Иммунотерапия до операции при раке пищевода и гастроэзофагеального соединения: результаты исследования фазы Ib

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как было спроектировано исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Результаты по безопасности и побочные эффекты
• Осуществимость: смогли ли пациенты дойти до операции?
• Насколько хорошо сработало лечение?
• Результаты по биомаркерам: PD-L1 и LAG-3
• Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК)
• Что эти результаты значат для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании фазы Ib с участием 32 пациентов комбинация ниволумаба и химиолучевой терапии достигла цели по безопасности при резектабельном раке пищевода и гастроэзофагеального соединения II или III стадии.
• Добавление релатлимаба во время химиолучевой терапии вызывало неприемлемую токсичность, поэтому протокол исследования был изменен: препарат стали вводить только на этапе индукции, что переносилось хорошо.
• Патологический полный ответ наблюдался у 40% пациентов в группе ниволумаба и у 21,4% в группе двойной иммунотерапии среди 29 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство.
• Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 72,5%, а двухлетняя общая выживаемость — 82,6% в целом; эти ранние результаты требуют подтверждения в более крупных рандомизированных исследованиях.
• Неопределяемый уровень циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) в различные моменты времени был связан с более длительной выживаемостью, однако тестирование на цтДНК остается экспериментальным и еще не стало стандартом лечения.

Введение: Почему это исследование важно

За последние несколько десятилетий для пациентов с резектабельными гастроэзофагеальными раками наблюдалось ограниченное количество достижений в лечении. Большинство пациентов сталкиваются с прогрессированием заболевания и смертью в течение 5 лет после постановки диагноза. Это делает необходимым срочное внедрение новых подходов к лечению.

Недавно исследование III фазы CheckMate 577 привело к одобрению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) адъювантного ниволумаба. Это одобрение распространяется на пациентов с полностью резектированным раком пищевода или гастроэзофагеального соединения (ГЭС), у которых после неоадъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) сохранилась остаточная патологическая ткань. Данное одобрение ознаменовало собой смену парадигмы в подходе врачей к лечению операбельного II и III стадий заболевания.

Опухоли гастроэзофагеальной области на ранней стадии могут экспрессировать высокие уровни лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1). PD-L1 — это белок, который помогает раковым клеткам скрываться от иммунной системы. Высокий уровень PD-L1 в опухолях указывает на механизм адаптивного иммунного сопротивления, который может быть обращен вспять с помощью антител к PD-1. Антитела к PD-1 — это препараты, блокирующие этот механизм маскировки и помогающие иммунной системе атаковать раковые клетки.

Доклинические и клинические исследования показали, что неоадъювантная ХЛТ (химиотерапия и лучевая терапия, проводимые до операции) может оказывать эффект «прайминга» PD-L1 при операбельном раке ГЭС. Это поддерживает комбинацию ХЛТ с ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ). Ингибиторы иммунных контрольных точек — это препараты, которые снимают тормоза с иммунной системы.

Рецептор 3 активации лимфоцитов (LAG-3) — это коингибирующий рецептор, который высоко экспрессируется при гастроэзофагеальных раках. Коингибирующий рецептор — это белок на поверхности иммунных клеток, который подавляет их активность. Комбинированная терапия анти-LAG-3 и анти-PD-1 имеет потенциал модулировать пути иммунных контрольных точек, восстанавливать активность истощенных Т-клеток и тем самым усиливать противоопухолевые иммунные ответы. Т-клетки — это тип иммунных клеток, способных уничтожать раковые клетки.

Данные об использовании неоадъювантных ингибиторов пути PD-1 в комбинации с ХЛТ при операбельном раке ГЭС ограничены, а результаты на сегодняшний день противоречивы. Хотя интеграция иммунотерапии в парадигму лечения гастроэзофагеального рака имеет первостепенное значение, широкая эффективность иммунотерапии при этом заболевании остается неясной.

Наблюдается расширение применения неоадъювантной иммунотерапии при операбельном раке. Это основано на идее и доказательствах того, что иммунотерапия использует первичную опухоль в качестве источника опухолевых антигенов, которые могут «праймировать» специфические к опухоли Т-клетки. Эти праймированные Т-клетки затем могут находить микрометастатическое заболевание, которое в конечном итоге приводит к рецидиву после радикальной операции. Микрометастатическое заболевание относится к крошечным скоплениям раковых клеток, которые распространились, но слишком малы для обнаружения стандартными методами визуализации.

Оценка системной опухолевой нагрузки путем анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) может точно и быстро определить регрессию опухоли при неоадъювантной ИКТ. ЦтДНК относится к небольшим фрагментам опухолевой ДНК, циркулирующим в кровотоке. Предоперационная оценка цтДНК может выявить пациентов, с большей вероятностью достигающих патологического полного ответа при неоадъювантной ИКТ. Обнаружение постоперационной цтДНК может выявить пациентов с минимальным остаточным заболеванием (МОЗ) и повышенным риском рецидива, которым может быть полезна последовательная терапия. МОЗ относится к раковым клеткам, которые остаются в организме после лечения, но не обнаруживаются стандартными тестами.

Тем не менее, прогностическая или предиктивная роль цтДНК остается неясной. Ни одно исследование до настоящего времени не изучало цтДНК у пациентов с гастроэзофагеальным раком, получавших лечение в режиме неоадъювантной иммунотерапии в сочетании с ХЛТ. Данное исследование было направлено на восполнение этого пробела.

Как было спроектировано исследование

Это было клиническое исследование фазы Ib, проведенное в нескольких центрах. Исследование фазы Ib — это раннее исследование, предназначенное главным образом для оценки безопасности и определения правильной дозы лечения.

К участию допускались пациенты в возрасте 18 лет и старше с клинической стадией II или III аденокарциномы дистального отдела ГЭС или плоскоклеточного рака (ПКР). Аденокарцинома — это тип рака, начинающийся в железистых клетках. Плоскоклеточный рак — это тип рака, начинающийся в плоских тонких клетках, выстилающих пищевод. Все пациенты должны были иметь резектабельное заболевание и быть кандидатами на стандартную ХЛТ с последующей операцией.

Исследование набирало пациентов в две группы лечения последовательно:

• Группа A: Ниволумаб каждые 2 недели в течение двух индукционных циклов, затем три дополнительные дозы вводились одновременно с ХЛТ
• Группа B: Ниволумаб и релатлимаб каждые 2 недели по тому же графику

Пациенты набирались в группу B только после достижения целей безопасности и осуществимости в группе A. Первичной конечной точкой исследования была безопасность. Вторичной конечной точкой была осуществимость. Исследовательские конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ), частоту значительного патологического ответа (ЗПО) и частоту патологического полного ответа (ППО).

Базовые КТ и ПЭТ/КТ-сканирования проводились перед введением первой дозы неоадъювантного лечения. ПЭТ/КТ проводилось повторно после завершения неоадъювантного лечения, но до операции. Образцы опухоли собирались на исходном уровне, после двух циклов индукционной иммунотерапии и в момент проведения операции.

Серийные образцы крови собирались на исходном уровне, при начале 2-го цикла, при начале 3-го цикла, до операции и в течение 3–12 недель после операции. Также проводились исследовательские анализы серийных образцов ctDNA и оценка неоантиген-специфичных Т-клеток в периферической крови вместе с анализами экспрессии генов. Неоантиген-специфичные Т-клетки — это иммунные клетки, которые распознают специфические аномальные белки, производимые раковыми клетками.

В группу B было внесено изменение: в период индукции пациенты получали только ниволумаб и релатлимаб из-за токсичности. Это означает, что после того, как у первых 9 пациентов в группе B возникли значительные побочные эффекты, остальные 7 пациентов получили только два цикла иммунотерапии перед химиолучевой терапией, без продолжения иммунотерапии во время химиолучевой терапии.

Кто участвовал в исследовании

С августа 2017 года по июль 2021 год было обследовано 42 пациента, из которых 32 были включены в исследование. Из 42 обследованных пациентов 8 не соответствовали критериям включения, а 2 отозвали свое согласие.

Клинические и патологические характеристики 32 включенных в исследование пациентов приведены ниже:

• Возраст: Средний возраст составил 63 года (стандартное отклонение 7,95 года). Медианный возраст — 65 лет (диапазон от 39 до 73 лет). В ветке A средний возраст составил 60,25 года. В ветке B средний возраст составил 65,75 года.
• Пол: 26 пациентов (81,25%) были мужчинами и 6 пациентов (18,75%) — женщинами. В обеих ветках распределение было одинаковым: по 13 мужчин и 3 женщины в каждой.
• История курения: 17 пациентов (53,12%) никогда не курили. 15 пациентов (46,88%) были бывшими курильщиками.
• Клиническая стадия: У 20 пациентов (62,5%) была II стадия заболевания. У 12 пациентов (37,5%) — III стадия.
• Вовлечение лимфоузлов: У 24 пациентов (75,0%) рак распространился на лимфатические узлы.
• Анатомическая локализация: У 26 пациентов (81,25%) были первичные опухоли пищевода. У 6 пациентов (18,75%) — опухоли гастроэзофагеального соединения.
• Гистология: У 28 пациентов (87,5%) была аденокарцинома. У 4 пациентов (12,5%) — плоскоклеточный рак.

У пациентов преобладала гистология аденокарциномы (87,5%), первичные опухоли пищевода (81,3%) и вовлечение лимфоузлов (75,0%).

Шестнадцать пациентов получали ниволумаб в качестве индукционной терапии на протяжении двух циклов, затем в комбинации с ХТК в общей сложности пять доз (Группа А). В Группе В первые 9 из 16 пациентов получали ниволумаб и релатлимаб по той же схеме, что и в Группе А. Оставшиеся 7 пациентов получали только ниволумаб и релатлимаб в качестве индукционной терапии из-за изменения протокола, связанного с токсичностью.

В целом 28 пациентов завершили полный курс неоадъювантной терапии. Четверо пациентов (один пациент в ветке A и три пациента в ветке B) прекратили прием ингибиторов иммунных контрольных точек из-за иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAE), связанных с иммунотерапией.

Комбинация ниволумаба и релатлимаба с ХТД продемонстрировала неприемлемую токсичность, что потребовало внесения изменений в протокол согласно заранее установленным правилам ранней остановки исследования. У шести из первых девяти пациентов (66%), получавших двойную иммунотерапию ингибиторами контрольных точек вместе с ХТД, развились нежелательные явления со стороны иммунной системы (irAE) 3-й степени тяжести или выше. Среди них были перикардит (воспаление сумки вокруг сердца) у 2 из 9 пациентов (22%) и надпочечниковая недостаточность (когда надпочечники не вырабатывают достаточное количество гормонов) у 2 из 9 пациентов (22%).

Таким образом, группа ниволумаба/релатлимаба была изменена: перед химиолучевой терапией проводились только два цикла введения ниволумаба и релатлимаба в качестве индукционной терапии. Эта измененная схема впоследствии хорошо переносилась пациентами.

Все пациенты получили оба цикла индукционной иммунотерапии контрольных точек. Было введено 92,1% запланированных циклов системной терапии.

После завершения неоадъювантной терапии два пациента не подходили для проведения операции. У одного пациента наблюдалось прогрессирование заболевания, а у другого — снижение функционального статуса, связанное с ХЛТ. Один пациент отказался от операции. Двадцать девять кандидатов на операцию underwent эзофагэктомии по Ивор Льюису в течение медианного периода 8 недель после завершения ХЛТ (диапазон от 3,6 до 11,4 недель). Эзофагэктомия по Ивор Льюису — это хирургическая процедура по удалению части пищевода и верхней части желудка.

Восемь пациентов (28%) получили адъювантную терапию в соответствии со стандартом медицинской помощи. Адъювантная терапия — это лечение, проводимое после операции для снижения риска возврата рака. Трое пациентов из группы А получали адъювантную терапию FOLFOX (фолиновая кислота, 5-фторурацил и оксалиплатин) со средней продолжительностью 12 недель. Четверо пациентов из группы Б получали адъювантный ниволумаб; на момент блокировки данных лечение продолжалось у всех.

Результаты безопасности и побочные эффекты

Клиническое исследование достигло своей первичной конечной точки по безопасности для группы А, которая оценивала ниволумаб в комбинации с химиолучевой терапией. Однако для группы Б потребовалось внесение изменений в протокол для снижения токсичности.

Нежелательные явления, связанные с лечением (НЯСЛ) любой степени тяжести возникли у всех пациентов. НЯСЛ — это побочные эффекты, вызванные лечением. Чаще всего они были связаны с химиотерапией или лучевой терапией.

НЯСЛ 3-й степени тяжести и выше возникли у 31,3% пациентов (95% доверительный интервал [ДИ]: 16,1–50,0%). НЯСЛ 3-й степени тяжести являются серьезными, но не угрожающими жизни. Частота составила 18,8% в группе А (95% ДИ: 4,0–45,6%) и 43,8% в группе Б (95% ДИ: 19,8–70,1%).

В целом иммунно-опосредованные нежелательные явления (ирНЯ) возникли у 17 пациентов (53,1%, 95% ДИ: 34,7–70,9%). Частота составила 31,3% в группе А (95% ДИ: 11,0–58,7%) и 75,0% в группе Б (95% ДИ: 47,6–92,7%). В большинстве случаев они были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее распространенными ирНЯ были:

• Дерматит (воспаление кожи): у 31,3% пациентов
• Повышение уровня печеночных ферментов АСТ (аспартатаминотрансфераза) или АЛТ (аланинаминотрансфераза): у 12,5% пациентов
• Гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы): у 12,5% пациентов

Не было зарегистрировано случаев НЯСЛ 3-й степени тяжести и выше в виде пневмонита (воспаления легких) или острой дыхательной недостаточности. У одного пациента из группы Б развился пневмонит 2-й степени тяжести, наиболее вероятной причиной которого была лучевая терапия. Это состояние разрешилось после короткого курса преднизолона, который уже был назначен пациенту для лечения сопутствующего дерматита, вызванного ирНЯ.

ирНЯ 3-й степени тяжести и выше возникли у 8 пациентов (25,0%, 95% ДИ: 11,5–43,4%) из числа всех пролеченных. Они были более распространены при двойной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ICI): у 2 пациентов (12,5%, 95% ДИ: 0,016–38,3%) в группе А и у 6 пациентов (37,5%, 95% ДИ: 15,2–64,6%) в группе Б. Наиболее распространенным ирНЯ 3-й степени тяжести и выше был дерматит (у 4 пациентов, 12,5%, 95% ДИ: 3,5–29,0%). Также были отмечены перикардит (у 2 пациентов, 6,3%) и надпочечниковая недостаточность (у 2 пациентов, 6,3%).

Оба случая перикардита произошли в группе Б и потребовали госпитализации. У одного пациента после первой недели одновременного применения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ICI) и химиолучевой терапии (ХЛТ) возникла острая боль в груди и изменения на ЭКГ, характерные для перикардита. Это состояние разрешилось после приема НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) и колхицина. У второго пациента, который уже завершил курс неоадъювантной терапии, на 11-й день после операции развилась острая перикардиальная выпот (жидкость вокруг сердца) на фоне кардиогенного шока. Это состояние разрешилось после проведения процедуры перикардального окна, приема НПВП и колхицина.

Неоадъювантная иммунотерапия была прекращена у четырех пациентов из-за ирНЯ 3-й степени тяжести. У двух пациентов был дерматит, у одного — повышение печеночных ферментов, у одного — перикардит.

Что касается первичной надпочечниковой недостаточности, оба пациента получили значительную дозу облучения надпочечников. Однако надпочечниковая недостаточность, вероятно, была связана с двойной иммунотерапией ингибиторами контрольных точек (ICI), а не с лучевой терапией.

В целом ирНЯ потребовали приостановки иммунотерапии у 18,8% пациентов (95% ДИ: 7,2–36,4%). Это составило 2 пациента (12,5%, 95% ДИ: 1,6–38,3%) в группе А и 4 пациента (25,0%, 95% ДИ: 7,3–52,4%) в группе Б. ИрНЯ потребовали прекращения лечения у 12,5% пациентов (95% ДИ: 3,5–29,0%). Это составило 1 пациента (6,3%, 95% ДИ: 0–30,2%) в группе А и 3 пациентов (18,8%, 95% ДИ: 4,0–45,6%) в группе Б.

Ни один из семи пациентов в измененной группе Б, получавших только иммунотерапию в качестве индукционной терапии, не имел приостановки или прекращения лечения из-за ирНЯ.

В раннем послеоперационном периоде произошла одна смерть от септического шока, не связанного с системной терапией. Септический шок — это тяжелая реакция всего организма на инфекцию.

Осуществимость: смогли ли пациенты дойти до операции?

Осуществимость оценивалась по доле пациентов, соответствующих критериям отбора, которые перешли к операции без существенной задержки, связанной с лечением. Существенная задержка определялась как более 11 недель с момента завершения химиолучевой терапии.

Для мониторинга того, превышает ли доля показатель заметно отметку в 75%, использовался план непрерывного байесовского мониторинга. Это означает, что не более 25% случаев могли сопровождаться существенными задержками.

Из пациентов, подлежащих хирургическому лечению после завершения неоадъювантной терапии, один пациент отказался от операции (Группа B). Другой пациент underwent резекцию через 11,4 недели после химиолучевой терапии из-за логистических вопросов, связанных с поездками (Группа B). Все остальные кандидаты на операцию перешли к запланированному хирургическому лечению без существенных задержек. Это составило 100% осуществимости.

Насколько хорошо подействовало лечение?

В когорте из 29 пациентов, перенесших операцию, частота патологического полного ответа (пПО) составила 40,0% в Группе A (95% ДИ: 16,3–67,7%) и 21,4% в Группе B (95% ДИ: 4,7–50,8%). Патологический полный ответ означает отсутствие раковых клеток в удаленной ткани.

У девяти пациентов (31,03%) был получен регрессионный балл опухоли по Колледжу американских патологоанатомов (CAP) 0-й степени (G0). У семи пациентов (24,14%) — G1, у десяти пациентов (34,48%) — G2 и у трех пациентов (10,34%) — G3. Эти степени соответствуют нулевому, 1–10%, 11–50% и 51–100% остаточной жизнеспособной опухоли соответственно.

Значительный патологический ответ (ЗПО), определяемый как наличие не более 10% остаточных раковых клеток после неоадъювантной терапии, наблюдался у 53,5% пациентов в Группе A (95% ДИ: 26,6–78,7%) и у 57,1% в Группе B (95% ДИ: 28,9–82,3%).

В зависимости от гистологического типа частота пПО и ЗПО составила:

• Аденокарцинома: пПО 30,8% (95% ДИ: 14,3–51,8%) и ЗПО 50,0% (95% ДИ: 30,0–70,0%)
• Плоскоклеточный рак: пПО 33,33% (95% ДИ: 0–90,6%) и ЗПО 100,0% (95% ДИ: 29,2–100%)

Частота резекций R0 составила 100%. Резекция R0 означает, что весь видимый рак был удален во время операции. Медиана времени наблюдения составила 36,4 месяца в общей когорте (95% ДИ: 29,9–43,9). В Группе A она составила 43,9 месяца (95% ДИ: 43,2 — не достигнута), а в Группе B — 27,5 месяца (95% ДИ: 18,7–33,9).

Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составила 41,1 месяца в целом (95% ДИ: 29,4 — не достигнута). БРВ — это время после лечения, в течение которого рак не возвращается. В Группе A она составила 34,1 месяца (95% ДИ: 21,6 — не достигнута), а в Группе B не была достигнута.

Общая 2-летняя частота БВ составила 72,5% (95% ДИ: 57,8–90,1%). В Группе A она составила 62,5% (95% ДИ: 42,8–91,4%), а в Группе B — 87,1% (95% ДИ: 71,8–100%).

Общая 2-летняя частота общей выживаемости составила 82,6% (95% ДИ: 69,7–97,8%). В Группе A она составила 75,0% (95% ДИ: 56,5–99,5%), а в Группе B — 93,8% (95% ДИ: 82,6–100%). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп.

Результаты по биомаркерам: PD-L1 и LAG-3

При оценке исходных образцов опухоли с достаточным количеством ткани для иммуногистохимии комбинированный положительный индекс (КПИ) PD-L1 мог быть оценен у 29 из 32 пациентов (90,6%). Иммуногистохимия — это лабораторный метод, использующий антитела для выявления определенных белков в ткани. КПИ — это система баллов, измеряющая количество присутствующего PD-L1 на опухолевых и иммунных клетках.

У одиннадцати опухолей (11 из 29, 37,9%) не было обнаружено экспрессии PD-L1 (КПИ менее 1). У восемнадцати опухолей (18 из 29, 62,1%) экспрессия PD-L1 была положительной. Значимых различий в исходном КПИ PD-L1 между пациентами Группы A и Группы B не наблюдалось (точный критерий Фишера, P = 0,95).

В резецированных образцах экспрессия PD-L1 могла быть оценена у 15 из 20 пациентов (75%) с остаточной опухолью. У трех опухолей (3 из 15, 20%) экспрессия PD-L1 отсутствовала (КПИ менее 1). У двенадцати опухолей (12 из 15, 80%) экспрессия PD-L1 была положительной.

Экспрессия рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) могла быть оценена в 15 из 20 резецированных образцов (75%). Большинство были HER2-отрицательными (13 пациентов, 86,67%). HER2 — это белок, способствующий росту раковых клеток. У всех тринадцати оцененных резецированных опухолей (100%) была выявлена нормальная способность к репарации ДНК (MMR-профицентность) по результатам иммуногистохимии. MMR-профицентность означает, что клетки обладают нормальной способностью исправлять ошибки в ДНК.

В целом исходная экспрессия PD-L1 не была связана с пПО или ЗПО. Наблюдалась тенденция к обогащению опухолей с исходным КПИ PD-L1 5 и выше среди случаев с пПО (точный критерий Фишера, P = 0,089).

У пациентов с опухолями, имеющими исходный КПИ PD-L1 5 и выше, наблюдалась более длительная БРВ. Медиана БРВ не была достигнута для группы с КПИ 5 и выше по сравнению с 29,34 месяца для группы с КПИ менее 5 (критерий лог-ранка, P = 0,013). Наблюдалась тенденция к более длительной общей выживаемости (медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах; критерий лог-ранка, P = 0,13).

Аналогичным образом у пациентов с аденокарциномами, имеющих исходный показатель PD-L1 CPS 5 и выше, наблюдалась более длительная безрецидивная выживаемость (БВ). Медиана БВ не была достигнута по сравнению с 29,34 месяцами (тест Лог-ранка, P = 0,026).

Затем исследователи оценили изменения экспрессии PD-L1 в резецированных опухолях после иммуноХРТ по сравнению с исходным уровнем. Они не обнаружили значимых различий (n = 14; точный критерий Фишера, P = 0,26 для всех пациентов и n = 13; точный критерий Фишера, P = 0,24 для подгруппы аденокарцином).

Не было выявлено значимых различий в общей выживаемости (ОВ) или БВ у пациентов с увеличением PD-L1 после иммуноХРТ (n = 5). Это сравнивалось с пациентами без изменений экспрессии PD-L1 (n = 9; тест Лог-ранка, P = 0,82 и P = 0,42 для ОВ и БВ соответственно).

В рамках исследовательских анализов исследования исследователи оценили связь между исходной экспрессией LAG-3 и патологическим ответом. Пациенты, достигшие значимого патологического ответа (MPR) (n = 11), имели более высокую экспрессию LAG-3 на исходном уровне по сравнению с пациентами без MPR (n = 11). Медиана экспрессии LAG-3 составила 6,68 против 6,01 соответственно (двусторонний ранговый критерий Вилкоксона, P = 0,016).

Эти результаты были обусловлены группой B. Пациенты, достигшие MPR (n = 4), имели более высокую исходную экспрессию LAG-3 (медиана экспрессии LAG-3 6,77 против 5,95 соответственно; двусторонний ранговый критерий Вилкоксона, P = 0,016).

Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК)

Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) был ключевым исследовательским компонентом данного исследования. ЦтДНК представляет собой небольшие фрагменты ДНК, высвобождаемые опухолевыми клетками в кровоток. Измерение цтДНК может предоставить информацию об опухолевой нагрузке и ответе на лечение.

Исследователи анализировали серийные образцы крови для выявления вариантов, происходящих от опухоли. Варианты, происходящие от опухоли, представляют собой специфические генетические изменения, обнаруживаемые в раковых клетках. Большинство вариантов, происходящих от опухоли, были специфичны для каждого пациента. Не было выявлено повторяющихся мутаций, связанных с терапевтической эффективностью.

Двенадцать пациентов, у которых ни в одной точке наблюдения не были обнаружены варианты, происходящие от опухоли, были классифицированы в группу с необнаруживаемым цтДНК (цтДНК нобн). Эти пациенты считались не подлежащими оценке для последующих оценок циркулирующей опухолевой нагрузки.

Исследователи определили цтДНК как обнаруживаемый (цтДНК+), если был найден хотя бы один вариант, происходящий от опухоли. У 37,5% пациентов (12 из 32) были обнаружены только варианты, происходящие от клонального гемопоэза (КГ) или зародышевой линии. Клональный гемопоэз относится к возрастным изменениям в клетках крови, которые могут производить ДНК-варианты, не связанные с раком. Зародышевые варианты — это наследственные генетические изменения.

Исследование показало, что у пациентов с необнаруживаемым цтДНК после индукции иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ), до операции и после операции наблюдалась значительно более длительная БВ и ОВ. Очищение от цтДНК отражало неоантиген-специфические ответы Т-клеток. Это означает, что когда цтДНК исчезало из крови, это соответствовало тому, что иммунная система начинала специфическую атаку против опухоли.

Эти результаты подчеркивают потенциал анализа цтДНК для динамической оценки системной опухолевой нагрузки во время неоадъювантной ИКТ. Это может открыть терапевтическое окно для будущих вмешательств.

Что означают эти результаты для пациентов

Это исследование предоставляет важные данные о профиле безопасности комбинированной блокады PD-1 и LAG-3 при гастроэзофагеальном раке. Подход двойной иммунотерапии (ниволумаб плюс релатлимаб),combined с химиолучевой терапией, вызывал неприемлемую токсичность в исходном режиме дозирования. Это потребовало внесения изменений в протокол для применения двойной иммунотерапии только во время индукционной фазы перед химиолучевой терапией.

Для пациентов, рассматривающих возможность иммунотерапии перед операцией по поводу рака пищевода или гастроэзофагеального соединения, это исследование предлагает несколько ключевых выводов:

• Ниволумаб плюс химиолучевая терапия были безопасными и выполнимыми в данной группе пациентов.
• Добавление релатлимаба к ниволумабу во время химиолучевой терапии вызывало слишком много серьезных иммунно-опосредованных побочных эффектов, включая перикардит и надпочечниковую недостаточность.
• Когда релатлимаб вводился только во время индукционной фазы (перед химиолучевой терапией), лечение хорошо переносилось.
• Частота патологического полного ответа составила 40% в группе ниволумаба и 21,4% в группе двойной терапии.
• Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 72,5% в целом, а двухлетняя общая выживаемость — 82,6% в целом.
• У пациентов с более высоким базовым уровнем экспрессии PD-L1 (CPS 5 и выше) наблюдалась более длительная безрецидивная выживаемость.
• У пациентов с более высоким базовым уровнем экспрессии LAG-3 была выше вероятность достижения значимого патологического ответа.
• Неопределяемый уровень ctDNA в различные моменты времени был связан со значительно более длительной безрецидивной и общей выживаемостью.

Результаты анализа ctDNA особенно обнадеживают. Они указывают на то, что простой анализ крови может помочь врачам контролировать эффективность иммунотерапии. Если после лечения ctDNA становится неопределяемым, у пациентов может быть более благоприятный прогноз. Если ctDNA остается определяемым, врачи могут рассмотреть возможность назначения дополнительных методов лечения.

Результаты анализа биомаркеров также имеют значение для выбора терапии. Пациенты с высокой экспрессией PD-L1 могут получить большую пользу от иммунотерапии. Пациенты с высокой экспрессией LAG-3 могут получить специфическую пользу от ингибиторов LAG-3, таких как релатлимаб. Однако эти результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Ограничения исследования

Это было исследование фазы Ib с небольшим числом пациентов. Было набрано только 32 пациента, по 16 в каждой группе лечения. Малые исследования могут выявлять тенденции, но не могут однозначно доказать превосходство одного метода лечения над другим.

Исследование не было рандомизированным. Пациенты набирались последовательно: сначала в группу А, затем в группу В. Это означает, что различия между группами могут быть обусловлены факторами, не связанными с самим лечением.

В группе В потребовалось внесение изменений в протокол в ходе исследования. Первые 9 пациентов получали двойную иммунотерапию на протяжении всей химиолучевой терапии, тогда как оставшиеся 7 пациентов получали двойную иммунотерапию только в период индукции. Это изменение затрудняет интерпретацию результатов для группы В в целом.

Время наблюдения различалось между группами. Медиана наблюдения в группе А составила 43,9 месяца, а в группе В — 27,5 месяца. Эта разница может повлиять на сравнение показателей выживаемости.

Анализ ctDNA носил исследовательский характер. Хотя результаты обнадеживают, их необходимо подтвердить в более крупных проспективных исследованиях, прежде чем тестирование ctDNA сможет стать рутинным методом для принятия решений о лечении.

Анализ биомаркеров также носил исследовательский характер и включал небольшое число пациентов. Связи между экспрессией PD-L1, LAG-3 и ответом на лечение требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Популяция исследования состояла преимущественно из мужчин (81,25%) и имела гистологию аденокарциномы (87,5%). Результаты могут быть неприменимы в равной степени к пациенткам женского пола или пациентам с плоскоклеточным раком.

Рекомендации и дальнейшие шаги

На основе данного исследования для пациентов и клиницистов можно выделить несколько рекомендаций:

1. Для пациентов, рассматривающих неоадъювантную иммунотерапию: Ниволумаб в сочетании с химиолучевой терапией является безопасным и выполнимым вариантом для пациентов с резектабельным раком пищевода или гастроэзофагеального соединения II или III стадии.
2. Что касается двойной иммунотерапии: добавление релатлимаба к ниволумабу в период химиолучевой терапии привело к неприемлемой токсичности, однако из-за обнадеживающих долгосрочных результатов эффективности исследователи заявили, что будущие исследования должны дополнительно оценить оптимальную последовательность применения двойной иммунотерапии совместно с химиолучевой терапией. Тем не менее, применение релатлимаба только в период индукции перед химиолучевой терапией кажется безопасным и заслуживает дальнейшего изучения.
3. Тестирование биомаркеров: Тестирование на экспрессию PD-L1 и LAG-3 на исходном уровне может помочь выявить пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от иммунотерапии. Пациенты с высокой экспрессией PD-L1 могут иметь более длительную безрецидивную выживаемость. Пациенты с высокой экспрессией LAG-3 с большей вероятностью могут достичь значимого патологического ответа.
4. Мониторинг ctDNA: Анализ крови на ctDNA может помочь контролировать ответ на лечение. Неопределяемый уровень ctDNA после лечения связан с лучшими исходами. Однако тестирование ctDNA пока не является стандартом медицинской помощи и должно проводиться в рамках клинических испытаний или исследовательских условий.
5. Будущие исследования: Необходимы более крупные рандомизированные испытания для подтверждения этих результатов. Будущие исследования также должны изучить, может ли корректировка лечения на основе результатов ctDNA улучшить исходы.

Исследователи пришли к выводу, что их результаты дают представление о профиле безопасности комбинированной блокады PD-1 и LAG-3 при раке пищевода и желудка. Они также подчеркнули потенциал анализа ctDNA для динамической оценки системной опухолевой нагрузки во время неоадъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Это может открыть терапевтическое окно для будущих вмешательств.

Для пациентов с раком пищевода или плоскоклеточным раком в области гастроэзофагеального соединения это исследование представляет еще один шаг вперед в понимании того, как лучше всего использовать иммунотерапию перед операцией. Хотя подход двойной иммунотерапии требует дальнейшей доработки, результаты анализа ctDNA дают надежду на более персонализированный мониторинг лечения в будущем.

Часто задаваемые вопросы

Кто имел право участвовать в этом исследовании?

К участию допускались пациенты в возрасте 18 лет и старше с клинической стадией II или III аденокарциномы или плоскоклеточного рака дистального отдела пищевода или гастроэзофагеального соединения. Все они должны были иметь хирургически резектабельное заболевание и подходить для стандартной химиолучевой терапии, за которой следует операция. Из 42 прошедших скрининг пациентов 32 были включены в исследование; 8 не соответствовали критериям включения, а 2 отозвали свое согласие.

Какие две группы лечения были в этом исследовании?

Одна группа получала ниволумаб каждые две недели в течение двух индукционных циклов, затем еще три дозы вместе с химиолучевой терапией. Другая группа получала ниволумаб плюс релатлимаб по той же схеме. Пациенты присоединялись ко второй группе только после достижения целей безопасности и осуществимости в первой. Позже состав второй группы был изменен из-за токсичности.

Какие побочные эффекты наблюдались у пациентов?

Побочные эффекты, связанные с лечением, возникли у всех пациентов, чаще всего из-за химиотерапии или лучевой терапии. Побочные эффекты 3-й степени тяжести и выше возникли в 31,3% случаев в целом: в 18,8% в группе ниволумаба и в 43,8% в группе двойной иммунотерапии. Побочные эффекты, связанные с иммунитетом, возникли в 53,1% случаев, чаще всего это были воспаление кожи, повышение уровня печеночных ферментов и гипотиреоз.

Почему группа двойной иммунотерапии была изменена во время исследования?

У шести из первых девяти пациентов (66%), получавших ниволумаб плюс релатлимаб вместе с химиолучевой терапией, развились побочные эффекты иммунного генеза 3-й степени тяжести и выше, включая перикардит и надпочечниковую недостаточность. Это соответствовало заранее установленным правилам для раннего прекращения. Состав группы был изменен так, чтобы оставшиеся семь пациентов получали двойную иммунотерапию только в качестве индукции перед химиолучевой терапией, что хорошо переносилось.

Сколько пациентов смогли пройти операцию после лечения?

Из пациентов, подлежащих операции после завершения неоадъювантной терапии, один отказался, а один underwent resection через 11,4 недели из-за логистических вопросов, связанных с поездкой. Все остальные кандидаты на операцию прошли ее без существенной задержки, что составило 100% осуществимости. Двадцать девять пациентов underwent Ivor Lewis esophagectomy в медианный срок 8 недель после химиолучевой терапии, а частота R0 резекции составила 100%.

Что исследование выявило относительно патологического полного ответа?

Среди 29 пациентов, перенесших операцию, раковые клетки не были обнаружены в удаленной ткани у 40,0% в группе ниволумаба и у 21,4% в группе двойной иммунотерапии. Значительный патологический ответ, означающий наличие 10% или менее остаточной опухоли, наблюдался в 53,5% и 57,1% случаев соответственно. Это результаты ранней фазы исследования на небольшой выборке.

Что показали результаты анализа крови на ctDNA?

Пациенты с неопределяемым циркулирующим опухолевым ДНК после индукции иммунотерапией, до операции и после операции имели значительно более длительные сроки выживания без рецидива и общую выживаемость. Очищение ctDNA соответствовало иммунным ответам против опухоли. Эти анализы были исследовательскими, поэтому тестирование ctDNA пока не является стандартом лечения и должно проводиться в рамках исследований.

Когда пациенту с резектабельным раком II или III стадии пищевода или гастроэзофагеального соединения следует получить второе мнение перед иммунотерапией и операцией?

Получение второго мнения целесообразно при выборе неоадъювантных вариантов лечения резектабельного заболевания II или III стадии. Ниволумаб плюс химиолучевая терапия достигла цели безопасности, тогда как добавление релатлимаба во время химиолучевой терапии вызывало неприемлемую токсичность, включая перикардит и надпочечниковую недостаточность, и потребовало изменения протокола. Патологический полный ответ составил 40% с ниволумабом и 21,4% с двойной терапией; двухлетняя выживаемость без рецидива составила 72,5%, а общая выживаемость — 82,6%. Результаты PD-L1, LAG-3 и ctDNA на исходном уровне могут помочь в выборе. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет консультацию с квалифицированным медицинским работником. Пациентам следует обсудить индивидуальные варианты лечения со своей медицинской командой.