Генетическая эволюция при множественной миеломе: от МГПН до активной болезни

Перейти к разделу

• Ранние генетические изменения при МГПН и тлеющей множественной миеломе
• Два различных генетических подтипа миеломы
• Хромосомные изменения при гипердиплоидной миеломе
• Вторичные мутации стимулируют прогрессирование заболевания
• Клинические последствия и будущие исследования
• Полный текст

Ранние генетические изменения при МГПН и тлеющей множественной миеломе

Развитие множественной миеломы следует предсказуемому патологическому прогрессу. Доктор Никхил Мунди, MD, объясняет, что заболеванию обычно предшествует моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГПН). Затем МГПН переходит в тлеющую множественную миелому (ТММ), прежде чем стать активной множественной миеломой. Важно отметить, что только около 1% пациентов с МГПН ежегодно прогрессируют до множественной миеломы.

Исследования доктора Мунди показывают, что ключевые генетические изменения происходят удивительно рано в этом процессе. Хромосомные аномалии и транслокации уже присутствуют на стадии МГПН. Эти начальные генетические изменения дают сигналы, запускающие аномальный рост плазматических клеток. Этот ранний генетический фундамент создает основу для возможного прогрессирования заболевания.

Два различных генетических подтипа миеломы

По словам доктора Никхила Мунди, MD, множественная миелома проявляется двумя основными генетическими паттернами. Примерно в половине случаев наблюдается гипердиплоидная миелома, характеризующаяся наличием дополнительных копий определенных хромосом. В другой половине случаев наблюдаются транслокации, затрагивающие 14-ю хромосому. Несмотря на эти различные генетические пути, оба механизма в конечном итоге приводят к одному и тому же клиническому заболеванию.

Доктор Никхил Мунди, MD, подчеркивает, что оба генетических подтипа возникают рано в спектре заболевания. Эти фундаментальные хромосомные изменения формируются на фазе МГПН. Исследования, проведенные лабораторией доктора Мунди, были сосредоточены на расшифровке эволюции этих изменений числа копий при развитии миеломы.

Хромосомные изменения при гипердиплоидной миеломе

Гипердиплоидная миелома включает специфические хромосомные приобретения, которые служат маркерами заболевания. Доктор Никхил Мунди, MD, выделяет шесть-семь хромосом, которые обычно демонстрируют трисомию в этом подтипе. К ним относятся хромосомы 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19. Исследования выявили важные закономерности в том, как накапливаются эти хромосомные изменения.

Команда доктора Мунди обнаружила, что определенные приобретения хромосом последовательно появляются вместе. Наличие любых двух из этих трисомий встречается почти в 100% случаев гипердиплоидной миеломы. Этот паттерн указывает на то, что это ранние, фундаментальные генетические изменения, которые инициируют процесс заболевания. Последующие хромосомные потери затем способствуют продвижению заболевания к активной миеломе.

Вторичные мутации стимулируют прогрессирование заболевания

Переход от тлеющей формы к симптоматической множественной миеломе требует дополнительных генетических событий. Доктор Никхил Мунди, MD, объясняет, что вторичные изменения, включающие мутации генов, стимулируют этот прогресс. Эти мутации происходят наряду с более тонкими изменениями в некодирующих участках ДНК. Транскриптомные изменения дополнительно способствуют активации заболевания.

Доктор Никхил Мунди, MD, подчеркивает, что, хотя ранние хромосомные изменения формируют МГПН и ТММ, различные механизмы стимулируют переход к симптоматической болезни. Исследователи выявили множество генов, которые приобретают мутации в этой фазе перехода. Понимание этих вторичных генетических событий имеет решающее значение для разработки вмешательств, которые могут предотвратить прогрессирование до активной множественной миеломы.

Клинические последствия и будущие исследования

Расшифровка генетической эволюции множественной миеломы имеет значительное клиническое значение. Доктор Никхил Мунши, MD, подчеркивает, как эти знания влияют на разработку терапевтических методов. Понимание последовательности генетических изменений позволяет исследователям воздействовать на специфические пути на разных стадиях заболевания. Такой подход может привести к созданию более эффективных стратегий лечения.

Исследование также открывает возможности для стратегий профилактики. Выявляя пациентов с высоким риском генетических профилей на ранних этапах, клиницисты могут вмешаться до начала прогрессирования. Работа доктора Мунши представляет собой важный шаг в раскрытии полного генетического спектра развития множественной миеломы. Это всестороннее понимание в конечном итоге улучшает уход за пациентами и результаты лечения.

Полная стенограмма

Доктор Антон Титов, MD: Множественной миеломе обычно предшествует премалигнатный патологический процесс, называемый МГПЗ (моноклональная гаммапатия неясного значения). Затем МГПЗ переходит в тлеющую миелому (SMM), и только после этого развивается множественная миелома. Однако лишь 1% людей с моноклональной гаммапатией неясного значения ежегодно заболевают множественной миеломой.

Вы являетесь всемирно известным экспертом по генетическим изменениям при множественной миеломе. Какие же ключевые генетические изменения происходят в процессе развития множественной миеломы? Мы очень заинтересованы — и многие другие люди тоже проявляют большой интерес к этому вопросу, — потому что, поняв это, мы сможем предотвратить прогрессирование. Возможно, мы сможем предотвратить даже развитие тлеющей миеломы или МГПЗ.

Доктор Никхил Мунши, MD: На самом деле, наша лаборатория несколько лет назад взяла на себя задачу понимания или расшифровки эволюции изменений числа копий при миеломе. При миеломе мы наблюдаем две вещи: примерно половина случаев миеломы характеризуется увеличением числа определенных хромосом — то, что мы называем трисомией или гипердиплоидной миеломой. Другая половина, буквально почти половина, представляет собой случаи, где преобладают транслокации, затрагивающие 14-ю хромосому. Оба типа миеломы имеют совершенно разные генетические изменения, но приводят к одному и тому же исходу.

Нашей целью было определить, какие изменения происходят первыми, а какие следуют за ними, в конечном итоге приводя к развитию миеломы. И что мы обнаружили, удивительно для нас самих: эти изменения числа копий и транслокации происходят очень рано. Они возникают при развитии МГПЗ; они присутствуют при тлеющей миеломе.

Таким образом, некоторые из этих хромосомных изменений важны для инициирования или вызова первоначальных сигналов, которые приводят к росту плазматических клеток, развитию МГПЗ и тлеющей миеломы. Я считаю это важным.

Внутри этих различных хромосом мы также начали определять, какие из них являются настоящими драйверами. Для примера: шесть-семь хромосом становятся трисомными — это отличительная черта гипердиплоидной миеломы: хромосомы 3, 5, 7, 9, 15, 19 и 11. Мы выявили, что хромосомы 3 и 5 присутствуют почти в 100% случаев. Это говорит нам о том, что это раннее изменение.

Это изменение приводит к началу развития заболевания, каким мы его знаем. Впоследствии происходят другие хромосомные изменения. В конечном итоге мы выявили потерю определенных хромосом, которые играют роль и приводят к миеломе.

Однако эти изменения наблюдаются на ранних этапах. Поэтому мы предполагаем, что эти изменения необходимы для развития МГПЗ и тлеющей миеломы. Но для перехода от тлеющего заболевания к симптомной миеломе, когда требуется лечение, необходимо нечто другое.

То, что мы считаем вторичными изменениями, связано с мутациями. Мы и другие исследователи выявили ряд генов с мутациями. Это также будет связано с более тонкими изменениями в так называемых некодирующих участках ДНК и различными другими транскриптомами.

Таким образом, мы начинаем расшифровывать ранние и поздние изменения, связанные с развитием миеломы. Я думаю, что объединение всего этого спектра начинает раскрывать то, что вызывает заболевание.

Это очень важное достижение, поскольку оно поможет нам в разработке терапевтических стратегий. Оно также поможет нам в создании профилактических стратегий для этого заболевания.