Криоконсервация ткани яичника: метод сохранения фертильности у молодых пациенток с онкологическими заболеваниями

Содержание

• Введение: значение для молодых пациенток
• Влияние противоопухолевой терапии на фертильность
• Что такое криоконсервация ткани яичника?
• Показания к криоконсервации ткани яичника
• Критерии отбора пациенток
• Методы криоконсервации: медленное замораживание vs витрификация
• Методы трансплантации: ортотопическая vs гетеротопическая
• Риски и меры безопасности
• Заключение и ключевые положения
• Источники информации

Введение: значение для молодых пациенток

Онкологические заболевания у детей и подростков остаются серьёзной медицинской проблемой, затрагивающей значительную часть этой возрастной группы. Хотя современные методы лечения значительно повысили выживаемость — достигая 90% при некоторых видах рака — эти достижения имеют свою цену: повреждающее воздействие на репродуктивное здоровье.

По оценкам, 1 из 530 взрослых в возрасте 20–39 лет является выжившим после детского онкологического заболевания. По мере роста показателей выживаемости, особенно в Северной Америке и Западной Европе, численность таких пациентов существенно увеличилась. Это делает сохранение фертильности всё более важным аспектом для молодых пациенток и их семей.

Противопухолевая терапия, включая химиотерапию и лучевую терапию, часто оказывает гонадотоксическое действие, которое может привести к преждевременной недостаточности яичников и бесплодию. Снижение выработки гормонов также повышает риски артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и менопаузальных симптомов, существенно влияя на качество жизни.

Влияние противоопухолевой терапии на фертильность

Яичники особенно уязвимы к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам, которые действуют прогрессивно и необратимо. Эти лекарственные средства вызывают апоптоз (запрограммированную гибель клеток) примордиальных фолликулов, одновременно снижая уровень антимюллерова гормона. Этот процесс активирует оставшиеся интактные фолликулы, в конечном итоге приводя к истощению овариального резерва.

Влияние на репродуктивную способность зависит от нескольких факторов:

• Дозировка препаратов и продолжительность химиотерапии
• Конкретный тип препарата
• Возраст пациентки во время лечения

Химиотерапевтические препараты классифицируются на три категории риска в зависимости от их овариальной токсичности:

Препараты высокого риска: Циклофосфамид, Ифосфамид, Хлорамбуцил, Мелфалан, Бусульфан, Азотистый иприт, Прокарбазин, Нитрозомочевины

Препараты среднего риска: Цисплатин, Карбоплатин, Адриамицин, Доксорубицин, Актиномицин D

Препараты низкого риска: Метотрексат, 5-Фторурацил, Винкристин, Винбластин, Блеомицин, Меркаптопурин

Лучевая терапия оказывает особенно разрушительное действие на примордиальные фолликулы, приводя к ранней недостаточности яичников, снижению выработки гормонов и аномалиям матки. При облучении области таза или живота повреждение фолликулов может возникать при дозе ≥10 Гр у постпубертатных и ≥15 Гр у препубертатных девочек.

Согласно рекомендациям Детской онкологической группы, более высокие кумулятивные дозы алкилирующих агентов или их комбинаций, особенно в сочетании с облучением живота/таза или головного мозга/черепа, значительно увеличивают риск гормональной недостаточности яичников и бесплодия.

Что такое криоконсервация ткани яичника?

Криоконсервация ткани яичника (КТЯ) предполагает хирургическое удаление полосок ткани яичника или всего кортикального слоя перед началом противоопухолевого лечения. Этот метод предлагает несколько преимуществ, особенно для препубертатных пациенток.

В отличие от других методов сохранения фертильности, КТЯ не требует стимуляции яичников, позволяя немедленно начать противоопухолевое лечение. Это исключает потенциальные риски стимуляции эстроген-чувствительных опухолей и представляет единственный жизнеспособный вариант для препубертатных девочек с онкологическими заболеваниями.

Процедура сохраняет примордиальные фолликулы в кортикальном слое яичника, которые демонстрируют лучшую устойчивость к криоповреждению по сравнению со зрелыми ооцитами. Этот метод также позволяет сохранить большее количество примордиальных фолликулов, увеличивая возможности фертильности в течение срока функционирования трансплантата и снижая необходимость в многократных попытках ЭКО.

Историческая хронология КТЯ примечательна. Концепция впервые была описана у крыс в 1954 году, но первая трансплантация яичника человеку с предварительно сохранённой тканью была выполнена только в 1999 году доктором Кутлуком Октаем. Первое рождение живого ребёнка после криоконсервации ткани яичника с использованием техники медленного замораживания было зарегистрировано в 2004 году Доннезом и соавт.

По состоянию на 2018 год выполнено 360 аутотрансплантаций с успешными беременностями, достигающими 30%. Сообщено о более чем 130 живорождениях после криоконсервации ткани яичника и аутотрансплантации, причём к 2020 году это число превысило 200. Последние данные показывают, что показатели беременности и живорождения достигают 50% и 41% соответственно в серии из 60 женщин в трёх клинических центрах.

Показания к криоконсервации ткани яичника

КТЯ является по сути единственным вариантом сохранения фертильности для девочек до полового созревания и подростков, которым предстоит гонадотоксическое противоопухолевое лечение. Показания значительно расширились с первых описанных случаев в 2007 году, когда процедура проводилась только девочкам с онкологическими заболеваниями.

Наиболее распространённые показания включают:

• Лечение алкилирующими агентами
• Кондиционирование перед аллогенной и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток
• Лучевая терапия с вовлечением яичников
• Гонадэктомия
• Гематологические злокачественные заболевания: лейкозы, миелодиспластические синдромы
• Лимфомы
• Опухоли костей
• Неврологические новообразования: нейробластома, опухоли центральной нервной системы
• Саркомы
• Синдром Тёрнера
• Доброкачественные гемоглобинопатии

Относительная частота злокачественных заболеваний как показания для криоконсервации составляет от 67% до 95%. Среди неонкологических заболеваний наиболее распространёнными показаниями являются синдром Тёрнера и доброкачественные гемоглобинопатии.

Хотя это ещё не охвачено общими рекомендациями, КТЯ может принести пользу девочкам с метаболическими заболеваниями, вызывающими дегенерацию яичников, такими как галактоземия. Эти пациентки сохраняют здоровые фолликулы в раннем возрасте, но требуют дальнейшей оценки показателей фертильности от сохранённой ткани, что делает этот подход экспериментальным для данной группы.

Критерии отбора пациенток

Хотя КТЯ предлагает значительные преимущества, перед рекомендацией этой процедуры необходимо учитывать конкретные критерии пригодности. Риск преждевременной недостаточности яичников должен превышать 50%, оцениваемый на основе количества и качества оставшейся ткани яичников плюс типа планируемой противоопухолевой терапии.

Хотя литература предполагает 15 лет как подходящий возрастной порог для КТЯ перед противоопухолевым лечением, некоторые исследования показывают, что воздействие терапии до криоконсервации не обязательно вредит конечным результатам, даже в случаях острого лейкоза, где необходимо немедленное лечение.

Тазовая лучевая терапия требует особого рассмотрения. Репродуктивная система высоко чувствительна к прямому облучению >25 Гр в детском возрасте, что часто приводит к бесплодию. Живорождения после тазовой лучевой терапии крайне маловероятны из-за локальных эффектов облучения и потенциального отторжения трансплантированной ткани из-за развития радиационно-индуцированной фиброзной ткани.

Возраст пациентки при трансплантации имеет решающее значение, причём возраст обратно связан с успешными исходами. Тридцать пять лет общепринято считать верхним пределом для методов криоконсервации из-за снижения количества примордиальных фолликулов по мере старения женщин.

Дополнительные критерии пригодности включают:

• Ожидаемая выживаемость превышает 5 лет
• Отсутствие метастазов
• Отсутствие противопоказаний к операции

Методы криоконсервации: медленное замораживание vs витрификация

КТЯ предполагает хирургическое удаление полосок ткани яичника или всего кортикального слоя. Количество удаляемой ткани связано с размером яичника и риском преждевременной недостаточности яичников. Хотя удаление обоих яичников является вариантом, биопсии яичников часто достаточно для сохранения фертильности.

Три основные техники используются для криоконсервации ткани яичника:

Витрификация: Впервые описана в 1985 году, эта техника отверждает клетки в стеклообразной форме без кристаллизации льда с использованием высоких концентраций криопротекторных агентов и высоких скоростей охлаждения, достигающих 5000°C/мин. Хотя эффективна, требует более высоких концентраций криопротекторов, повышая риск клеточной токсичности.

Сверхбыстрое замораживание: Эта техника предполагает прямое воздействие жидкого азота на контейнеры с образцами с использованием меньших количеств криопротекторов, чем при витрификации. В основном используется для замораживания ооцитов и эмбрионов, а не для сохранения ткани яичника.

Техника медленного замораживания: Введена в 1966 году, этот метод использует программируемые морозильные камеры с контролируемыми скоростями охлаждения 1,5°C/мин и более низкими концентрациями криопротекторов по сравнению с витрификацией. Процедура требует многих часов, но представляет наиболее часто используемый и успешный метод для КТЯ.

Медленное замораживание остаётся предпочтительной техникой во всём мире для успешного сохранения фолликулов яичника и живорождений после трансплантации. По текущим данным, зарегистрировано 131 беременность и 75 живорождений после медленного замораживания и трансплантации по сравнению с всего 4 рождениями после техник витрификации. Медленное замораживание также успешно восстанавливает эндокринную функцию в течение 1–20 месяцев после трансплантации (среднее время: 3–5 месяцев).

Методы трансплантации: ортотопическая vs гетеротопическая

Реимплантация ткани яичника может быть достигнута двумя основными методами, каждый из которых имеет определённые преимущества и особенности.

Ортотопическая трансплантация: Предполагает имплантацию ткани яичника внутрь брюшной полости в оставшийся яичник, яичниковую ямку или широкую связку матки. Существенное преимущество — возможность спонтанной беременности, приводящей к живорождениям. Восстановление эндокринной функции происходит в более чем 95% случаев, начинаясь через 2–9 месяцев после трансплантации и сохраняя функциональность до 7 лет.

Показатели живорождения достигают до 41,6% при этой технике. Однако, как хирургическая процедура, частота осложнений составляет от 2 до 7,1 на 1000 случаев. В настоящее время ортотопическая трансплантация остаётся методом выбора, когда основной целью является живорождение.

Гетеротопическая трансплантация: Этот метод имплантирует ткань яичника в места вне брюшной полости, такие как подкожная клетчатка передней брюшной стенки, под брюшиной, прямая мышца живота или предплечье. Преимущества включают простоту, экономическую эффективность, менее инвазивную процедуру и осуществимость при наличии тазовых спаек, препятствующих ортотопической трансплантации.

Основное ограничение заключается в том, что спонтанная беременность невозможна, и хотя ЭКО остаётся вариантом, опыт очень ограничен. Гетеротопическая трансплантация предпочтительна, когда восстановление естественной эндокринной функции является основной целью лечения.

Успешно описана гетеротопическая трансплантация криоконсервированной ткани яичника (КТЯ), приводящая к восстановлению эндокринной функции и наступлению пубертата, когда ткань была криоконсервирована в возрасте 10 лет. Хотя опыт остается ограниченным, показатели функциональности яичников, успешной беременности и живорождений, по-видимому, близки к задокументированным показателям у взрослых пациенток.

Риски и меры безопасности

Как и любая инвазивная медицинская процедура, криоконсервация ткани яичников несет определенные риски и потенциальные осложнения, которые должны быть понятны пациентам и их семьям.

Наиболее значительный риск — потенциальная реимплантация злокачественных клеток вместе с тканью яичника. Этот риск особенно актуален, поскольку большинство пациенток проходят криоконсервацию до начала противоопухолевого лечения. Уровень риска существенно варьирует в зависимости от типа рака и вовлеченности яичников.

Злокачественные новообразования низкого риска (<0,2%): Рак молочной железы ранних стадий (I–III стадия), плоскоклеточный рак шейки матки, лимфома Ходжкина и опухоль Вильмса.

Злокачественные новообразования умеренного риска (0,2–11%): Рак молочной железы IV стадии, саркома Юинга, аденокарцинома шейки матки и неходжкинская лимфома.

Злокачественные новообразования высокого риска (>11%): Лейкоз, нейробластома и лимфома Беркитта. Пациентки с острым лейкозом вызывают особую озабоченность, поскольку злокачественные клетки могут обнаруживаться в крови, повышая риск реимплантации при трансплантации.

Пациенткам, считающимся высокорисковыми по реимплантации злокачественных клеток, как правило, не следует проводить КТЯ и последующую трансплантацию. В качестве альтернативы, ткань яичника может быть резецирована после нескольких циклов химиотерапии для уменьшения количества злокачественных клеток в яичниках.

Хотя описаны четыре случая живорождения у пациенток, у которых ткань яичника была собрана после химиотерапии по поводу лейкоза, существует риск повреждения ткани яичника химиотерапией, что может негативно сказаться на качестве и долговечности трансплантата. Тщательный гистологический анализ ткани яичника перед криоконсервацией и перед реимплантацией необходим для избежания трансплантации раковых клеток.

Современные методы обнаружения включают гистологический анализ, иммуногистохимическое тестирование на болезнь-специфичные маркеры, флуоресцентную гибридизацию in situ и молекулярные методы. Однако даже у пациенток, теоретически находящихся в полной ремиссии, риск, хотя и низкий, не может быть полностью исключен.

Заключение и ключевые положения

Криоконсервация ткани яичников представляет собой значительный прогресс в сохранении фертильности у молодых онкологических пациенток, особенно у девочек препубертатного возраста, которые не могут пройти традиционные методы заморозки яйцеклеток. Процедура предлагает определённые преимущества, включая отсутствие необходимости в стимуляции яичников, сохранение многочисленных примордиальных фолликулов и потенциальное восстановление как фертильности, так и эндокринной функции.

При более чем 200 успешных живорождениях, зарегистрированных во всем мире, и показателях беременности, достигающих 50% в некоторых исследованиях, КТЯ доказала свою клиническую эффективность. Американское общество репродуктивной медицины признало этот метод безопасным и клинически приемлемым с 2019 года.

Отбор пациенток остается решающим, с учетом типа рака, планируемого лечения, возраста и специфических факторов риска. Хотя реимплантация злокачественных клеток представляет наибольшую проблему, тщательный скрининг и совершенствующиеся методы обнаружения продолжают улучшать профили безопасности.

Поскольку показатели выживаемости при раке у детей и подростков продолжают улучшаться, варианты сохранения фертильности, такие как криоконсервация ткани яичников, будут играть все более важную роль в комплексном онкологическом лечении и качестве жизни выживших.

Источники информации

Название оригинальной статьи: Криоконсервация ткани яичников у детей и подростков

Авторы: Ангелики Арапаки, Панайотис Христопулос, Эммануил Калампокас, Ольга Триантафиллиду, Алкис Матсас, Николаос Ф. Влахос

Публикация: Children 2022, 9(8), 1256

Аффилиация: Второе отделение акушерства и гинекологии, госпиталь "Аретейон", медицинский факультет, Национальный и Каподистрийский университет Афин, Греция

Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и сохраняет все значимые выводы, данные и клинические рекомендации оригинальной научной публикации.