Новые горизонты в лечении остеосаркомы: что важно знать пациентам.

Содержание

• Основные положения
• Введение в остеосаркому
• Стадирование и прогноз
• Эволюция терапии остеосаркомы
• Лечение метастатического и рецидивирующего заболевания
• Генетика и геномика остеосаркомы
• Иммунотерапия при остеосаркоме
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Остеосаркома — это редкая опухоль кости, которая в основном поражает детей и молодых людей.
• Стандартное лечение включает химиотерапию MAP и органосохраняющую операцию на конечности.
• Примерно у 25% пациентов выявляются наследственные мутации в генах, предрасполагающих к развитию рака.
• Результаты применения иммунотерапии неоднозначны, при этом активность ингибиторов контрольных точек ограничена.
• Генетическое тестирование может помочь в выборе тактики лечения и оценке риска для членов семьи.

Введение в остеосаркому

Остеосаркома — одно из древнейших известных злокачественных новообразований: её следы обнаружены в окаменелости гоминида возрастом 1,7 млн лет из Южной Африки и даже у динозавра, жившего 77 млн лет назад. Несмотря на столь долгую историю, сегодня это редкое заболевание: в США ежегодно регистрируется всего 800–900 новых случаев.

Эта агрессивная опухоль кости поражает в основном детей и молодых людей в возрасте 10–30 лет, с пиком заболеваемости во время подростковых скачков роста. Чаще всего остеосаркома возникает в зонах активного роста костей: коленном суставе (нижняя часть бедренной кости и верхняя часть большеберцовой) и плечевом суставе (верхняя часть плечевой кости). Около 10% случаев приходятся на людей старше 60 лет и часто связаны с болезнью Педжета, что может отражать иной биологический процесс.

Стадирование и прогноз

У большинства пациентов заболевание начинается с упорной боли в костях, которая приводит к визуализационным исследованиям, указывающим на остеосаркому. Диагноз подтверждается биопсией, а стадирование помогает определить хирургическую тактику и прогноз. Основные системы стадирования — система Общества опухолей костей и мягких тканей (MSTS) и система Американского объединенного комитета по раку — Международного союза против рака (AJCC-UICC).

Примерно 10–15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют метастазы, преимущественно в лёгких. Выживаемость сильно варьирует в зависимости от распространённости болезни:

• Локализованная форма: 5-летняя выживаемость — 60%
• Метастатическая форма: 5-летняя выживаемость — 20%

Исследование 2260 пациентов с высокозлокачественной остеосаркомой выявило неблагоприятные прогностические факторы до лечения: наличие метастазов и аксиальная локализация. После лечения к факторам низкой выживаемости относятся неполное хирургическое удаление опухоли и слабый ответ на химиотерапию.

Эволюция терапии остеосаркомы

Основой лечения остаётся хирургическое удаление первичной опухоли. Если раньше стандартом была радикальная ампутация, то сейчас 90% пациентов undergo органосохраняющие операции. Они предполагают полное удаление опухоли с последующей реконструкцией кости и мягких тканей.

До появления химиотерапии более 80% пациентов с локализованной остеосаркомой умирали в течение 2 лет от метастазов, в основном в лёгких. Знаковое рандомизированное многоцентровое исследование 1982 года показало значительную пользу химиотерапии. У пациентов, не получавших её после операции, 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила всего 17% против 66% у тех, кто получал схему MAP (высокие дозы метотрексата, доксорубицина и цисплатина).

Современный стандарт лечения подростков и молодых взрослых с резектабельной остеосаркомой включает:

1. Неоадъювантную (предоперационную) химиотерапию по схеме MAP
2. Хирургическое удаление опухоли
3. Дополнительные циклы адъювантной (послеоперационной) химиотерапии после восстановления

У пациентов старшего возраста высокодозный метотрексат часто исключают из-за повышенной токсичности в этой группе. Альтернативные схемы с заменой доксорубицина или цисплатина на ифосфамид, этопозид или их комбинацию не показали преимуществ перед MAP у впервые диагностированных пациентов.

Лечение метастатического и рецидивирующего заболевания

Пациенты с метастазами получают тот же первоначальный подход, что и при локализованной форме: неоадъювантную химиотерапию с последующим удалением первичной опухоли и всех метастатических очагов, когда это возможно. Хирургическое удаление всех видимых поражений ассоциируется с улучшением общей выживаемости.

Большинство рецидивов связаны с метастазами в лёгких, которые требуют хирургического удаления. Распространённые схемы химиотерапии спасения включают ифосфамид и этопозид, хотя доказательств улучшения общей выживаемости при системной терапии после хирургического удаления метастазов ограничены. Общая выживаемость при метастатической или рецидивирующей форме остаётся крайне низкой, с долгосрочными показателями ниже 20%.

Генетика и геномика остеосаркомы

Генетическая предрасположенность к остеосаркоме давно известна у пациентов с синдромом Ли-Фраумени (мутация TP53) или наследственной ретинобластомой (RB1). Недавнее исследование 1244 пациентов с остеосаркомой без семейного анамнеза показало, что примерно у 25% есть патогенные герминальные мутации в генах предрасположенности к раку.

Наиболее частые находки включали:

• Мутации TP53 у 4,4% из 1004 пациентов
• Редкие патогенные варианты в генах репарации ДНК (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN и RECQL4)
• Мутации в CDKN2A (ингибиторе циклин-зависимой киназы 2A)

Геномы остеосаркомы отличаются крайней сложностью с обширными аномалиями числа копий и частым нарушением генов-супрессоров опухолей. Наиболее частые соматические мутации происходят в TP53, причём большинство опухолей имеют нулевой статус TP53. Также часто встречаются мутации в регуляторах клеточного цикла CDKN2A и RB1.

В отличие от многих других раков, остеосаркома не имеет высокочастотных активирующих мутаций в сигнальных генах. Вместо этого эквивалентное усиление функции происходит за счёт амплификации генов и их сверхэкспрессии. Были идентифицированы несколько кандидатных путей, содержащих гены-мишени:

• Путь PI3K-mTOR (PIK3CA, MTOR и AKT1)
• Путь инсулиноподобного фактора роста (IGF) (IGF1R)
• Путь сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (VEGFA и KDR)
• Путь тромбоцитарного фактора роста (PDGF) (PDGFRA)
• Путь клеточного цикла (CDK4, CCNE1 и CCND2)

Иммунотерапия при остеосаркоме

Использование иммунной системы для лечения остеосаркомы — перспективный подход, который может обойти геномную сложность этой опухоли. Однако результаты пока неоднозначны.

История иммунотерапии остеосаркомы восходит к 1891 году, когда Уильям Коли сообщил об ответах опухоли на термоинактивированные бактериальные токсины (токсины Коли). Ретроспективный анализ его данных предположил пользу для пациентов с остеосаркомой.

Недавнее исследование мифамуртида (мурамил трипептида), синтетического производного бациллы Кальметта-Герена, провели в рандомизированном исследовании III фазы. Первоначальные отчёты не показали пользы, но последующие данные указали, что добавление мифамуртида к химиотерапии повысило 6-летнюю общую выживаемость с 70% до 78%. Это скромное улучшение без чёткой статистической значимости привело к отказу FDA в одобрении в 2007 году, хотя Европейское агентство лекарственных средств одобрило его в 2009 году.

Исследования интерферона альфа показали 76% 3-летнюю выживаемость без событий, но без значимой разницы между группами лечения. Ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали ограниченную активность с объективным ответом у 5–10% пациентов в ранних фазах испытаний.

Т-клеточная терапия CAR, нацеленная на специфические антигены, и адоптивная клеточная терапия с рекомбинантными Т-клеточными рецепторами показали некоторый потенциал: у одного пациента с остеосаркомой наблюдался 4-месячный объективный ответ после лечения CD4+ Т-клетками, специфичными к антигену MAGE-A3.

Клинические последствия для пациентов

Это исследование подчёркивает несколько важных моментов для пациентов с остеосаркомой:

• Генетическое тестирование может выявить предрасполагающие мутации примерно у 25% пациентов, что важно для оценки семейного риска и будущих подходов к лечению
• Крайняя генетическая сложность остеосаркомы означает, что персонализированное лечение на основе генетики опухоли может становиться всё более важным
• Новые технологии, такие как ксенотрансплантаты от пациентов (PDX), могут в перспективе позволить тестировать targeted терапии на опухолях конкретных пациентов до клинического применения
• Хотя результаты иммунотерапии пока разочаровывают, комбинированные подходы, меняющие микроокружение опухоли, могут повысить её эффективность

Ограничения исследования

Этот обзор отмечает несколько ограничений в современных исследованиях остеосаркомы:

• Редкость остеосаркомы затрудняет проведение крупных клинических испытаний
• Генетическая гетерогенность осложняет разработку targeted терапии
• Многообещающие доклинические находки пока не привели к клиническому успеху
• Подходы иммунотерапии ограничены неблагоприятным микроокружением опухоли
• Остаются практические сложности во внедрении персонализированной медицины, включая получение adequate образцов опухоли и соблюдение клинически значимых сроков генетического анализа

Рекомендации для пациентов

На основе этого всестороннего обзора пациентам с остеосаркомой следует рассмотреть:

1. Пройти комплексное генетическое тестирование: Как герминальное тестирование на наследственную предрасположенность, так и генетическое профилирование опухоли могут дать ценную информацию для принятия решений о лечении и оценки семейного риска
2. Обсудить все варианты лечения: Включить стандартную химиотерапию MAP, хирургические подходы (органосохраняющие, когда возможно) и потенциальное участие в клинических испытаниях
3. Рассмотреть специализированные центры: Лечение в центрах с опытом ведения сарком может улучшить исходы
4. Изучить клинические испытания: Учитывая отсутствие прогресса в выживаемости за десятилетия, участие в испытаниях новых targeted терапий или иммунотерапий может дать доступ к перспективным подходам
5. Запросить оценку ответа опухоли: Процент некроза опухоли после неоадъювантной химиотерапии (≥90% указывает на хороший ответ) предоставляет важную прогностическую информацию
6. Долгосрочное наблюдение: Регулярный мониторинг рецидивов и ведение потенциальных отдалённых последствий лечения необходимы

Часто задаваемые вопросы

Каково стандартное лечение остеосаркомы?

Стандартное лечение остеосаркомы у подростков и молодых людей включает неоадъювантную химиотерапию MAP (высокие дозы метотрексата, доксорубицина и цисплатина) перед операцией, за которой следует хирургическая резекция и дополнительная адъювантная химиотерапия. У пожилых пациентов высокие дозы метотрексата часто исключаются из-за более высокой токсичности. Органосохраняющая операция теперь применяется в 90% случаев.

Почему остеосаркома возвращается после лечения?

Рецидив часто включает легочные метастазы, требующие хирургической резекции. В статье объясняется, что общая выживаемость при метастатическом или рецидивирующем заболевании остается крайне низкой, а показатели долгосрочной выживаемости составляют менее 20%. Генетическая сложность остеосаркомы, включая экстремальные аномалии числа копий и частое нарушение работы генов-супрессоров опухолей, может способствовать устойчивости к лечению и рецидивам.

Эффективна ли иммунотерапия при остеосаркоме?

Иммунотерапия остеосаркомы показала противоречивые результаты. Ингибиторы иммунных контрольных точек обладают ограниченной активностью, с объективными показателями ответа всего 5–10% в испытаниях ранней фазы. Однако CAR-T-терапия и адаптивная клеточная терапия показали некоторую перспективность: один пациент продемонстрировал ответ продолжительностью 4 месяца. Комбинированные подходы, модифицирующие микроокружение опухоли, могут повысить эффективность.

Какова 5-летняя выживаемость при распространенной остеосаркоме?

При остеосаркоме, распространившейся на другие части тела на момент диагноза, 5-летняя выживаемость составляет около 20%. Это значительно ниже показателя выживаемости в 60% для локализованного заболевания. Наличие метастазов является одним из основных факторов, связанных с худшим исходом.

Почему высокие дозы метотрексата иногда не используются у пожилых пациентов с остеосаркомой?

Высокие дозы метотрексата часто исключаются у пожилых пациентов, поскольку они вызывают более высокий уровень токсичности в этой возрастной группе. Стандартная химиотерапия MAP включает высокие дозы метотрексата, доксорубицин и цисплатин, но для пожилых пациентов риски могут перевешивать преимущества, поэтому врачи могут корректировать схему лечения.

Какова роль хирургии в лечении остеосаркомы, распространившейся на легкие?

При остеосаркоме, распространившейся на легкие, хирургическое удаление всех видимых очагов заболевания связано с улучшением общей выживаемости. Пациентам обычно сначала проводят неоадъювантную химиотерапию, за которой следует операция по удалению как первичной опухоли, так и всех метастатических очагов, когда это возможно.

Какие генетические мутации часто обнаруживаются в опухолях остеосаркомы?

В опухолях остеосаркомы часто встречаются мутации в гене TP53, а у многих также есть мутации в регуляторах клеточного цикла, таких как CDKN2A и RB1. В отличие от некоторых других видов рака, остеосаркома редко имеет активирующие мутации в генах сигнальных путей; вместо этого она часто имеет амплификацию генов, активирующих такие пути, как PI3K-mTOR, IGF, VEGF и PDGF.

Стоит ли получать второе мнение по лечению остеосаркомы, и может ли оно изменить мой план лечения?

Второе мнение может быть ценным при остеосаркоме, поскольку решения о лечении сложны, а выживаемость зависит от таких факторов, как хирургическая резекция и ответ на химиотерапию. Генетическое тестирование может выявить наследственные мутации примерно у 25% пациентов, что может повлиять на лечение и риск для семьи. Поскольку результаты иммунотерапии противоречивы и доступны клинические испытания, второе мнение может предложить альтернативные варианты. Важно предоставить свои биопсийные препараты, изображения и патологические заключения для обзора. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Новые горизонты в лечении остеосаркомы
Авторы: Пол С. Мельцер, доктор медицины, доктор философии, и Ли Дж. Хелман, доктор медицины
Публикация: The New England Journal of Medicine, 25 ноября 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании из The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все исходные данные, статистику и выводы, переводя сложную медицинскую информацию на доступный язык для пациентов и их близких.