Ингибиторы PARP для пациенток с раком молочной железы и мутациями гена BRCA: рекомендации итальянских экспертов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Почему гены BRCA важны при раке молочной железы
• Как работают ингибиторы PARP: концепция «синтетической летальности»
• Как был сформирован этот консенсус
• Кому следует предлагать генетическое тестирование
• Одногенное тестирование против множественных панелей генов
• Применение олапариба при раннем раке молочной железы
• Применение ингибиторов PARP при продвинутом (метастатическом) раке молочной железы
• Наблюдение и мониторинг на фоне терапии ингибиторами PARP
• Визуализация после двусторонней мастэктомии
• Гормональная заместительная терапия после операции
• Вопросы, по которым эксперты разошлись во мнениях
• Что это означает для пациентов
• Ограничения данного консенсуса
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые положения

• При трижды негативном раке молочной железы или гормонопозитивном раке молочной железы, диагностированном в возрасте 40 лет и младше, генетическое тестирование следует рекомендовать до начала лечения, независимо от семейного анамнеза, возраста или пола.
• При первичном тестировании предпочтительнее использовать мультигенную панель, охватывающую гены с высокой и умеренной пенетрантностью, чем тестирование только BRCA1/2; целевое тестирование подходит для семей с известным вариантом.
• При раннем трижды негативном раке молочной железы с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии адъювантный ингибитор PARP предпочтительнее стандартного адъювантного лечения, согласно согласию панели экспертов.
• При продвинутом трижды негативном раке молочной железы статус PDL-1 определяет, следует ли сначала применять химиотерапию в комбинации с иммунотерапией или ингибитор PARP, согласно мнению панели экспертов.
• По двум вопросам не было достигнуто согласие: необходимость дополнительного удаления лимфатических узлов подмышечной впадины для получения права на лечение олапарибом и гормональная заместительная терапия после удаления яичников у молодых носительниц мутаций BRCA.

Введение: Почему гены BRCA важны при раке молочной железы

Около 10% всех людей, диагностированных с раком молочной железы, несут патогенный зародышевый вариант (PGV) — унаследованное изменение гена, присутствующее с рождения — в критическом гене, таком как BRCA1 или BRCA2. Эти два гена обычно действуют как супрессоры опухолей, то есть их задача заключается в защите клеток от злокачественного перерождения.

В частности, BRCA1 и BRCA2 помогают восстанавливать двунитевые разрывы ДНК посредством точного процесса, называемого гомологичной рекомбинацией. BRCA1 находится на хромосоме 17, а BRCA2 — на хромосоме 13. Когда один из этих генов неисправен, повреждения ДНК накапливаются. Теломеры, защитные колпачки на концах хромосом, укорачиваются. Риск развития опухолей возрастает, особенно рака молочной железы и яичников (OC).

Вероятность обнаружения варианта BRCA1 или BRCA2 зависит от типа рака молочной железы, которым страдает пациент:

• Гормонопозитивный рак молочной железы: 3–5% несут вариант BRCA1/2, чаще всего в BRCA2.
• Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) — рак, лишенный рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и белка HER2: около 12–15% несут вариант, чаще всего в BRCA1.

Раннее выявление варианта BRCA1/2 имеет двойное значение. Во-первых, это может изменить подход к лечению уже диагностированного рака молочной железы — влияя на выбор между радикальной хирургией и органосохраняющей операцией, необходимость добавления лучевой терапии и выбор системных (общих) препаратов. Во-вторых, это позволяет провести тестирование членов семьи и включить их в специальные программы наблюдения или снижения риска.

Итальянские критерии eligibility для тестирования BRCA1/2, адаптированные из руководств Итальянской ассоциации медицинской онкологии (AIOM) по раннему раку молочной железы (опубликовано 8 января 2024 года), охватывают генетические, личные и терапевтические причины. Они включают:

• Известный патогенный вариант в гене предрасположенности у члена семьи.
• Отсутствие семейного анамнеза, но: рак молочной железы у мужчин или рак яичников в любом возрасте; рак молочной железы у женщин, диагностированный в возрасте до 40 лет; TNBC; или двусторонний рак молочной железы, диагностированный в возрасте до 50 лет.
• Рак молочной железы в возрасте 41–50 лет при наличии родственника первой степени родства (родитель, брат/сестра, ребенок), у которого рак молочной железы был диагностирован в возрасте до 50 лет. Немукозиный или пограничный рак яичников в любом возрасте. Двусторонний рак молочной железы, рак молочной железы у мужчин, рак поджелудочной железы или рак предстательной железы.
• Рак молочной железы старше 50 лет при наличии семейного анамнеза рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы у двух или более родственников первой степени родства. Эти родственники должны быть связаны между собой, и один из них является родственником первой степени родства пациента.

Терапевтические показания — это причины, основанные на решениях о лечении, а не на семейном анамнезе. К ним относятся гормонопозитивный ранний рак молочной железы с 4 или более пораженными лимфатическими узлами. Также к ним относится остаточное заболевание после неоадъювантной терапии (NAT, лечение, проводимое до операции) при показателе CPS/EG 3 и выше. Для TNBC пороговыми значениями являются узловое поражение опухоли (N≥1) или размер опухоли 2 см и более (T≥2 см). Еще одним пороговым значением является отсутствие патологического полного ответа (pCR, означающего отсутствие раковых клеток в удаленной ткани) после NAT.

Как работают ингибиторы PARP: идея «синтетической летальности»

Ингибиторы PARP нацелены на поли(АДФ-рибозу)полимеразу, фермент (PARP), который помогает клеткам восстанавливать одноцепочечные разрывы ДНК. Первое терапевтическое взаимодействие «синтетической летальности», выявленное при дефиците BRCA1/2, было связано с ингибированием PARP.

Синтетическая летальность — это простое, но мощное понятие: клетки, уже имеющие дефектные гены BRCA1/2, не могут надежно восстанавливать ДНК. Если также заблокировать PARP, эти клетки накапливают настолько много повреждений ДНК, что погибают. Нормальные клетки с функционирующими генами BRCA выживают после воздействия того же препарата в значительной степени без вреда. Это обеспечивает лечение, которое предпочтительно уничтожает раковые клетки.

Было предложено несколько экспериментальных моделей для объяснения этих эффектов, включая воздействие на одноцепочечные разрывы ДНК, удержание PARP-1 в местах повреждений ДНК и вмешательство в гомологичную рекомбинацию. Независимо от точного механизма клиническим результатом является то, что пациенты с раком молочной железы и вариантами BRCA1/2 могут получить значительную пользу от применения ингибиторов PARP как на ранней, так и на продвинутой стадиях заболевания.

Как было выработано это консенсусное мнение

Научный совет из 27 международно признанных итальянских экспертов по раку молочной железы подготовил серию утверждений о генетическом тестировании BRCA и применении ингибиторов PARP в период с марта по август 2023 года. Затем, с 30 августа по 30 сентября 2023 года, группа из 60 итальянских онкологов, работающих в отделениях по лечению рака молочной железы, была опрошена с использованием модифицированного метода Дельфи.

Метод Дельфи — это структурированный подход к опросу, предназначенный для измерения степени согласия или несогласия экспертов с целью выработки консенсуса. Для каждого утверждения участники голосования выбирали один из пяти вариантов:

1. Полностью не согласен
2. Частично не согласен
3. Частично согласен
4. Согласен
5. Полностью согласен

Консенсус считался достигнутым только тогда, когда более 66,6% ответов были в одном направлении (согласие или несогласие). Все остальные результаты считались отсутствием консенсуса. Результаты затем обсуждались на встрече научного совета и местных онкологов с использованием техники номинальной группы (NGT) в декабре 2023 года.

Из 60 специалистов отделений по лечению рака молочной железы, прошедших опрос, примерно две трети (44 из 60) работали в центральных узлах, а 27,1% — в периферийных филиалах. Около 30% занимали должность координатора отделения по лечению рака молочной железы. Участники были распределены по всей Италии, при этом наибольший вклад внесло северное направление: только на Ломбардию пришлось 30%, а Эмилия-Романья, Лацио и Венеция — по 10,2% выборки.

Охват опроса включал три широких области: генетическое тестирование критических генов при раке молочной железы, модели оказания помощи пациентам с вариантами BRCA1/2 и управление применением ингибиторов PARP плюс последующее наблюдение.

Кому следует предлагать генетическое тестирование

Консенсус был достигнут по всем утверждениям о доступе к генетическому тестированию. Согласия с измеренным уровнем согласия были следующими:

• Трижды негативный рак молочной железы: следует рекомендовать генетическое тестирование до начала лечения рака, независимо от семейного анамнеза, возраста или пола. Уровень согласия: 98,3%
• Гормонопозитивный рак молочной железы, диагностированный в возрасте 40 лет и младше: следует рекомендовать тестирование до начала лечения рака, независимо от семейного анамнеза, возраста или пола. Уровень согласия: 100%
• Пациенты, уже имеющие право на тестирование из-за семейного анамнеза: следует предлагать тестирование по прогностическим (предсказывающим исход) или терапевтическим причинам. Уровень согласия: 100%
• Гормонопозитивный рак молочной железы с более чем 4 пораженными лимфоузлами во время операции: следует предлагать тестирование в терапевтических целях. Уровень согласия: 94,9%
• Гормонопозитивный рак молочной железы, леченный неоадъювантной терапией, с остаточной болезнью и высоким риском рецидива (оценка CPS/EG 3 и выше): рекомендуется предложить тестирование в терапевтических целях. Уровень согласия: 96,6%

Обратите внимание на закономерность: для TNBC и очень молодых пациентов тестирование рекомендуется независимо от семейного анамнеза. Панель рассматривает эти виды рака как достаточно сильные сигналы сами по себе.

Одногенное тестирование против мультигенных панелей

Также было достигнуто согласие относительно того, как проводить само тестирование.

• Используйте мультигенную панель, охватывающую гены с высокой и умеренной пенетрантностью (например, менее 50 генов), а не только варианты BRCA1/2. Уровень согласия: 91,3%
• Целенаправленное тестирование (изучение только конкретных генов) уместно только тогда, когда в семье уже выявлена патогенная вариант. Уровень согласия: 89,7%

Простыми словами: когда пациент проходит тестирование впервые, широкая панель дает более полезную информацию. Когда родственник уже точно знает, какой вариант передается в семье, тестирование можно сузить до этого единственного изменения.

Применение олапариба при раннем раке молочной железы

Олапариб был одобрен для лечения раннего рака молочной железы на основе исследования фазы 3 OlympiA. В этом исследовании пациенты были случайным образом распределены на получение олапариба или плацебо в течение одного года после завершения (нео)адъювантной химиотерапии (ХТ, химиотерапия, проводимая до или после операции).

Критерии включения в исследование были специфичными. Пациентам с TNBC требовалось патологически подтвержденное опухоль размером более 2 см или положительный лимфоузел (ЛУ), или отсутствие достижения патологического полного ответа после неоадъювантной терапии. Пациентам с HR-положительным заболеванием требовалось наличие как минимум 4 подтвержденных положительных аксилярных (подмышечных) лимфоузлов или отсутствие достижения пПО после НАТ при оценке CPS/EG 3 и выше.

Панель голосовала по шести утверждениям о том, где олапариб вписывается в схему лечения. Пять из них достигли консенсуса:

• TNBC, стадия II–III, с вариантами BRCA1/2, прошедшие НАТ с антрациклиновой/таксановой химиотерапией плюс соли платины и имеющие остаточную болезнь после нее: адъювантное (после операции) лечение ингибитором PARP предпочтительнее стандартного адъювантного лечения (капецитабин или продолжение пембролизумаба, если использовалась схема KEYNOTE-522). Уровень согласия: 94,8%
• TNBC, стадия II–III, с вариантами BRCA1/2, прошедшие НАТ по расписанию KEYNOTE-522 и имеющие остаточную болезнь: желательным было бы сочетание пембролизумаба с ингибитором PARP после операции. Уровень согласия: 87,9%
• Гормонопозитивный рак молочной железы, стадия II–III, с вариантами BRCA1/2, прошедшие НАТ и подходящие для олапариба: адъювантная эндокринная терапия (ЕТ) плюс ингибитор PARP предпочтительнее стандартного адъювантного лечения (ЕТ плюс абемациклиб). Уровень согласия: 96,6%
• Гормонопозитивный рак молочной железы с вариантами BRCA1/2 и 4 или более положительными лимфоузлами после операции, завершивший адъювантную химиотерапию: ЕТ плюс ингибитор PARP предпочтительнее стандартного адъювантного лечения (ЕТ плюс абемациклиб). Уровень согласия: 94,8%
• Гормонопозитивный рак молочной железы с вариантами BRCA1/2, перенесший ограниченную операцию на молочной железе и аксиллярную хирургию: проведение дальнейшей аксилярной хирургии (диссекции или биопсии) для выявления 4 или более положительных лимфоузлов исключительно ради доступа к олапарибу предпочтительно только в отдельных случаях. Уровень согласия: 74,2%

Одно утверждение о ранней стадии не достигло консенсуса: следует ли всегда проводить дальнейшую аксилярную хирургию для выявления 4 или более положительных лимфоузлов специально с целью квалификации пациента для олапариба. Поддержка составила 62,1%, несогласие — 37,9% — близко, но ниже требуемого порога.

Для пациентов с метастатическим (распространение за пределы молочной железы) HR-положительным заболеванием тестирование также актуально. Эти пациенты получали антрациклины или таксаны, если только они не были непригодны для них. Их заболевание прогрессировало на фоне эндокринного лечения, за которым следовал ингибитор CDK4/6 (ингибитор циклин-зависимой киназы 4/6) при продвинутом заболевании. Эти пациенты охвачены терапевтическим показанием.

Применение ингибиторов PARP при продвинутом (метастатическом) раке молочной железы

Два рандомизированных клинических исследования фазы 3, OlympiAD (олапариб) и EMBRACA (талазопариб), показали значительную пользу в выживаемости без прогрессирования (PFS — время до ухудшения состояния рака) для пациентов с ранее леченным метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы, несущим варианты BRCA1/2. Ни одно из исследований не показало статистически значимого улучшения общей выживаемости (OS — жизни дольше), и это различие имеет значение при взвешивании преимуществ.

Для данного показания пациенты с трижды негативным раком молочной железы уже должны были получить антрациклин и/или таксаны в неоадъювантном, адъювантном или метастатическом режиме. Пациенты с трижды негативным раком молочной железы также должны были получить препараты на основе платины, если только они не имели противопоказаний к этим видам лечения. Пациентам с метастатическим гормонопозитивным раком молочной железы, получавшим не более трех предыдущих линий терапии, может быть назначен талазопариб. Примечательно, что 7,80% пациентов в исследовании EMBRACA ранее получали ингибиторы CDK4/6.

Все утверждения об олапарибе в продвинутой стадии заболевания достигли консенсуса.

Для трижды негативного рака молочной железы с вариантами BRCA1/2, ранее леченного антрациклинами или таксанами:

• Если опухоль отрицательна по PD-L1, предпочтительнее первая линия терапии ингибитором PARP, чем стандартная химиотерапия. Уровень согласия: 96,6%
• Если опухоль положительна по PD-L1, предпочтительнее первая линия химиотерапии в сочетании с иммунотерапией (ИО), чем ингибитор PARP. Уровень согласия: 88%
• Если пациент уже получил химиотерапию в сочетании с иммунотерапией по схеме KEYNOTE-522 и заболевание, положительное по PD-L1, рецидивировало, предпочтительнее первая линия ингибитора PARP, чем химиотерапия в сочетании с иммунотерапией для продвинутого заболевания. Уровень согласия: 91,4%

Для трижды негативного рака молочной железы с вариантами BRCA1/2, ранее леченного схемой, содержащей платину, в неоадъювантном или адъювантном периоде, и рецидивом через 6 месяцев:

• Если PD-L1 отрицательно, предпочтительнее первая линия ингибитора PARP, чем стандартная химиотерапия. Уровень согласия: 98,3%
• Если PD-L1 положительно, предпочтительнее первая линия химиотерапии в сочетании с иммунотерапией, чем ингибитор PARP. Уровень согласия: 86,2%
• После первой линии терапии (химиотерапия или химиотерапия в сочетании с иммунотерапией) предпочтительнее ингибитор PARP, чем сацитузумаб говитекан или другой антитело-препаратный конъюгат (ADC), если он доступен, для предотвращения прогрессирования. Уровень согласия: 91,4%

Для гормонопозитивного рака молочной железы с вариантами BRCA1/2:

• Это применяется после неудачи химиотерапии, эндокринной терапии и ингибитора CDK4/6 в неоадъювантном или адъювантном режиме. Ингибитор PARP предпочтительнее ингибитора CDK4/6 в качестве первой линии лечения, если рецидив произошел в течение 12 месяцев. Уровень согласия: 96,6%
• Тот же подход предпочтителен, если рецидив произошел после 12 месяцев, хотя и с меньшей поддержкой. Уровень согласия: 70,7%
• В случае раннего прогрессирования на фоне ингибитора CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией: предпочтительнее ингибитор PARP, чем химиотерапия. Уровень согласия: 98,3%
• В случае позднего прогрессирования на фоне ингибитора CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией: предпочтительнее ингибитор PARP, чем эндокринная терапия с таргетной терапией или без нее. Уровень согласия: 91,4%

Наблюдение и мониторинг при приеме ингибиторов PARP

Достигнут консенсус относительно того, насколько тщательно следует мониторить пациентов во время лечения.

• Перед началом: после начального периода терапии ингибитором PARP продолжительностью 4–6 месяцев, если препарат хорошо переносится, пациенты должны проходить клиническую оценку каждые три месяца. Уровень согласия: 88%

Экспертная панель также согласовала общее заявление о мониторинге с уровнем согласия 98,3%, охватывающее структуру рутинного наблюдения за пациентами, принимающими эти препараты.

Визуализация после двусторонней мастэктомии

Пациентам с вариантами генов BRCA, перенесшим рак молочной железы и двустороннюю мастэктомию, панель рекомендует специфический протокол визуализации. Предпочтительно проводить МРТ молочных желез (магнитно-резонансную томографию) в качестве первого обследования после операции, чтобы определить, осталась ли какая-либо железистая ткань молочной железы. Если остаточная ткань не обнаружена, дальнейшее наблюдение может продолжаться с помощью физического осмотра и УЗИ молочных желез каждые 6–12 месяцев. Уровень согласия: 84,5%

Эта рекомендация важна, потому что удаление обеих молочных желез не гарантирует полного отсутствия железистой ткани. Подтверждение этого с помощью МРТ предотвращает необходимость постоянных дополнительных исследований или, наоборот, позволяет выявить небольшое количество оставшейся ткани.

Гормонозаместительная терапия после операции

Это один из двух вопросов, которые панель не смогла разрешить. У молодых пациенток с вариантами генов BRCA, перенесших операцию по поводу трижды негативного рака молочной железы (TNBC), после двусторонней мастэктомии может выполняться профилактическая сальпингоофорэктомия (RRSO). В таких случаях может быть целесообразно рассмотреть возможность применения гормонозаместительной терапии (ГЗТ) до наступления естественного менопаузы. RSO — это удаление маточных труб и яичников для снижения риска развития рака.

За проголосовало 62,1%, против — 37,9%. Это ниже порога в 66,6%, поэтому консенсус не был достигнут. Напряжение в этом вопросе понятно. Удаление яичников резко снижает уровень гормонов и может вызывать симптомы и долгосрочные последствия для здоровья у молодых женщин. Однако применение ГЗТ после гормонозависимого рака вызывает вопросы безопасности. В случае трижды негативного рака молочной железы (TNBC) опухоль не стимулируется гормонами, что является одним из аргументов в пользу применения ГЗТ, однако доказательства пока не являются окончательными.

Где эксперты разошлись во мнениях

Выявились два направления разногласий, которые заслуживают внимания:

1. Оперативное вмешательство на подмышечной области (лимфатических узлах) с лечебной целью. Члены панели разделились во мнениях относительно необходимости всегда удалять или брать образцы дополнительных лимфатических узлов у пациенток с гормонопозитивным раком молочной железы, мутировавшим по генам BRCA, перенесших ограниченное вмешательство на подмышечной области. Цель такого вмешательства — исключительно выявление 4 и более пораженных узлов, что открывает доступ к лечению олапарибом. Поддержка составила 62,1%, что не достигло необходимого порога.
2. Гормонозаместительная терапия после двусторонней мастэктомии и профилактической сальпингоофорэктомии у молодых пациенток, лечившихся по поводу трижды негативного рака молочной железы. Снова 62,1% поддержки против 37,9% несогласия — консенсус не достигнут.

Авторы прямо указывают на необходимость дополнительных исследований в этих конкретных областях для улучшения помощи пациенткам с раком молочной железы и повышенным генетическим риском.

Что это означает для пациентов

Единое сообщение этой группы экспертов заключается в том, что генетическое тестирование и терапия ингибиторами PARP теперь являются стандартными компонентами лечения рака молочной железы у людей с вариантами генов BRCA1/2. Однако детали имеют огромное значение.

Если у вас трижды негативный рак молочной железы или гормонопозитивный рак молочной железы, диагностированный в возрасте 40 лет или младше, рекомендуется генетическое тестирование до начала лечения рака, даже при отсутствии семейного анамнеза. Это изменение по сравнению с более ранней практикой, когда решения о тестировании часто принимались на основе семейного анамнеза.

Если вы носитель варианта гена BRCA1/2, конкретное применение ингибитора PARP зависит от нескольких факторов. Эти факторы включают подтип вашего рака, стадию, количество пораженных лимфатических узлов, наличие неоадъювантной терапии, объем оставшегося заболевания и статус PD-L1.

Для пациенток с PD-L1-позитивным трижды негативным раком молочной железы эксперты отдают предпочтение химиотерапии в сочетании с иммунотерапией на первом этапе, резервируя ингибитор PARP для более поздних линий лечения. Для PD-L1-негативного трижды негативного рака ингибитор PARP выходит на первый план. Это нюансированное решение, основанное на биомаркерах, а не универсальное правило.

Выделяется один практический момент. Применение олапариба в раннем периоде требует наличия 4 и более пораженных лимфатических узлов при гормонопозитивном заболевании. Из-за этого ведутся настоящие дискуссии о целесообразности выполнения дополнительных операций на лимфатических узлах для достижения этого порога. Пациентам, стоящим перед этим выбором, следует обсудить компромиссы — хирургические риски против доступа к таргетному препарату — со своим хирургом-маммологом и онкологом.

Ограничения данного консенсуса

При интерпретации этой работы следует учитывать несколько важных оговорок.

Во-первых, это документ консенсуса, а не клиническое исследование. Оно отражает коллективное суждение итальянских специалистов по раку молочной железы, взвешенное по уровням измеренного согласия, а не прямые доказательства, сравнивающие каждый вариант лечения.

Во-вторых, уровни согласия сами по себе не измеряют степень уверенности. Некоторые утверждения достигли консенсуса при 100% согласии; одно (рецидив через 12 месяцев) достигло только 70,7%, а другие колебались чуть выше порога в 66,6%. Утверждение может технически достичь консенсуса, оставаясь при этом предметом серьезных разногласий.

В-третьих, опрашиваемая группа была сильно смещена в сторону центральных хабов (44 из 60 участников), поэтому выраженные мнения могут не полностью отражать практику в небольших периферических центрах.

В-четвертых, правила возмещения расходов в разных странах и регионах не всегда соответствуют клиническим доказательствам. Экспертная группа отмечает, что клиническое применение ингибиторов PARP может конкурировать с альтернативными вариантами лечения как на ранних стадиях, так и при метастатическом процессе. Экспертная группа также отмечает, что локальные политики возмещения расходов могут ограничивать то, что фактически доступно пациентам.

Наконец, два вопроса, по которым не было достигнуто согласие, остаются открытыми. Экспертная группа честно признает, что необходимы дальнейшие исследования.

Практические рекомендации

1. Узнайте о генетическом тестировании на ранних этапах. Если у вас трижды негативный рак молочной железы или гормонопозитивный рак молочной железы, диагностированный в возрасте 40 лет или младше, тестирование должно быть предложено до начала лечения — независимо от семейного анамнеза, возраста или пола.
2. Настаивайте на мультигенной панели при первом тестировании, а не только на BRCA1/2, если конкретный семейный вариант уже известен.
3. Поймите, где ингибитор PARP вписывается в вашу ситуацию. При раннем трижды негативном раке молочной железы с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии предпочтителен адъювантный ингибитор PARP по сравнению со стандартным лечением. При ранем гормонопозитивном заболевании с 4 или более положительными лимфоузлами или высоко рисковым остаточным заболеванием предпочтителен ЭТ плюс ингибитор PARP по сравнению с ЭТ плюс абемациклиб.
4. Знайте свой статус PDL-1, если у вас трижды негативный рак молочной железы. Он определяет, какая терапия — иммунотерапия или ингибитор PARP — должна применяться первой в продвинутом состоянии.
5. Планируйте мониторинг каждые три месяца после первых 4–6 месяцев терапии ингибитором PARP, если препарат хорошо переносится.
6. После двусторонней мастэктомии, МРТ молочной железы является предпочтительным первым послеоперационным контролем. Если железистая ткань отсутствует, можно проводить физикальное обследование и УЗИ каждые 6–12 месяцев.
7. Открыто обсуждайте неразрешенные вопросы. Решения о дополнительной аксилярной хирургии и гормональной заместительной терапии после удаления яичников не являются окончательными. Попросите вашу команду объяснить вам компромиссы.

Часто задаваемые вопросы

У меня трижды негативный рак молочной железы. Должен ли я проходить генетическое тестирование?

Итальянская группа экспертов согласилась с тем, что генетическое тестирование следует рекомендовать перед началом лечения рака для любого человека с трижды негативным раком молочной железы, независимо от семейного анамнеза, возраста или пола. Согласие составило 98,3%. Это означает сдвиг от более старой практики, где решения о тестировании часто принимались на основе семейного анамнеза. Тестирование может изменить подход к лечению вашего рака и позволить пройти тестирование родственникам.

Мне диагностировали гормонопозитивный рак молочной железы в возрасте 38 лет. Меняет ли это мои рекомендации по тестированию?

Да. Группа экспертов согласилась со 100% согласием, что генетическое тестирование следует рекомендовать перед началом лечения рака для гормонопозитивного рака молочной железы, диагностированного в возрасте 40 лет или младше. Это применяется независимо от семейного анамнеза, возраста или пола. Раннее выявление наследственного варианта BRCA1 или BRCA2 может повлиять на выбор хирургического вмешательства, лучевой терапии и системных препаратов.

Что такое ингибитор PARP и как он работает?

Ингибиторы PARP блокируют фермент, который помогает клеткам восстанавливать одноцепочечные разрывы ДНК. Клетки с неисправными BRCA1 или BRCA2 уже не могут надежно восстанавливать ДНК. Блокировка PARP также вызывает столько повреждений ДНК, что эти клетки погибают, в то время как нормальные клетки с работающими генами BRCA в значительной степени выживают. Это называется синтетической летальностью, и она предпочтительно убивает раковые клетки.

У меня ранний трижды негативный рак молочной железы с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии. Что предпочтительнее?

Это относится к раку молочной железы стадии II–III с вариантами BRCA1/2, которые прошли неоадъювантную химиотерапию антрациклином/таксанами плюс соли платины и все еще имели остаточное заболевание. Группа экспертов согласилась (94,8%), что адъювантное лечение ингибитором PARP предпочтительнее стандартного адъювантного лечения, такого как капецитабин. Оно также предпочтительнее продолжения пембролизумаб, если использовался режим KEYNOTE-522.

Влияет ли статус PD-L1 на выбор первого лечения при продвинутом трижды негативном раке молочной железы?

Да. Это относится к продвинутому трижды негативному раку молочной железы с вариантами BRCA1/2, ранее леченному антрациклинами или таксанами. Экспертная панель пришла к согласию о том, что если опухоль PD-L1 отрицательная, ингибитор PARP первой линии предпочтительнее стандартной химиотерапии (согласие 96,6%). Если PD-L1 положительный, химиотерапия первой линии в сочетании с иммунотерапией предпочтительнее ингибитора PARP (согласие 88%).

Как часто меня будут контролировать во время приема ингибитора PARP?

Экспертная панель пришла к согласию (88%), что после начальных 4–6 месяцев терапии ингибитором PARP, если препарат хорошо переносится, пациенты должны проходить клиническую оценку каждые три месяца. Отдельное общее заявление о мониторинге достигло согласия в 98,3%, охватывая структуру рутинного наблюдения за пациентами, принимающими эти препараты. Ваш собственная команда определит ваш точный график.

У меня удалили обе груди. Какая визуализация рекомендуется для последующего наблюдения?

Для носителей варианта BRCA, перенесших рак молочной железы и двустороннюю мастэктомию, панель рекомендует МРТ молочных желез в качестве первого обследования после операции, чтобы проверить, осталась ли какая-либо железистая ткань молочной железы. Если она не обнаружена, последующее наблюдение может продолжаться с помощью физического осмотра и УЗИ молочных желез каждые 6–12 месяцев. Согласие составило 84,5%. Удаление обеих грудей не гарантирует полного отсутствия всей ткани молочной железы.

Когда пациенту с раком молочной железы BRCA1 или BRCA2 следует получить второе мнение о лечении ингибитором PARP или дополнительной операции на лимфоузлах?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда план зависит от спорного решения. Экспертная панель не смогла прийти к согласию относительно необходимости удаления или биопсии дополнительных лимфоузлов подмышечной впадины. Цель заключалась бы исключительно в выявлении 4 и более пораженных узлов и открытии доступа к олапарибу при HR-позитивном заболевании. Панель также оставила без решения вопрос о гормональной заместительной терапии после удаления яичников. Поскольку выбор ингибитора PARP зависит от подтипа, стадии, количества лимфоузлов, остаточного заболевания и статуса PD-L1, независимый обзор может прояснить, соответствует ли рекомендация вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Parp-inhibitors in the therapeutic landscape of breast cancer patients with BRCA1 and BRCA2

Authors: Alberto Zambelli, Laura Cortesi, Mariangela Gaudio, Grazia Arpino, Giampaolo Bianchini, Francesco Caruso, Saverio Cinieri, Giuseppe Curigliano, Lucia Del Mastro, Sabino De Placido, Alessandra Fabi, Lucio Fortunato, Daniele Generali, Alessandra Gennari, Stefania Gori, Giovanni Grandi, Valentina Guarneri, Marco Klinger, Lorenzo Livi, Caterina Marchiò, Isabella Palumbo, Pietro Panizza, Gabriella Pravettoni, Giancarlo Pruneri, Fabio Puglisi, Anna Sapino, Corrado Tinterri, Daniela Turchetti, and Michelino De Laurentiis.

Publication: Cancer Treatment Reviews, volume 130 (2024), article 102815. Published by Elsevier. Received 5 April 2024; revised 26 July 2024; accepted 15 August 2024; available online 21 August 2024. Open access under a CC BY-NC-ND license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102815

Corresponding author: Mariangela Gaudio, Humanitas University and Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Humanitas Cancer Center, Rozzano, Milan, Italy.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации. Решения о лечении всегда должны приниматься вместе с вашей собственной онкологической командой.