Стратегии постнеоадъювантного лечения пациентов с ранним раком молочной железы

Содержание

• Основные положения
• Введение: Почему важно лечение после химиотерапии, проведенной до операции
• Объяснение ключевых терминов
• Как проводился этот обзор
• Часто ли лечение позволяет полностью удалить опухоль? Показатели в зависимости от подтипа рака
• Трижды негативный рак молочной железы: химиотерапия, таргетные препараты и иммунотерапия
• HER2-позитивный рак молочной железы: T-DM1 и дальнейшие перспективы
• Гормонопозитивный, HER2-негативный рак молочной железы: ингибиторы CDK 4/6
• Проводимые клинические испытания: что изучается в настоящее время
• Ключевые результаты вкратце
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: чего эта исследовательская работа не может нам сказать
• Рекомендации и практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Пациенты с остаточным заболеванием после химиотерапии, проведенной до операции, имеют повышенный риск рецидива; те же, кто достиг патологического полного ответа, демонстрируют более низкие показатели рецидивов и смертности.
• Капецитабин является стандартом лечения трижды негативного рака молочной железы с остаточным заболеванием; в подгруппе из 286 пациентов с трижды негативным раком в исследовании CREATE-X он улучшил 5-летнюю выживаемость без событий и общую выживаемость.
• T-DM1 является стандартом лечения HER2-позитивного остаточного заболевания; в исследовании KATHERINE среди 1486 пациентов 3-летняя инвазивная выживаемость без событий составила 88,3% против 77,0% при применении трастузумаба.
• Один год приема олапариба может быть рекомендован пациентам с мутациями в гене BRCA в зародышевой линии и высоким риском рецидива, основываясь на абсолютном улучшении 4-летней общей выживаемости на 3,4 процентных пункта.
• Более двадцати текущих исследований тестируют новые препараты, комбинации и стратегии, основанные на анализе циркулирующей опухолевой ДНК; спросите у своей онкологической команды, подходите ли вы для участия в одном из них.

Введение: Почему лечение после неоадъювантной химиотерапии имеет значение

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин во всем мире. Только в Европе ежегодно диагностируется более 450 000 новых случаев. Большинство пациентов — около 65% — диагностируются на ранней стадии заболевания, что означает потенциальную возможность излечения с помощью стандартных местных методов лечения (хирургия и лучевая терапия) и системных методов лечения (препараты, циркулирующие в кровотоке).

Тем не менее, у до 30% пациентов происходит возвращение рака после операции. Возвращение может быть локальным (вблизи исходного места) или отдаленным (метастазы, то есть распространение на другие органы).

Химиотерапия, проводимая до операции, называется неоадъювантной химиотерапией (НХТ). Она впервые применялась для опухолей, которые нельзя было удалить хирургическим путем, при местнораспространенном заболевании или при воспалительном раке молочной железы. Сегодня она является стандартом лечения многих форм раннего рака молочной железы. В данном обзоре перечислены три основные причины, по которым врачи теперь применяют химиотерапию до, а не после операции:

1. Она может уменьшить размер опухоли (процесс, называемый снижением стадии), что приводит к лучшим хирургическим результатам с менее обширной операцией на молочной железе и менее обширным удалением лимфатических узлов подмышечной впадины (аксиллярная хирургия).
2. Она позволяет врачам оценивать эффективность новых препаратов у живого пациента, наблюдая за изменением размера опухоли во время лечения.
3. Она позволяет врачам увеличивать или уменьшать последующее лечение препаратами в зависимости от ответа опухоли.

Наиболее крупные доказательства этого подхода получены из метаанализа, проведенного группой Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Метаанализ — это исследование, которое объединяет результаты многих клинических испытаний. Группа возглавлялась Кортасаром и коллегами. Этот анализ включал 11 955 пациентов. Он показал, что пациенты, достигшие патологического полного ответа после неоадъювантной химиотерапии, имели лучшую долгосрочную выживаемость по сравнению с пациентами, у которых оставалась опухоль. Эта связь была еще более выраженной в более агрессивных подтипах рака — трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) и HER2-позитивных, гормонорецептор-негативных опухолях.

Это создает две очень разные группы пациентов после операции. Пациенты, у которых опухоль исчезла, могут быть кандидатами на снижение интенсивности лечения (уменьшение объема терапии). Пациенты с сохранением опухоли находятся в группе более высокого риска и могут получить пользу от дополнительного лечения после неоадъювантного этапа — это является предметом данного обзора.

Объяснение ключевых терминов

Для понимания обзора необходимо несколько определений. Каждый из приведенных ниже терминов многократно используется в описанных исследованиях.

• Патологический полный ответ (пКР) — отсутствие обнаруживаемых инвазивных раковых клеток в ткани, удаленной во время операции. Пациенты, достигшие пКР, имеют более низкий риск возвращения рака.
• Остаточное заболевание (ОЗ) — наличие раковых клеток в хирургическом препарате.
• Адъювантное лечение — лечение, проводимое после операции.
• Постнеоадъювантная стадия — период после неоадъювантной терапии и операции, когда пациентам с остаточным заболеванием может быть назначено дополнительное лечение.
• Отношение рисков (HR) — число, сравнивающее риск между двумя группами. HR ниже 1,0 означает, что группа лечения показала лучшие результаты. Например, HR 0,50 означает, что риск наступления события был примерно снижен вдвое.
• Индекс остаточной опухолевой массы (RCB) — система баллов, объединяющая измерения основной опухоли (ее размер и плотность заполнения раковыми клетками) и метастазов в лимфатических узлах (сколько узлов поражено и каков размер очагов). Он разделяет образцы на четыре класса: RCB 0 (что тождественно патологическому полному ответу), RCB I, RCB II и RCB III. Более высокий балл RCB означает большее количество остаточной опухоли и более высокий риск рецидива.

В обзоре также отмечается, что остаточную болезнь можно оценить с помощью различных биомаркеров для оценки риска. Биомаркеры — это биологические показатели. К ним относятся Ki67, маркер скорости деления клеток, а также TIL (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты), иммунные клетки, обнаруженные внутри опухоли. Другими биомаркерами являются индекс RCB, паттерны экспрессии генов и генетические изменения.

Как проводился этот обзор

Это нарративный обзор — структурированное резюме существующих доказательств, а не новое экспериментальное исследование. Авторы провели поиск в основных научных базах данных, включая PubMed, а также в материалах конференций ведущих онкологических съездов.

Поиск охватил данные, доступные по 1 августа 2022 года. В обзоре описаны две категории лечения: стратегии, уже одобренные для клинического применения, и стратегии, находящиеся в стадии изучения в клинических испытаниях. Авторы включают сводные таблицы завершенных исследований, изменивших практику, а также текущих исследований фазы II и фазы III.

Как часто лечение приводит к полному устранению опухоли? Показатели по подтипам рака

Вероятность достижения патологического полного ответа после неоадъювантной терапии резко различается в зависимости от подтипа рака. Понимание этих цифр помогает объяснить, почему некоторым пациентам требуется больше лечения после операции, а другим — меньше.

• Гормонопозитивный, HER2-негативный (HR+/HER2−) — самый распространенный подтип, встречающийся примерно у 70% пациентов. Показатель патологического полного ответа у него самый низкий: 8,3%.
• HER2-позитивный и гормонопозитивный (HER2+/HR+) составляет примерно 20% всех случаев. Показатель патологического полного ответа у него 18,7%.
• HER2-позитивный и гормононегативный (HER2+/HR−) имеет показатель патологического полного ответа 38,9%.
• Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) встречается примерно у 10% пациентов и имеет показатель патологического полного ответа 31,1%.

Эти данные получены из метаанализа Хауссами и коллегами, опубликованного в European Journal of Cancer в 2012 году. Паттерн очевиден: более агрессивные подтипы лучше отвечают на химиотерапию с точки зрения устранения опухоли. Однако пациенты, не достигшие патологического полного ответа при этих подтипах, находятся в группе наивысшего риска рецидива.

Трижды негативный рак молочной железы: химиотерапия, таргетные препараты и иммунотерапия

TNBC — это агрессивный подтип рака молочной железы с ограниченными вариантами лечения. Неоадъювантная комбинированная химиотерапия остается стандартом лечения для TNBC ранней стадии размером более 2 см или с положительными лимфатическими узлами.

Только редкие гистологические подтипы — такие как секреторные или аденоидно-кистозные карциномы, которые несут низкий риск рецидива, — или очень ранние стадии опухолей, классифицируемые как T1aN0, могут избежать химиотерапии.

Показатели патологического полного ответа при TNBC steadily улучшались на протяжении последних десятилетий благодаря новым стратегиям лечения. Выделяются два важных дополнения:

• Добавление карбоплатина к неоадъювантной схеме значительно улучшило показатели патологического полного ответа: 37% при схеме без карбоплатина против 52% при схеме с карбоплатином.
• Добавление пембролизумаба (ингибитора иммунных контрольных точек) к неоадъювантной химиотерапии повысило показатель патологического полного ответа до 65%.

Несмотря на эти улучшения, значительная часть пациентов с TNBC все еще не достигает патологического полного ответа после завершения неоадъювантной химиотерапии, и такие пациенты сталкиваются с более высоким риском рецидива. Поэтому в постнеоадъювантном режиме было протестировано несколько препаратов.

Капецитабин: первое одобренное лечение после неоадъювантной терапии

Исследование CREATE-X стало первым рандомизированным исследованием фазы III, продемонстрировавшим пользу от назначения дополнительного капецитабина (перорального химиотерапевтического препарата) после завершения неоадъювантной химиотерапии. В этом исследовании 910 пациентов с HER2-негативным заболеванием и остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии антрациклинами и таксанами были случайным образом распределены либо на группу наблюдения (без дальнейшего лечения), либо на группу, получавшую 6–8 циклов адъювантного капецитабина.

Выживаемость без рецидива и общая выживаемость были значительно лучше в группе капецитабина, причем польза была особенно выражена в подгруппе TNBC. Ниже приведены подробные результаты:

• Все пациенты с HER2-негативным заболеванием (910): 5-летняя выживаемость без рецидива 74,1% при приеме капецитабина против 67,6% без адъювантной терапии (ОШ 0,70); 5-летняя общая выживаемость 89,2% против 83,6% (ОШ 0,59).
• Подгруппа TNBC (286 пациентов): 5-летняя выживаемость без рецидива 69,8% против 56,1% (ОШ 0,58, 95% доверительный интервал 0,39–0,87); 5-летняя общая выживаемость 78,8% против 70,3% (ОШ 0,52, 95% ДИ 0,30–0,90).

Назначение капецитабина после неоадъювантной терапии в настоящее время является стандартом лечения для пациентов с TNBC, у которых сохраняется остаточная опухоль после завершения неоадъювантной химиотерапии.

Олапариб для пациентов с наследственными мутациями BRCA

Среди пациентов с TNBC те, кто несет зародышевые (наследственные) мутации в генах BRCA1 или BRCA2, образуют отдельную подгруппу высокого риска. В исследовании OlympiA оценивалась годовая терапия пероральным олапарибом у пациентов с высокопрогрессирующим HER2-негативным ранним раком молочной железы и зародышевой мутацией BRCA. Олапариб является ингибитором PARP, препаратом, блокирующим фермент репарации ДНК, от которого зависят раковые клетки. Олапариб назначали либо после хирургического вмешательства, либо после неоадъювантного лечения.

Второй заранее определенный анализ общей выживаемости показал 4-летнюю выживаемость 89,8% при приеме олапариба против 86,4% при приеме плацебо. Это абсолютное улучшение составило 3,4 процентных пункта (ОШ 0,68, 98,5% ДИ 0,47–0,97; p=0,009).

Обновленные результаты по выживаемости без инвазивного рецидива и выживаемости без отдаленных метастазов совпали с более ранними данными. В обоих случаях преимущества были в пользу олапариба:

• Выживаемость без инвазивного рецидива: ОШ 0,63 (95% ДИ 0,50–0,78).
• Выживаемость без отдаленных метастазов: ОШ 0,61 (95% ДИ 0,48–0,77).
• 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов в группе HER2-негативных пациентов/пациентов с TNBC (1509 пациентов): 86,5% при приеме олапариба против 79,1% при приеме плацебо (ОШ 0,61).

Подходы, которые не сработали

Не все протестированные стратегии оказались успешными, и в данном обзоре эти отрицательные результаты четко задокументированы.

В исследовании BRE12-158 остаточные опухоли после неоадъювантной химиотерапии секвенировались с помощью assays следующего поколения (теста, считывающего генетический код опухоли). Затем пациенты случайным образом распределялись на четыре цикла геномически таргетной терапии — лечение, подобранное в соответствии с конкретными найденными мутациями, — versus терапия по выбору врача. Исследование не смогло продемонстрировать, что персонализированная терапия превосходит стандартную терапию.

Последующее исследование фазы III группы ECOG-ACRIN тестировало постнеоадъювантное применение карбоплатина или цисплатина против капецитабина у пациентов с TNBC и остаточной опухолью. Это исследование также не смогло показать превосходства препаратов платины. Более того, цифры были в пользу капецитабина: 3-летняя выживаемость без инвазивного рецидива составила 42,8% при приеме препаратов платины против 53,5% при приеме капецитабина (ОШ 1,16, что означает более высокий риск событий при использовании препаратов платины).

Иммунотерапия при раннем TNBC

Иммунотерапия изменила подход к лечению нескольких типов рака, включая рак молочной железы. Несколько клинических исследований при раннем TNBC показали улучшение показателей патологического полного ответа при добавлении иммунотерапии к стандартной химиотерапии.

KEYNOTE-522 оценивал добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии карбоплатином и паклитакселом, за которой следовала терапия доксорубицином и циклофосфамидом, у пациентов с TNBC стадии II–III (в исследование было включено 1174 пациента).

• Частота патологического полного ответа: 64,8% при приеме пембролизумаба против 51,2% без него (95% ДИ 5,4–21,8; p<0,001), что являлось первичной конечной точкой исследования.
• Оцененная выживаемость без событий через 36 месяцев: 84,5% в группе пембролизумаба против 76,8% в стандартной группе (ОШ 0,63, 95% ДИ 0,48–0,82; p<0,001) — абсолютное улучшение составило 7,7 процентных пункта.

На основании этих результатов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение пембролизумаба в комбинации с неоадъювантной химиотерапией, а затем монотерапии пембролизумабом в качестве адъювантного лечения для пациентов с высокопрогрессирующим ранним стадиями ТНРК. Примечательно, что это единственное исследование, в котором в основу химиотерапии был включен препарат платины.

IMpassion031 также проводилось у пациентов с ТНРК II–III стадии (455 пациентов), но использовало другой ингибитор иммунных контрольных точек, атезолизумаб, в комбинации с наба-паклитакселом и без карбоплатина в неоадъювантном периоде. Атезолизумаб продолжали применять в течение одного года после операции. Добавление атезолизумаба привело к статистически значимому увеличению частоты пКО: 57,6% против 41,1% (95% ДИ 5,9–27,1; p=0,0044). Однако исследование не было спланировано или не имело достаточной мощности для оценки выживаемости без событий, выживаемости без рецидивов или общей выживаемости. Эти результаты все еще являются незрелыми. Медианные значения по всем этим конечным точкам не были достигнуты.

Gepar-Nuevo тестировал третий ингибитор иммунных контрольных точек, дурвалумаб, в комбинации с наба-паклитакселом, за которым следовала стандартная химиотерапия на основе антрациклинов у пациентов с ТНРК. Исследование не достигло своей первичной конечной точки — улучшения пКО. Тем не менее, добавление дурвалумаба улучшило 3-летнюю инвазивную выживаемость без рецидивов с 76,9% до 84,9% и общую выживаемость с 83,2% до 95,1%. Интересно, что иммунотерапия не продолжалась в адъювантном периоде. Авторы предупреждают, что исследование не имело достаточной мощности для выявления различий в выживаемости, поэтому эти результаты требуют дальнейшего подтверждения.

Экспрессия PD-L1 (белок, измеряемый на опухолевых клетках) является установленным предиктивным биомаркером в продвинутой (метастатической) стадии, но она не позволяет отделить отвечающих от неотающих пациентов при раннем заболевании. Как пациенты с PD-L1-положительными, так и пациенты с PD-L1-отрицательными опухолями получили пользу от добавления ингибиторов иммунных контрольных точек. Польза иммунотерапии при раннем заболевании, по-видимому, не зависит от статуса PD-L1, хотя опухоли с положительной экспрессией PD-L1 более склонны к ответу.

Три открытых вопроса в ТНРК

Авторы выделяют три основных вопроса, на которые будущие исследования в постнеоадъювантном периоде должны дать ответы:

1. Какая лучшая основа химиотерапии для комбинации с иммунотерапией?
2. Как можно интегрировать капецитабин и олапариб с ингибиторами иммунных контрольных точек, если сохраняется остаточное заболевание после неоадъювантной химиотерапии?
3. Возможно ли снизить интенсивность иммунотерапии после достижения пКО?

Первый вопрос важен, потому что схема химиотерапии может влиять на эффективность иммунотерапии. В исследовании фазы II TONIC пациенты с продвинутой ТНРК были рандомизированы на две недели индукционной терапии либо циклофосфамидом, доксорубицином, цисплатином, либо облучением, за которыми следовал ниволумаб. Пациенты, получавшие доксорубицин и цисплатин в качестве индукции, показали самые высокие показатели общего ответа: 35% и 23% соответственно. В соответствии с этим, в исследовании NeoTRIP, которое тестировало добавление атезолизумаба к химиотерапевтической схеме без антрациклинов в неоадъювантном периоде, не было观察到 увеличения частоты пКО. Эти эффекты могут быть тонкими и трудно оцениваемыми при косвенных сравнениях между исследованиями. Но данные указывают на то, что выбор основы химиотерапии может оказать значительное влияние на эффективность иммунотерапии.

По второму вопросу данных в раннем периоде пока нет. В современной практике адъювантное лечение пациентов с остаточным заболеванием может быть адаптировано в зависимости от остаточной опухолевой нагрузки, общего риска рецидива и статуса герминативных мутаций BRCA:

• У пациентов с высоким риском рецидива может быть целесообразно назначить адъювантную капецитабин, если присутствует остаточное заболевание, и продолжить пембролизумаб, если он был начат в неоадъювантном периоде.
• У пациентов с мутацией BRCA рекомендуется применение олапариба в течение одного года, если риск рецидива высок.
• У пациентов с низкой остаточной опухолевой нагрузкой и низким общим риском рецидива продолжение монотерапии пембролизумабом может быть разумным вариантом, если в неоадъювантном периоде не возникло побочных эффектов, связанных с иммунитетом.

Нерешенным вопросом остается, следует ли добавлять ингибитор PARP к пембролизумабу, когда пембролизумаб используется в неоадъювантном периоде. Потенциальные побочные эффекты этой комбинации необходимо тщательно взвешивать, так как надежных данных по раннему периоду пока нет.

По третьему вопросу, исследование KEYNOTE-522 показало, что добавление пембролизумаба для пациентов, достигших пКО, было связано лишь с улучшением на 2% в 3-летней выживаемости без событий, тогда как у пациентов, не достигших пКО, наблюдалась разница в 10%. Это подняло вопрос о том, можно ли снизить интенсивность адъювантного лечения для пациентов, достигающих пКО с помощью химиоиммунотерапии. Однако, в отсутствие проспективных данных, пембролизумаб в адъювантном лечении все еще следует считать стандартной терапией даже у пациентов с пКО.

HER2-положительный рак молочной железы: T-DM1 и далее

Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, у которых сохраняется остаточное заболевание после неоадъювантной химиотерапии, установленным стандартом постнеоадъювантного лечения является T-DM1 (трастузумаб эмтансин), антитело-лекарственный конъюгат (препарат, который связывает химиотерапевтический груз с антителом, нацеленным на HER2-положительные раковые клетки).

В исследовании KATHERINE приняли участие 1 486 пациентов с остаточным инвазивным заболеванием после неоадъювантного лечения, и сравнивали T-DM1 с монотерапией трастузумабом. Трехлетняя инвазивная выживаемость без рецидивов составила 88,3% с T-DM1 против 77,0% с трастузумабом (ОШ 0,50) — один из самых больших эффектов лечения, зарегистрированных в этой ситуации.

Исследование ExteNET оценивало эффективность продленной адъювантной терапии нератинибом (пероральный препарат, нацеленный на HER2) по сравнению с плацебо. В общей группе из 2 840 пациентов:

• 5-летняя выживаемость без инвазивного рецидива: 90,8% против 85,7% (ОШ 0,58).
• 8-летняя общая выживаемость: 91,5% против 89,4% (ОШ 0,79).

Наиболее выраженный сигнал пользы наблюдался среди 1 334 пациентов с гормонпозитивным заболеванием, которые начали прием нератинибa в течение одного года после завершения терапии трастузумабом.

Несколько текущих исследований продвигают эту область дальше. DESTINY-Breast05 сравнивает антитело-препарат conjugate нового поколения T-DXd (трастузумаб дерукстекан) с T-DM1 у пациентов с остаточным заболеванием после неоадъювантного лечения, в качестве конечной точки используется выживаемость без инвазивного рецидива. DESTINY-Breast11 оценивает применение T-DXd в неоадъювантном режиме. В исследовании CompassHER2-RD к T-DM1 добавляют тукатиниб (пероральный ингибитор HER2), а в Astefania сочетают T-DM1 с иммунотерапевтическим препаратом атезолизумабом.

Также изучается возможность снижения интенсивности лечения. В исследовании DECRESCENDO выбор терапии зависит от объема остаточного заболевания: пациенты с RCB 0 получают пертузумаб и трастузумаб, пациенты с RCB 1 — T-DM1, а пациенты с RCB 2 или выше — антрациклиновую химиотерапию с последующим применением T-DM1. В исследовании PHERGAIN-2 тестируется стратегия без химиотерапии, основанная на достижении патологического полного ответа (pCR). Другие исследования оценивают применение перорального препарата против HER2 пиротинибa в постнеоадъювантном режиме (ATP и NCT04973319).

Гормонопозитивный рак молочной железы с отрицательным статусом HER2: ингибиторы CDK 4/6

Гормонпозитивное, HER2-отрицательное заболевание является наиболее распространенным подтипом, и спектр вариантов лечения в постнеоадъювантном режиме для него недавно расширился. Основной изучаемый класс препаратов — ингибиторы CDK 4/6, которые блокируют два белка (CDK 4 и CDK 6), способствующие делению раковых клеток.

Два исследования оценивали палбоциклиб, и ни одно из них не показало четкой пользы:

• PALLAS (5 796 пациентов): палбоциклиб плюс эндокринная терапия по сравнению с монотерапией эндокринной терапией. 4-летняя выживаемость без инвазивного рецидива: 84,2% против 84,5% (ОШ 0,96).
• PENELOPE-B (1 250 пациентов): палбоциклиб по сравнению с плацебо. 3-летняя выживаемость без инвазивного рецидива: 81,2% против 77,7% (ОШ 0,93).

Напротив, абемациклиб — другой ингибитор CDK 4/6 — показал пользу в исследовании MonarchE:

• В общей популяции (5 637 пациентов): 3-летняя выживаемость без инвазивного рецидива составила 88,8% при приеме абемациклиба плюс эндокринная терапия против 83,4% при монотерапии эндокринной терапией (ОШ 0,69); 3-летняя выживаемость без отдаленных рецидивов 90,3% против 86,1% (ОШ 0,68).
• У пациентов, получавших предшествующую неоадъювантную химиотерапию (2 087 пациентов): ОШ 3-летней выживаемости без инвазивного рецидива составило 0,69.

Олапариб также играет роль в этом подтипе. В гормонпозитивной подгруппе исследования OlympiA (325 пациентов) 3-летняя выживаемость без инвазивного рецидива составила 83,5% при приеме олапариба против 77,2% при приеме плацебо (ОШ 0,70).

Иммунотерапия также исследуется в этом направлении. В исследовании CheckMate 7FL (NCT04109066) оценивается добавление ниволумаба к химиотерапии при высокопрогрессирующем заболевании на ранней стадии, до и после операции, с последующим применением эндокринной терапии. Параллельное исследование (NCT03725059) оценивает пембролизумаб в той же популяции. В исследовании RSBNAT терапия стратифицируется в зависимости от уровня риска рецидива, рассчитанного на основе множества генов.

Гормонпозитивный, HER2-отрицательный рак молочной железы: ингибиторы CDK 4/6

В обзоре описано более двадцати текущих исследований фазы II и фазы III в постнеоадъювантном режиме. Среди ключевых:

• SASCIA (NCT04595565, фаза III): сравнивает антитело-препарат conjugate сацитузумаб говитекан с выбором врача в виде капецитабина или химиотерапии на основе платины у пациентов с HER2-отрицательным заболеванием и TNBC с остаточным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, фаза III): наблюдение по сравнению с пембролизумабом у пациентов с высоким риском после неоадъювантной химиотерапии.
• A-Brave (NCT02926196, фаза III): иммунотерапия авелумабом по сравнению с наблюдением у пациентов высокого риска после неоадъювантной химиотерапии.
• ASPRIA (NCT04434040, фаза II): сацитузумаб плюс атезолизумаб у пациентов с остаточным заболеванием и обнаруживаемой циркулирующей опухолевой ДНК после неоадъювантной химиотерапии. Конечная точка — уровень неопределяемой ctDNA после шести циклов.
• BreastImmune03 (NCT03818685, фаза II): лучевая терапия плюс ниволумаб и ипилимумаб по сравнению с лучевой терапией плюс капецитабин при остаточном заболевании.
• PERSEVERE (NCT04849364, фаза II): назначение лечения на основе геномного пути в зависимости от результатов ctDNA с использованием талазопариба, атезолизумаба, инаволисиба или капецитабина в различных комбинациях.
• PHOENIX (NCT03740893, фаза IIa): исследование ингибитора киназы ATR AZD6738, олапариба и дурвалумаба при остаточном заболевании с изменением пролиферативного индекса Ki67 в качестве конечной точки.
• APOLLO (NCT04501523, фаза II): использование ctDNA для направления лечения анти-PD-1 антителом тислелизумабом плюс капецитабин, капецитабином монотерапией или наблюдением.
• OXEL (NCT03487666, фаза II): ниволумаб, капецитабин или их комбинация.
• ZEST (NCT04915755, фаза III): нирапариб по сравнению с плацебо у пациентов с обнаруживаемой ctDNA после операции или адъювантной терапии, включая пациентов с мутациями BRCA.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, фаза II): семипараметрическое исследование «зонтик» с терапией, основанной на геномике, — включая иммунотерапию, ингибиторы PARP, антитело-лекарственные конъюгаты, ингибиторы PI3K, ингибиторы AKT и анти-HER2 терапию — у пациентов высокого риска с остаточным заболеванием.

Дополнительные более мелкие исследования изучают аторвастатин с капецитабином или без него, измеряя циркулирующие опухолевые клетки через шесть месяцев. Другие исследования изучают комбинацию T-DM1 с вакциной (TPIV100) и сарграмостимом. Проводятся дополнительные исследования эпирубицина или пирарубицина по сравнению с циклофосфамидом, а также платиносодержащей химиотерапии по сравнению с капецитабином. Дальнейшие исследования изучают добавление витамина D у пациентов с дефицитом витамина D до и после неоадъювантного лечения.

Ключевые выводы вкратце

• Пациенты, достигшие патологического полного ответа после неоадъювантной химиотерапии, имеют более низкие показатели рецидива и смертности; остаточное заболевание является целевой группой для дополнительного лечения.
• Капецитабин одобрен для пациентов с трижды негативным раком молочной железы, имеющих остаточное заболевание после неоадъювантной химиотерапии. В подгруппе TNBC исследования CREATE-X он снизил риск 5-летней выживаемости без событий на 42% (ОШ 0,58) и риск общей выживаемости на 48% (ОШ 0,52).
• T-DM1 одобрен для пациентов с HER2-положительным заболеванием, имеющих остаточное заболевание. В исследовании KATHERINE 3-летняя инвазивная выживаемость без событий составила 88,3% против 77,0% (ОШ 0,50).
• Олапариб в течение одного года приносит пользу пациентам с наследственными мутациями BRCA, обеспечивая абсолютное улучшение 4-летней общей выживаемости на 3,4 процентных пункта (89,8% против 86,4%).
• Пембролизумаб улучшил патологический полный ответ (64,8% против 51,2%) и 36-месячную выживаемость без событий (84,5% против 76,8%) при высоком риске раннего трижды негативного рака молочной железы.
• Абемациклиб улучшил 3-летнюю инвазивную выживаемость без событий при гормонопозитивном заболевании (88,8% против 83,4%, ОШ 0,69), тогда как палбоциклиб не показал такого эффекта.
• Платиносодержащая химиотерапия и геномное сопоставление не смогли превзойти капецитабин или стандартную терапию при TNBC с остаточным заболеванием.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Постнеоадъювантная стадия стала одной из самых быстро развивающихся областей в лечении рака молочной железы. Для пациентов практическое значение прямолинейно: количество оставшейся опухоли во время операции теперь используется для решения о добавлении дополнительного лечения.

Если у вас трижды негативный рак молочной железы и после неоадъювантной химиотерапии в опухоли остаются остатки, вам могут предложить капецитабин. Если у вас выявлена мутация в генах BRCA1 или BRCA2, может быть рекомендован годовой прием олапариба. При HER2-позитивном заболевании с остаточной опухолью стандартом является T-DM1. Если ваш рак гормонорецептор-положительный и HER2-негативный, но имеет факторы высокого риска, такие как поражение лимфоузлов, может обсуждаться комбинация абемациклиба с эндокринной терапией.

Пациенты, достигшие патологического полного ответа (pCR), оказываются в иной ситуации. Их риск рецидива ниже, и может подниматься вопрос об уменьшении объема лечения (деэскалации) — однако в обзоре подчеркивается необходимость осторожности. Ведение пациента с pCR является многофакторным и требует обсуждения на мультидисциплинарном консилиуме. Излишнее сокращение компонентов лечения может быть вредным.

Обзор также выделяет растущую роль биомаркеров для персонализации решений. К ним относятся Ki67, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs), индекс RCB, профили экспрессии генов, генетические изменения и циркулирующая опухолевая ДНК — фрагменты ДНК опухоли, обнаруживаемые в крови. Несколько текущих клинических исследований специально разработаны для использования ctDNA с целью определения того, кому требуется более интенсивное лечение, а кому можно безопасно снизить его объем.

Ограничения: Что это исследование не может нам сказать

Сохраняется ряд важных пробелов в знаниях.

Во-первых, многие результаты выживаемости при иммунотерапии еще незрелые. В исследовании IMpassion031 авторы прямо указывают, что исследование не было рассчитано на оценку выживаемости без событий, безрецидивной выживаемости или общей выживаемости. Медианные значения для этих конечных точек еще не достигнуты.

Во-вторых, некоторые обнадеживающие результаты получены в исследованиях, не предназначенных для доказательства преимущества в выживаемости. Результаты исследования Gepar-Nuevo получены из испытания, которое не достигло своей первичной конечной точки — улучшения патологического полного ответа. Это исследование не было рассчитано на выявление различий в выживаемости. Были улучшены показатели 3-летней безрецидивной выживаемости от 76,9% до 84,9% и общей выживаемости от 83,2% до 95,1%. Авторы призывают к дальнейшему подтверждению этих данных.

В-третьих, тестирование на PD-L1, которое определяет выбор иммунотерапии при распространенном заболевании, не позволяет выявить тех, кто получит пользу при ранней стадии. Это усложняет отбор пациентов.

В-четвертых, сравнения между исследованиями являются косвенными. Наблюдения исследований TONIC и NeoTRIP относительно того, какой режим химиотерапии лучше всего сочетается с иммунотерапией, получены из разных исследований, а не из прямого сравнения «головка к головке». В обзоре отмечается, что для окончательного ответа на этот вопрос потребуются крайне масштабные исследования.

Наконец, по ряду ключевых клинических вопросов — например, о комбинации ингибитора PARP с пембролизумабом — в ранней стадии заболевания надежные данные отсутствуют. Авторы обзора также признают, что их обзор основан на литературе и материалах конференций, доступных по 1 августа 2022 года, поэтому выводы отражают доказательства, имевшиеся на тот момент.

Рекомендации и практические советы

1. Узнайте свой статус остаточного заболевания. Спросите у своей онкологической команды, достигли ли вы патологического полного ответа или была обнаружена остаточная опухоль, и каков был индекс RCB. Этот результат определяет следующее решение о лечении.
2. Спросите о возможности проведения герминативного генетического тестирования, если у вас трижды негативный рак молочной железы или другой фактор высокого риска, поскольку статус мутации BRCA1/2 определяет возможность применения олапариба.
3. Обсудите варианты лечения после неоадъювантной терапии в зависимости от подтипа: капецитабин для трижды негативного рака с остаточным заболеванием, T-DM1 для HER2-позитивного остаточного заболевания, абемациклиб плюс эндокринная терапия для гормонорецептор-положительного заболевания высокого риска.
4. Спросите, подходите ли вы для участия в клиническом исследовании. Более двадцати исследований активно набирают пациентов, тестируя новые препараты, комбинации и стратегии на основе ctDNA.
5. Ожидайте обсуждения на мультидисциплинарном консилиуме, если вы достигли патологического полного ответа, поскольку решение об уменьшении объема лечения не является однозначным и требует участия хирургов, радиотерапевтов, патоморфологов и онкологов-химиотерапевтов.
6. Сообщайте о любых иммунно-опосредованных побочных эффектах во время иммунотерапии, поскольку они влияют на возможность продолжения приема препарата после операции.

Часто задаваемые вопросы

Что означает, если после химиотерапии перед операцией в опухоли остались остатки?

Остатки раковых клеток в ткани, удаленной во время операции, называются остаточным заболеванием. У пациентов с остаточным заболеванием риск возвращения рака выше, чем у тех, у которых опухоль исчезла полностью. Именно поэтому после операции может обсуждаться дополнительное лечение. Количество оставшейся опухоли теперь используется для принятия решения о необходимости усиления лечения.

Что такое патологический полный ответ (pCR)?

Патологический полный ответ означает, что в ткани, удаленной во время операции, не было обнаружено никаких выявляемых инвазивных раковых клеток. Пациенты, достигшие pCR, имеют более низкий риск возврата рака. В объединенном анализе 11 955 пациентов те, кто достиг pCR после химиотерапии до операции, имели лучшую долгосрочную выживаемость по сравнению с пациентами, у которых оставалась опухоль.

Какое дополнительное лечение мне могут предложить, если у меня трижды негативный рак молочной железы и после неоадъювантной химиотерапии осталась опухоль?

Капецитабин, пероральный препарат химиотерапии, теперь является стандартом для пациентов с трижды негативным раком молочной железы, у которых после неоадъювантной химиотерапии остается остаточное заболевание. В исследовании CREATE-X с участием 910 пациентов с HER2-негативным заболеванием подгруппа из 286 пациентов с трижды негативным раком показала лучшую выживаемость без событий и общую выживаемость при приеме капецитабина по сравнению с отсутствием дальнейшего лечения.

У меня HER2-позитивный рак молочной железы, и после операции осталась опухоль. Какое стандартное дополнительное лечение?

T-DM1 (трастузумаб эмтансин) является утвержденным лечением после операции для пациентов с HER2-позитивным раком, у которых остается остаточное заболевание. В исследовании KATHERINE с участием 1486 пациентов трехлетняя выживаемость без инвазивных событий составила 88,3% при приеме T-DM1 против 77,0% при приеме только трастузумаба. T-DM1 связывает химиотерапевтический препарат с антителом, которое нацеливается на раковые клетки, позитивные по HER2.

Изменяет ли мутация BRCA мои варианты лечения после операции?

Да. Если у вас есть наследственная мутация BRCA1 или BRCA2, при высоком риске рецидива может быть рекомендован один год приема ингибитора PARP олапариба. В исследовании OlympiA четырехлетняя общая выживаемость составила 89,8% при приеме олапариба против 86,4% при приеме плацебо, что представляет собой абсолютное улучшение на 3,4 процентных пункта. Спросите свою медицинскую команду о проведении генетического тестирования зародышевой линии.

Что означает коэффициент риска (hazard ratio) ниже 1,0 в этих исследованиях?

Коэффициент риска сравнивает риск между двумя группами. Число ниже 1,0 означает, что группа лечения показала лучшие результаты. Например, коэффициент риска 0,50 означает, что риск наступления события был примерно снижен вдвое. В исследовании KATHERINE коэффициент риска для выживаемости без инвазивных событий при сравнении T-DM1 и трастузумаба составил 0,50.

Можно ли сократить лечение после операции, если моя опухоль полностью исчезла?

Вопрос о сокращении лечения может обсуждаться, если вы достигли pCR, поскольку ваш риск ниже. Однако в обзоре подчеркивается осторожность: ведение пациента с pCR является многофакторным и требует междисциплинарного обсуждения, а устранение слишком многих компонентов лечения может быть вредным. В отсутствие проспективных данных продолжение приема пембролизумаба после операции по-прежнему считается стандартом даже у пациентов с pCR.

Если после неоадъювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы осталась опухоль, когда мне следует получить второе мнение о лечении после операции?

Когда после операции остается остаточное заболевание, следующий шаг зависит от подтипа и риска. Варианты включают капецитабин для трижды негативного заболевания, T-DM1 для HER2-позитивного заболевания, абемациклиб плюс эндокринная терапия для высоковероятного гормонопозитивного заболевания и один год приема олапариба при мутациях BRCA зародышевой линии. Поскольку эти варианты различаются и более двадцати исследований набирают пациентов, второе мнение может помочь подтвердить статус остаточного заболевания, индекс RCB и результаты генетического тестирования. Второе мнение также может прояснить, какое дополнительное лечение подходит. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individual medical advice. Patients should discuss their own treatment options with their oncology team.