают баланс гемостаза путем подавления активности естественно встречающихся антикоагулянтов, антитромбина, протеина C. Я упоминал это в начале рассказа о заболеваниях печени. Таким образом, они восстанавливают баланс гемостаза путем подавления активности естественно встречающегося ингибитора и тем самым способствуя образованию тромбина. Это происходит даже у пациентов с дефицитом фактора восемь или фактора девять.

Каковы преимущества этих новых препаратов для лечения гемофилии, не содержащих факторы свертывания? Мы пока не знаем, поскольку они еще не лицензированы и недоступны. Они находятся на продвинутой стадии разработки. Возможно, они будут лицензированы в этом году.

Преимущество заключается в том, что, вероятно, препараты для лечения гемофилии, не содержащие факторы свертывания, можно вводить подкожно, как эмицизумаб. Но даже более длительный интервал между введениями, например, один раз в месяц, является еще одним преимуществом. Кроме того, их можно применять у пациентов с гемофилией B, поскольку они воздействуют на дефект формирования конечного этапа коагуляции — тромба.

Таким образом, их можно использовать при гемофилии B. Эмицизумаб специфичен для фактора восемь. Он не работает при гемофилии B. Эмицизумаб также можно применять при других редких нарушениях свертываемости, поскольку его действие заключается в подавлении естественного антикоагулянта. Таким образом, происходит ребалансировка гемостаза, аналогично тому, о чем я говорил в начале обсуждения при заболеваниях печени. Так что это новинка; она еще недоступна. Эмицизумаб пока также недоступен.

Сказав это, если у вас нет конкретных вопросов, я могу перейти к последнему пункту — вопросу о новой терапии. Пациенты с гемофилией уже давно, даже в последнее десятилетие, наслаждаются отличным качеством жизни. Ожидаемая продолжительность жизни аналогична таковой у мужчин в общей популяции.

Но, конечно, есть некоторые проблемы с качеством жизни из-за различных потребностей пациентов или частоты инъекций. И да, подкожные инъекции проще, но все же это обременительно. Поэтому пациенты с гемофилией хотят излечения.

Я рассказываю своим пациентам об этом чудесном прогрессе за последние десять лет. Пациенты говорят: хорошо, хорошо, это правда, это лучше, и они извлекают пользу из этого прогресса. Хотя прогресс за прошедшие годы был фантастическим с начала моей долгой карьеры. Как вы можете видеть, у меня за плечами светлое будущее. Так что я видел и лечил гемофилию в то время, когда все эти терапии были недоступны.

Но пациенты с гемофилией хотят излечения. И для них излечение — это генная терапия. А генная терапия — это перенос, коррекция генного дефекта, перенос с помощью векторов, которые доставляют в организм исправленный ген.

Что касается векторов, в настоящее время существуют только вирусные векторы. Ген, продуцирующий фактор восемь или фактор девять, который сейчас является основной мишенью в генной терапии гемофилии. Они попадают в печень, и в печени стимулируют выработку фактора восемь или фактора девять.

И действительно, мы находимся на продвинутой стадии как с генной терапией фактора девять, так и фактора восемь. Фактор девять был первым, который попытались применить в исследованиях генной терапии. Почему? Потому что ген меньше. Поэтому было легче найти вектор генной терапии, содержащий этот относительно небольшой ген. Фактор восемь занял больше времени, потому что это больший ген. Но в конечном итоге эта проблема была решена. Так что теперь это больше не проблема.

Теперь у нас есть доказательства того, что в обоих случаях происходит эндогенная продукция трансгеном, новым геном фактора девять и фактора восемь. У нас есть доказательства этой эндогенной продукции. Пациенты с гемофилией ранее не могли производить их сами. Теперь трансген может нормализовать коагуляцию и избежать необходимости в заместительной терапии.

И многие из этих пациентов с гемофилией прекратили профилактическое лечение, раннее лечение. Но все еще есть некоторые открытые проблемы, которые стоит упомянуть. Мы не знаем ответов на несколько вопросов.

Первый и, вероятно, для меня самый важный неизвестный вопрос заключается в том, что генную терапию нельзя проводить детям; генную терапию можно проводить только взрослым. Почему? Потому что трансгены попадают в печень. И, конечно, они не интегрируются в ген. Векторы генной терапии попадают в перисомы. И, конечно, если печень регенерирует. А печень детей регенерирует, их собственные клетки, конечно, берут верх, и трансген исчезает.

Так что теперь исследования уже проведены на взрослых. И, конечно, когда я разговариваю с матерью или пациентом, обычно это мать или дети. Они хотят излечения больше, чем взрослые. Даже взрослые, конечно, но дети хотят излечения от гемофилии гораздо больше. Так что это главная проблема на данный момент.

И по причине, которую я упомянул, на данный момент я не вижу решения. Эти исследования проводились на взрослых старше 20 лет или около того, что, конечно, очень важно. И я уверен, что проблема генной терапии гемофилии в конечном итоге будет решена.

Но на данный момент я хочу подчеркнуть вариабельность продукта генной терапии гемофилии, о котором я упомянул. Ни один продукт генной терапии для гемофилии не лицензирован. Так что это все еще экспериментально; это на продвинутой стадии.

И есть также некоторые вопросы помимо тех, что я упомянул. Это не применимо к детям. Это истинная цель излечения от гемофилии. Если вы думаете о проблеме, то трансгены направлены в печень. Так что трансгены генной терапии вызывают некоторые проблемы с печенью, некоторое повышение трансаминаз.

Некоторые из моих коллег называют это трансаминитом. Но называть это "трансаминитом" — значит приуменьшать значение явления. Повышение трансаминаз означает, что некоторые клетки печени погибают. Так что это некроз. Так что я немного обеспокоен. Итак, это проблема.

Это также проблема, особенно с генной терапией фактора восемь. Наблюдается некоторое снижение продукции фактора восемь из трансгена через несколько лет. При этом идеальная ситуация лечения гемофилии с помощью генной терапии — это однократное внутривенное введение на всю жизнь. Этого не произойдет. И вам потребуется повторное введение.

И здесь возникают проблемы, потому что на данный момент векторы являются вирусами. И вирусы вызывают развитие антител против вирусов. Есть возможности решить эту проблему. Но это не очень приятно. Конечно, я уверен, что проблема будет решена.

И я хочу подчеркнуть, что разработка генной терапии гемофилии, исследования находятся на продвинутой стадии. Но ни один не достиг одобрения регулирующих органов. Ни EMEA в Европе, ни FDA в Соединенных Штатах еще не лицензировали эту генную терапию для гемофилии, которая недоступна, за исключением экспериментальных условий.

Доктор Антон Титов: Существуют ли другие технологии, которые, возможно, находятся в фазе исследований для генной терапии гемофилии, которые полностью отличаются и не требуют нацеливания на печень?

Доктор Пьер Маннуччи: Есть попытки, например, доставлять трансгены через микровезикулы. Но на данный момент есть только два исследования. Все исследования, которые в настоящее время проводятся, основаны на адено-ассоциированных вирусных векторах.

Есть попытка использовать лентивирус. Это вирус, который, конечно, вызывает ВИЧ и СПИД. Но лентивирусные векторы будут, конечно, обнаженными. Они будут иметь преимущества или недостатки. Преимущество будет в том, что лентивирусы будут интегрироваться в ДНК. Так что их можно будет использовать и у детей.

Но недостаток в том, что интеграция в геном может не вызвать проблем, но может вызвать некоторые проблемы. Так, образование онкогена, как это произошло много лет назад. Случай с тем мальчиком, я не помню, в Пенсильвании, я думаю, был решен. Это произошло, если я правильно помню, в первом десятилетии третьего тысячелетия. И эта проблема была решена.

Пока что побочные эффекты, которые я упомянул, были связаны с заболеванием печени, в основном заболеванием печени. Также тот факт, что они развивают антитела против вируса. Так что, я думаю, пока все хорошо, скажем так, за последние десять лет. Конечно, нам нужна долгосрочная оценка пациентов с гемофилией после генной терапии. Так что делать выводы еще преждевременно.

Я скажу, что я очень доволен этим. Регулирующие органы расходятся в оценке с производителями этих продуктов генной терапии. Они очень медленны в процессе одобрения. И они продолжают требовать более длительного наблюдения.

Я уверен, что Biomarin Pharmaceutical ожидает, что продукт генной терапии гемофилии будет лицензирован в течение года. Это Biomarin, производитель продукта генной терапии фактора восемь. Они также прогнозируют, что генная терапия гемофилии будет стоить 2 миллиона. И снова небольшой комментарий. Это огромная сумма.

Но если это делается один раз в жизни, стоимость излечения гемофилии все еще существенна. И поэтому я думаю, что это, вероятно, того стоит, но только если это делается только один раз в жизни. И пока мы видели прогрессивные данные.

Кроме того, существует большая вариабельность между пациентом среди более чем 100 пациентов с гемофилией, пролеченных в клиническом исследовании фазы три по генной терапии фактора восемь с Biomarin. Был по крайней мере один пациент, который просто не ответил вообще. Другие пациенты ответили с огромным уровнем продукции фактора восемь, который затем стабилизировался.

Но в целом средний уровень продукции фактора восемь после генной терапии составил около 20% до 30%. Этого более чем достаточно, чтобы избежать спонтанных кровотечений. Им может потребоваться дополнительное лечение фактором восемь для операции.

Но проблема в том, что происходит медленное исчезновение лечебного эффекта. А также низкая способность предсказать вариабельность ответов: мой ответ против вашего ответа против ее ответа. Так что это все еще открытый вопрос.

И если бы это был я, я бы подождал еще хороший год, если не больше, чтобы лицензировать эту генную терапию для гемофилии. Я не знаю. Могут быть некоторые проблемы, случайно.

Доктор Антон Титов: Ну, может пройти еще от пяти до 10 лет, прежде чем генная терапия для гемофилии может быть лицензирована?

Доктор Пьер Маннуччи: Нет, возможно, я слишком пессимистичен; 5–10 лет — это слишком пессимистично, вероятно. Но я имею в виду, что у меня нет хрустального шара, чтобы предсказать. И, конечно, я надеюсь, что, несмотря на давление со стороны производителя генной терапии гемофилии, а также некоторых пациентов, я предпочел бы быть очень осторожным.

Так что опять же, также потому, что мы должны учитывать, что, как я упоминал ранее, то, что произошло за последние 30 лет, было своего рода чудом. И эти методы лечения гемофилии и другие доступны. Но также с тем, что доступно, фактор восемь и фактор девять с пролонгированным периодом полувыведения, эмицизумаб (Хемлибра). Произошел огромный прогресс в лечении гемофилии.

Так что это также факт, который, я уверен, учитывают регулирующие органы. Мы имеем дело не с отчаянным заболеванием, для которого нет лечения, как для многих неврологических заболеваний. Там стоит рисковать, потому что нет другого лечения, как, например, при мышечной дистрофии.

Ситуация менее драматична для муковисцидоза, или гемофилии, или талассемии. Эти заболевания являются наиболее частыми моногенными заболеваниями. Для этих заболеваний нет ожидаемой продолжительности жизни, аналогичной таковой у людей в общей популяции.

Так что это должно быть принято во внимание, особенно такими, как я, кто довольно старший. Как я сказал, у меня за плечами светлое будущее. Так что это мое личное мнение. Так что мои коллеги и некоторые пациенты могут иметь смелую позицию.