Ведущий эксперт в области колоректального рака, доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль, рассказывает о том, как использовать мутации в сигнальных путях EGFR, BRAF и MEK для подбора персонализированной терапии. Он подробно разбирает эффективность таргетных методов лечения, включая ингибиторы EGFR при KRAS-диком типе опухолей и комбинированные ингибиторы BRAF/EGFR/MEK при BRAF-мутантных опухолях. Доктор Шмолль подчёркивает, что, хотя современные подходы представляют собой значительный шаг вперёд, они пока не позволяют достичь полного излечения, и исследования продолжаются в поиске более специфичных мишеней.
More from Diagnostic Detectives Network
Точная медицина при колоректальном раке: таргетная терапия путей EGFR, BRAF и MEK
Перейти к разделу
- Обзор персонализированной медицины
- Ингибиторы EGFR и статус KRAS
- Ограничения антиангиогенной терапии
- Мутации BRAF и новые методы лечения
- Достижения в комбинированной терапии
- Перспективные направления лечения
- Полная расшифровка
Обзор персонализированной медицины при колоректальном раке
Персонализированная медицина при колоректальном раке продолжает развиваться, хотя пока не достигла оптимального уровня. Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль подчеркивает, что отбор пациентов для клинических исследований играет ключевую роль в успешном лечении рака толстой кишки. По его словам, в настоящее время доступно около четырёх химиотерапевтических препаратов, и ожидается появление новых. В интервью с доктором медицинских наук Антоном Титовым также отмечается необходимость разработки дополнительных антительных препаратов, нацеленных на кровеносные сосуды и микроокружение опухоли.
Ингибиторы EGFR и статус KRAS
Таргетная терапия пути эпидермального фактора роста (EGFR) является одной из ключевых стратегий. Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль указывает, что у 45–50% пациентов наблюдается мутация в пути EGFR, в частности — мутация KRAS. Для пациентов с диким типом KRAS (без мутации) антитела против рецептора EGFR, такие как цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс), могут повысить эффективность химиотерапии. Этот подход представляет собой форму персонализированной медицины, поскольку лечение эффективно только для определённой генетической подгруппы.
Ограничения антиангиогенной терапии
Доктор Шмолль поясняет, что антиангиогенные препараты, такие как бевацизумаб (Авастин), не предполагают персонализированного подхода. Эти лекарства нацелены на сосудистую сеть опухоли, но не подбираются на основе специфических биомаркеров пациента. Хотя они представляют собой значительный прогресс, доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль подчёркивает, что это не окончательное решение. Их действие не адаптировано к индивидуальным генетическим профилям, в отличие от ингибиторов EGFR.
Мутации BRAF и новые методы лечения
Для небольшой, но значимой подгруппы пациентов появилась новая важная мишень. Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль объясняет, что примерно у 5% пациентов с колоректальным раком присутствуют мутации BRAF. У этих пациентов очень плохой прогноз: традиционная химиотерапия в основном неэффективна, что приводит к крайне низкой выживаемости. Эта острая необходимость стимулировала поиск новых таргетных методов лечения, заимствованных из опыта терапии других видов рака.
Достижения в комбинированной терапии
Для BRAF-мутантного колоректального рака появилась высокоэффективная комбинированная терапия. Доктор Шмолль описывает адаптацию стратегии, разработанной для меланомы, где мутации BRAF также распространены. Комбинация ингибиторов, нацеленных на пути BRAF, EGFR и MEK, показала удивительную активность в терапии последней линии. Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль подтверждает, что эта мощная схема теперь включается в протоколы лечения колоректального рака первой линии.
Перспективные направления лечения
Цель состоит в разработке более релевантных и специфичных мишеней для лекарственных средств. Доктор Шмолль указывает на «иммунобиом» опухоли, который включает лимфоциты и другие иммуноактивные клетки в соединительной ткани вокруг опухоли. Доктор медицинских наук Антон Титов и доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль обсуждают необходимость методов лечения, воздействующих на это микроокружение. Будущее точной медицины заключается в применении ещё более таргетных и эффективных методов лечения опухолей толстой кишки.
Полная расшифровка
Доктор медицинских наук Антон Титов: Как использовать мутации в молекулах EGFR, BRAF и MEK для выбора персонализированного плана лечения при колоректальном раке? Когда применять ингибиторы иммунных контрольных точек при колоректальном раке?
Пациенты с колоректальным раком, особенно с метастатическим раком толстой кишки 4 стадии, часто участвуют в клинических исследованиях. Клинические исследования тестируют новые методы и схемы лечения рака толстой кишки.
Доктор медицинских наук Антон Титов: Отбор пациентов для клинических исследований является критическим фактором, определяющим успешность лечения рака толстой кишки. Как вы используете персонализированную медицину для отбора подходящих пациентов для правильного клинического исследования новых методов лечения рака толстой кишки?
Доктор медицинских наук Ханс-Йоахим Шмолль: Персонализированная медицина при раке толстой кишки всё ещё недостаточно развита, но она улучшается. У нас есть около четырёх химиотерапевтических препаратов. Сейчас на рынок выходит ещё один химиотерапевтический препарат для лечения рака толстой кишки.
Существует несколько активных препаратов, но они не чрезвычайно эффективны. Нам также необходимы дополнительные антительные терапевтические средства. Они должны быть нацелены на кровеносные сосуды опухоли.
Новые лекарства должны влиять на микроокружение опухоли. Они должны воздействовать на сосуды в «опухолевом ложе». Новые препараты должны быть нацелены на соединительную ткань вокруг опухоли.
Там много лимфоцитов и других иммуноактивных клеток. Мы называем это «иммунобиомом». Это поможет уменьшить опухоли толстой кишки.
Другой препарат для лечения рака толстой кишки нацелен на путь рецептора эпидермального фактора роста. У 45–50% пациентов есть мутация в пути EGFR. Эта мутация называется мутацией KRAS. KRAS — это специфическая часть пути EGFR.
У этих пациентов с раком толстой кишки антитело против рецептора EGFR эффективно. Оно повышает эффективность химиотерапии. Мы лечим рак толстой кишки классической химиотерапией плюс антителами, нацеленными на мутацию EGFR.
Но наши методы лечения всё ещё недостаточно специфичны для воздействия на сосудистую сеть опухоли. Нет возможности персонализированного подхода с антиангиогенными препаратами, такими как бевацизумаб или ранибизумаб.
Действие ингибиторов EGFR персонализировано. Это означает, что только пациенты с мутацией EGFR в опухоли толстой кишки должны лечиться ингибиторами EGFR, такими как панитумумаб, цетуксимаб или рамуцирумаб.
Но ингибиторы EGFR работают только у 50–60% пациентов с раком толстой кишки. Ингибиторы EGFR также не работают на 100%. Они обладают определённой эффективностью. Наблюдается уменьшение размера опухоли толстой кишки, но не её полная эрадикация.
Ингибиторы EGFR и антиангиогенные препараты — это значительное улучшение, но не то, что мы действительно хотим иметь. Поэтому я не стал бы называть это персонализированной медициной.
Мы ищем более релевантные мишени для лекарственных средств. Мы хотим воздействовать на опухоли толстой кишки более специфичными таргетными методами лечения.
Теперь у нас есть две новые мишени для лечения рака толстой кишки. Они очень перспективны для разработки новых лекарств. Одна новая мишень существует в подгруппе рака толстой кишки. Это около 5% всех пациентов с колоректальным раком.
Пять процентов пациентов с раком толстой кишки имеют мутации BRAF. Это не мутация RAS, но мутация BRAF также находится в пути рецептора EGF.
Пациенты с опухолями толстой кишки с мутацией BRAF имеют очень плохой прогноз. Традиционная химиотерапия для них не работает. Пациенты с мутацией BRAF имеют очень короткую выживаемость.
Нам приходится искать новые методы лечения. Теперь мы берём лечение, разработанное для меланомы. Пятьдесят процентов опухолей меланомы имеют мутацию BRAF.
Удивительно, но лечение рака толстой кишки препаратами, нацеленными на три молекулярных пути, эффективно. Это ингибиторы путей BRAF, рецептора EGF, а также MEK.
Теперь этот тип комбинации удивительно активен в терапии последней линии лечения рака толстой кишки. Сейчас он переходит на лечение колоректального рака первой линии. По крайней мере, он составляет часть лечения рака толстой кишки первой линии.
Далее я объясню, как мы проводим эти лечения. Таргетная терапия рака толстой кишки ингибиторами BRAF. Точная терапия колоректального рака — ингибиторы EGFR, BRAF и MEK демонстрируют активность при трудно поддающемся лечению и распространённом колоректальном раке.
Ингибиторы BRAF включают дабрафениб, сорафениб и вемурафениб. Это ингибиторы путей BRAF, рецептора EGF, а также MEK.
Терапия точной медицины также использует панитумумаб, цетуксимаб и рамуцирумаб при метастатическом колоректальном раке 4 стадии. У 45–50% пациентов есть мутация в пути EGFR. Эта мутация называется мутацией KRAS. KRAS — это специфическая часть пути EGFR.
Нет возможности персонализированного подхода с антиангиогенными препаратами, такими как бевацизумаб или ранибизумаб. Персонализированная медицина зависит от правильного отбора пациентов для наилучшей терапии рака толстой и прямой кишки.