Лечение продвинутого мезотелиомы: варианты химиотерапии и иммунотерапии

Перейти к разделу

• Исторический стандарт химиотерапии
• Прорыв в иммунотерапии
• Лечение по подтипу
• Испытания комбинированной терапии
• Ключевые препараты иммунотерапии
• Варианты лечения рецидива
• Полная стенограмма

Исторический стандарт химиотерапии

На протяжении многих лет пеметрексед в комбинации с цисплатином или карбоплатином был единственным лицензированным системным лечением мезотелиомы. Доктор Дин Феннелл, MD, отмечает, что этот режим химиотерапии обеспечивал выживаемость без прогрессирования примерно на шесть месяцев. В исходном исследовании сообщалось об уровне ответа 40%. Это лечение обеспечивало хороший контроль симптомов и демонстрируемое улучшение выживаемости по сравнению с монотерапией.

Прорыв в иммунотерапии

Ландшафт лечения мезотелиомы кардинально изменился в 2020 году. Клиническое исследование CheckMate 743 стало ключевым. Оно сравнивало комбинированную иммунотерапию ипилимумабом и ниволумабом со стандартной химиотерапией. Доктор Дин Феннелл, MD, объясняет, что исследование продемонстрировало превосходное преимущество в общей выживаемости. Отношение рисков составляло примерно 0,74. Этот значимый результат привел к быстрому одобрению FDA, Европейским агентством по лекарственным средствам и британским MHRA этой комбинации иммунотерапии в качестве лечения первой линии.

Лечение по подтипу

Выбор наилучшего лечения первой линии для мезотелиомы сильно зависит от гистологического подтипа. Доктор Дин Феннелл, MD, утверждает, что для пациентов с неэпителиоидной мезотелиомой решение очевидно. Отношение рисков для общей выживаемости при иммунотерапии составляло менее 0,5. Это представляет собой большое преимущество в выживаемости по сравнению с химиотерапией. Для эпителиоидного подтипа преимущество в общей выживаемости между иммунотерапией и химиотерапией было схожим, около шести месяцев. Это создает критическую точку принятия решения для онкологов и пациентов.

Испытания комбинированной терапии

Исследователи активно работают над улучшением результатов лечения эпителиоидной мезотелиомы. Стратегия заключается в сочетании иммунотерапии с химиотерапией. Доктор Дин Феннелл, MD, указывает на успех этого подхода при раке легкого. В настоящее время проводятся несколько испытаний третьей фазы для мезотелиомы. Среди них исследование DREAM3R, тестирующее дурвалумаб с химиотерапией. Исследование BEAT-meso изучает добавление бевацизумаба и атезолизумаба к химиотерапии. Результаты этих исследований определят, станет ли комбинированная терапия новым стандартом.

Ключевые препараты иммунотерапии

Лицензированный режим иммунотерапии для мезотелиомы состоит из двух препаратов. Ниволумаб нацелен на иммунный контрольный пункт PD-1. Ипилимумаб нацелен на контрольный пункт CTLA-4. Доктор Дин Феннелл, MD, подчеркивает, что ипилимумаб не показал активности в качестве монотерапии в исследовании DETERMINE. Однако комбинация с ниволумабом создает мощный синергический эффект. Этот синергизм также наблюдается при других видах рака, таких как меланома и рак почки. Эти два препарата теперь являются основными лицензированными препаратами иммунотерапии для мезотелиомы.

Варианты лечения рецидива

Для пациентов с мезотелиомой, прогрессирование которой наблюдается после первоначальной химиотерапии препаратами платины, существуют варианты лечения. Доктор Дин Феннелл, MD, принимал непосредственное участие в исследовании CONFIRM. Это было плацебо-контролируемое исследование двойного слепого метода. Оно предоставило единственные доказательства того, что препарат улучшает выживаемость при рецидиве заболевания. Исследование подтвердило, что монотерапия ниволумабом может улучшить выживаемость примерно на 30%. Этот препарат доступен для определенных пациентов в системах здравоохранения, таких как Национальная служба здоровья Великобритании.

Полная стенограмма

Доктор Антон Титов, MD: Каков классический подход к системному химиотерапевтическому лечению мезотелиомы?

Доктор Антон Титов, MD: Как таргетная терапия и иммунотерапия вписываются в текущие варианты лечения пациентов с мезотелиомой?

Доктор Дин Феннелл, MD: До прошлого года, примерно до августа прошлого года, у нас был только один лицензированный вариант системного лечения для пациентов с мезотелиомой. Это была комбинация пеметрекседа с цисплатином или карбоплатином.

Комбинация пеметрекседа с цисплатином или карбоплатином обеспечивает примерно шесть месяцев преимущества в выживаемости без прогрессирования для пациентов с мезотелиомой. В целом это не является выдающимся результатом. Частота ответа в первоначальном исследовании составляла 40% пациентов.

Мы наблюдаем хороший общий контроль симптомов при химиотерапии. Существует улучшение выживаемости, полученное из первоначального исследования, которое сравнивало пеметрексед и цисплатин с пеметрекседом.

Нам, возможно, придется ждать результатов исследования Checkmate 743. Проведено ряд одногрупповых исследований и исследований комбинаций препаратов, включая ипилимумаб и ниволумаб при рецидиве мезотелиомы. Они показали многообещающие результаты.

Мы отмечаем клиническое исследование MAPS2, демонстрирующее пользу ипилимумаба и ниволумаба при рецидиве мезотелиомы. Это лечение сравнивалось с химиотерапией в рандомизированном исследовании. Оно продемонстрировало превосходство в целом по отношению к коэффициенту риска (hazard ratio). Он составлял около 0,74 для общей выживаемости.

Это привело к одобрению FDA в прошлом году, за которым быстро последовало одобрение в Европе и Великобритании со стороны регуляторного органа MHRA. Когда вы смотрите на данные более детально, решение о назначении иммунотерапии является тем, которое врачу, возможно, придется тщательно обдумать.

Это связано с тем, что у нас нет никаких сомнений. Я полагаю, каждый врач согласится с тем, что мы имеем дело с неэпителиоидной мезотелиомой, где коэффициент риска для общей выживаемости составляет менее 0,5. Это частично обусловлено худшими показателями эффективности, то есть менее благоприятными результатами в этой группе пациентов с мезотелиомой при химиотерапии.

Но иммунотерапия является абсолютно бесспорным выбором для этих пациентов. Таким образом, здесь нет никаких вопросов.

Главный вопрос, который сейчас волнует людей, заключается в следующем.

Доктор Антон Титов, MD: Что делать для пациентов с эпителиоидной злокачественной мезотелиомой?

Доктор Дин Феннелл, MD: Я упоминал о шестимесячном преимуществе. Именно такой результат мы наблюдаем при химиотерапии. Такой же результат мы видим и при комбинированной иммунотерапии.

Действительно, мы рассматриваем общую выживаемость в подгруппе пациентов с эпителиоидной мезотелиомой. Мы не наблюдаем значительного превосходства или различий между комбинированной иммунотерапией и химиотерапией.

Таким образом, у нас есть возможность. Я рассматриваю это как реальное улучшение результатов лечения в группе пациентов с эпителиоидной мезотелиомой. Этот подход используется многими исследователями по всему миру.

Это сочетание иммунотерапии с химиотерапией. Мы видели это как новый стандарт лечения, например, при раке легкого. Это включает как мелкоклеточный рак легкого, так и немелкоклеточный рак легкого.

Мы усиливаем эффекты химиотерапии с помощью иммунотерапии или наоборот. Таким образом, результаты трехфазных исследований, таких как 227, клинические испытания BEAT-meso. Последним клиническим исследованием в области мезотелиомы является DREAM3R.

Эти клинические исследования покажут для эпителиоидной мезотелиомы, можно ли достичь превосходства при добавлении одного препарата (дурвалумаб). В клиническом испытании BEAT-meso к химиотерапии добавляются бевацизумаб и атезолизумаб.

Если посмотреть на рак легкого, то это была поистине захватывающая активность, которую мы наблюдали. И, конечно же, мы надеемся на то же самое при мезотелиоме. Но покажет только время.

Д-р Антон Титов, MD: Какие именно иммунотерапевтические препараты в настоящее время применяются для лечения мезотелиомы?

Д-р Антон Титов, MD: Каковы основные препараты и как выбрать между ними?

Д-р Дин Феннелл, MD: Это простой вопрос, поскольку FDA одобрило применение ниволумаба. Если перейти к следующему, то нацеливание на иммунную контрольную точку PD-1, ингибирующую контрольную точку, по сути, снимает ту защиту, с помощью которой опухоль оберегает себя от иммунного надзора.

А затем CTLA-4, который является мишенью для ипилимумаба. Ипилимумаб не продемонстрировал активности в рандомизированном исследовании 2-й фазы под названием DETERMINE в качестве монотерапии.

При рецидиве мезотелиомы ипилимумаб можно сочетать с ниволумабом. Как мы видели при меланоме и раке почки, синергия, возникающая между этими двумя препаратами, кажется очень важной.

Это два препарата, которые в настоящее время имеют лицензию. Они действительно являются основными иммунотерапевтическими средствами для лечения мезотелиомы.

Я бы добавил, поскольку я непосредственно участвовал в этом клиническом исследовании. Мы продемонстрировали единственное доказательство того, что препарат ниволумаб способен улучшить выживаемость при рецидиве мезотелиомы после химиотерапии препаратами платины.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании мы подтвердили и опубликовали в прошлом году, что ниволумаб — это препарат, который может улучшить выживаемость примерно на 30 процентов. Таким образом, например, в Великобритании определенные пациенты могут получать его по программе Национальной службы здравоохранения.

Однако, как мы видели при раке легкого, ожидается, что иммунотерапия будет постоянно переходить из режима лечения рецидивов непосредственно в первую линию терапии. Именно это мы и наблюдаем с ипилимумабом и ниволумабом.