Рапамицин для продления жизни: клинические исследования, дозирование и безопасность в антивозрастной медицине

Перейти к разделу

• Рапамицин в клинических исследованиях старения
• Путь mTOR и продление продолжительности жизни
• Побочные эффекты и безопасность рапамицина
• Прерывистый режим дозирования
• Проблемы в антивозрастных исследованиях
• Будущее исследований рапамицина
• Полная расшифровка

Рапамицин в клинических исследованиях старения

Рапамицин — препарат с истекшим сроком патентной защиты, обладающий значительным потенциалом влияния на процессы старения. Доктор Брайан Кеннеди, MD, отмечает, что большинство клинических исследований было сосредоточено на тяжелобольных пациентах, таких как реципиенты трансплантатов органов или онкологические больные. Это затрудняет получение четких данных о влиянии рапамицина на старение у здоровых популяций. Однако такие исследования, как проведенное RestoBio, дают обнадеживающие результаты. В этом испытании использовались рапалоги — производные рапамицина — у пожилых, относительно здоровых людей.

Результаты показали снижение частоты инфекций среди пожилых участников. Этот исход важен, поскольку повышенная восприимчивость к инфекциям — характерный признак старения. Доктор Брайан Кеннеди, MD, объясняет доктору Антону Титову, MD, что успешное антивозрастное вмешательство должно повышать устойчивость к таким заболеваниям, как респираторные инфекции. Исследование третьей фазы столкнулось с трудностями из-за изменения метода оценки инфекций: от клинически определяемых к самоотчетным событиям. Это изменение могло скрыть истинный эффект лечения, подчеркивая сложности дизайна исследований в геронтологии.

Путь mTOR и продление продолжительности жизни

Рапамицин действует путем ингибирования пути mTOR — ключевой клеточной сигнальной сети. Доктор Брайан Кеннеди, MD, подчеркивает, что ингибирование этого пути — одно из наиболее надежных вмешательств для продления жизни. Этот эффект стабильно демонстрируется на самых разных моделях животных. Механизм включает модуляцию клеточных процессов, связанных с ростом, метаболизмом и аутофагией.

Связь с нейродегенеративными заболеваниями особенно убедительна. Накапливаются данные о том, что рапамицин может оказывать защитное действие при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера. Доктор Кеннеди выступает за проведение клинических исследований, специально предназначенных для проверки того, может ли ингибирование mTOR предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера на ранней стадии. Этот подход нацелен на фундаментальный процесс старения, а не только на симптомы конкретного заболевания.

Побочные эффекты и безопасность рапамицина

Несмотря на перспективность, рапамицин — мощный препарат с известными побочными эффектами. В высоких дозах, используемых для предотвращения отторжения трансплантата, он может вызывать такие осложнения, как язвы во рту и иммуносупрессию. Доктор Брайан Кеннеди, MD, дает важное предупреждение в ходе обсуждения с доктором Антоном Титовым, MD. Он настоятельно рекомендует не назначать рапамицин самостоятельно без медицинского наблюдения.

Профиль безопасности значительно различается между применением в высоких дозах в клинической практике и потенциальным применением в низких дозах для продления жизни. Побочные эффекты, наблюдаемые у больных пациентов, могут не напрямую переноситься на здоровых людей, использующих его против старения. Однако существует риск внецелевых эффектов и токсичности, поскольку это синтетический препарат, способный накапливаться в организме. Это контрастирует с естественными метаболитами, которые организм быстро перерабатывает и выводит.

Прерывистый режим дозирования

Ключевая стратегия повышения безопасности рапамицина — прерывистое дозирование. Исследования показывают, что прием препарата один или два раза в неделю, а не ежедневно, позволяет минимизировать нежелательные явления. Этот протокол позволяет уровням препарата возвращаться к исходным значениям между дозами, снижая риск кумулятивной токсичности. Дозы, исследуемые для целей продления жизни, также значительно ниже тех, что используются в трансплантологии.

Доктор Брайан Кеннеди, MD, объясняет, что этот подход, по-видимому, сохраняет потенциальные преимущества, одновременно смягчая побочные эффекты. Он советует, что при использовании рапамицина крайне важно начинать с очень низкой дозы. Цель — достичь воздействия на старение без индукции осложнений, ухудшающих качество жизни. Поиск оптимального баланса между эффективностью и безопасностью — основная задача текущих исследований.

Проблемы в антивозрастных исследованиях

Разработка рапамицина в качестве антивозрастного лечения сталкивается с серьезными регуляторными и коммерческими препятствиями. Ключевая проблема в том, что FDA не классифицирует старение как заболевание. Следовательно, фармацевтические компании не могут получить возмещение затрат на препарат, лечащий собственно «старение». Они должны нацеливаться на конкретное, возмещаемое состояние, что может не совпадать с целью воздействия на фундаментальные процессы старения.

Доктор Брайан Кеннеди, MD, обсуждает это препятствие с доктором Антоном Титовым, MD. Он проводит параллель с профилактической кардиологией, где препараты лечат факторы риска, такие как высокий холестерин, до появления явного заболевания. Он утверждает, что старение — основной фактор риска почти всех хронических заболеваний. Преодоление этого регуляторного барьера критически важно для развития области и стимулирования инвестиций частного сектора в подлинные антивозрастные терапевтические средства.

Будущее исследований рапамицина

Будущее исследований рапамицина заключается в тщательных клинических исследованиях на людях. Доктор Брайан Кеннеди, MD, активно выступает за проведение большего числа исследований на здоровых пожилых людях. Он подчеркивает необходимость использования биомаркеров старения в качестве первичных конечных точек в этих испытаниях. Эти биомаркеры могли бы предоставить объективные доказательства влияния рапамицина на биологический темп старения.

Доктор Кеннеди сохраняет высокий оптимизм в отношении нацеливания на путь mTOR. Он называет его «золотым стандартом» для замедления старения в моделях на животных. Критическая задача — безопасно перенести этот успех на людей. Он призывает к продолжению исследований различных рапалогов и режимов дозирования, чтобы раскрыть полный потенциал рапамицина для продления периода здоровья и долголетия, всегда под надлежащим клиническим руководством.

Полная расшифровка

Доктор Антон Титов, MD: Рапамицин и исследования, связанные со старением человека. Когда у нас появятся надежные данные по рапамицину в контексте старения? И как определить эффекты рапамицина на старение?

Доктор Брайан Кеннеди, MD: Рапамицин — препарат с истекшим сроком патентной защиты. Существует много других вариантов рапамицина, например, эверолимус. Большинство крупных фармацевтических компаний используют какую-либо версию рапамицина для подавления иммунного ответа при трансплантации органов. Его применяли при раке и заболеваниях почек. Было обнаружено, что он ингибирует путь mTOR. Ингибирование этого пути продлевает продолжительность жизни практически во всех протестированных моделях животных. Это, вероятно, самое надежное вмешательство для продления жизни.

Было проведено много клинических исследований, но большинство из них проводилось на очень больных людях, получающих трансплантацию органов или страдающих раком. О старении узнать было нельзя. Я бы сказал, что у рапамицина действительно есть побочные эффекты. Я бы предостерег людей от того, чтобы просто начать его принимать.

Я считаю важным сначала получить больше данных по людям, здоровым людям. Но есть указания от RestoBio, например, что можно вводить рапалоги. Они используют другую версию таким образом, чтобы это было безопасно. Это не вызывает побочных эффектов сверх фонового уровня у пожилой популяции. Основная масса данных исследований свидетельствовала о том, что рапамицин снижает частоту инфекций у пожилых людей, которые относительно здоровы. Именно так они решили изучать старение.

Пожилые люди восприимчивы к инфекциям. Когда что-то нацелено на старение и улучшение долголетия, это должно повышать вашу устойчивость к респираторным инфекциям. Это было до COVID. Я считаю, что это было весьма перспективно. Исследование третьей фазы немного сошло с рельсов по причинам, в которые мы можем углубиться.

Нам нужно больше исследований с рапамицином. Я бы призвал людей обращать внимание на биомаркеры старения. Сейчас этим начинают заниматься. Кроме того, я считаю, что есть много данных, свидетельствующих о том, что рапамицин защищает от нейродегенеративных заболеваний. Исследование по болезни Альцгеймера, я думаю, также необходимо, чтобы действительно посмотреть, может ли ингибирование mTOR предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера на ранней стадии. Я подозреваю, что там могут быть хорошие результаты.

Я действительно призываю как можно больше людей тестировать рапамицин в разных контекстах. Важное предупреждение: все, что мы обсуждаем, носит исключительно информационный характер. Это никогда не должно восприниматься как медицинская консультация, и никто не должен действовать на ее основе.

Я считаю очень важным всегда обсуждать с квалифицированным практикующим врачом, прежде чем что-либо предпринимать. Это важно.

Доктор Антон Титов, MD: Вы упомянули, что исследование рапамицина, исследование третьей фазы, сошло с рельсов. В чем была причина?

Доктор Брайан Кеннеди, MD: Ну, по-видимому, регуляторная группа предложила использовать самоотчетные респираторные инфекции вместо клинически определяемых респираторных инфекций, которые использовались в исследованиях второй фазы, показавших успех.

Люди старше 65 лет часто чувствуют, что у них какая-то инфекция. Они просыпаются с кашлем и говорят: «О, у меня какой-то вирус». Если вы не проверяете эти вещи и не получаете клинического подтверждения, вы можете упустить сигнал среди всего шума.

Я не знаю, действительно ли это произошло. Они также перешли от эверолимуса к другому типу ингибитора mTOR, что немного изменило уравнение, хотя у них были предварительные данные, что и это работает.

Я думаю, были намеки на то, что это могло сработать. Но статистически значимого сигнала из того исследования третьей фазы не вышло. Это не повод отказываться от чего-то. Исследования третьей фазы могут проваливаться по многим причинам. Респираторные инфекции могут быть даже не тем, на что следует смотреть.

Что я действительно хочу видеть, так это биомаркеры старения. Но если вы компания, вы не получаете возмещения за изменение биомаркера старения. Вам нужно лечить какое-то заболевание или предотвращать какое-то состояние. Это часть проблемы с интересом частного сектора к антивозрастной таблетке.

Если они пойдут традиционным фармацевтическим путем, им нужно возмещение. Согласно FDA, старение — это не болезнь. Вы не можете лечить то, чего не существует, и получить за это возмещение. Это давнее ограничение в этой области. Это не обязательно в такой же степени относится к добавкам или диагностике.

Но с точки зрения разработки новых препаратов, это серьезное препятствие. Это действительно то, что нам нужно обойти, потому что некоторые из самых эффективных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний и диабета включают лечение факторов риска. Вы лечите гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипергликемию до того, как у людей появятся явные симптомы заболевания.

Мы знаем об успехах, которых можно достичь, воздействуя на факторы риска. Старение — самый большой фактор риска. Вы можете называть это болезнью или называть фактором риска — мне все равно. Но нам необходимо разработать какой-то метод для эффективного воздействия на старение, потому что я считаю, что это окажет огромное положительное влияние на здоровье населения.

Доктор Антон Титов, MD: Рапамицин при тестировании для целей собственно продления жизни — это значительно меньшая доза. И частота приема также кардинально отличается, верно?

Доктор Брайан Кеннеди, MD: Да, большинство данных свидетельствует о том, что если принимать препарат и позволять его концентрации возвращаться к исходному уровню — то есть не принимать его ежедневно — наблюдается снижение побочных эффектов и нежелательных явлений. Для обеспечения безопасности большинство клинических исследований используют прерывистый режим дозирования один или два раза в неделю в относительно низкой дозе. Некоторые пациенты после трансплантации органов принимают значительно более высокие дозы.

Я просто считаю, что с этим препаратом необходимо соблюдать осторожность. Возможно, более высокие дозы оказывают большее влияние на старение. Но если у вас появляются язвы в полости рта и другие осложнения, вы, возможно, не захотите жить дольше. Я считаю важным начинать лечение с относительно низких доз такого препарата.

Рапамицин может вызывать осложнения. Некоторые из этих натуральных продуктов, как правило, безопаснее. Это правда, но это не значит, что они всегда безопасны. Это немного вводит в заблуждение. Когда вы вводите метаболиты, организм знает, что с ними делать. Обычно они не накапливаются, как альфа-кетоглутарат — его уровень быстро повышается и так же быстро снижается.

Передозировать его действительно сложно. Польза, которую вы получаете, вероятно, обусловлена реакциями, которые вы запускаете в клетках. Когда вы принимаете препарат, который плохо метаболизируется, созданный в химической лаборатории, тогда выше вероятность токсичности, потому что он может накапливаться. Он может оказывать внецелевые эффекты в высоких дозах. Он может иметь непредсказуемые эффекты.

Есть веская причина быть более осторожным с лекарственными препаратами, чем с натуральными продуктами, хотя осторожность следует проявлять в обоих случаях. Тем не менее, я очень оптимистично настроен в отношении воздействия на путь mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).

Я считаю, что рапамицин является золотым стандартом для замедления старения. Если бы я был мышью, я бы точно его принимал. Очень важно найти способ безопасного применения этого препарата у людей.