Переосмысление гнездной алопеции: биологические подтипы и терапевтические последствия

Содержание

• Введение: пересмотр устоявшихся представлений
• Одно заболевание или группа заболеваний?
• Аутоиммунная и неаутоиммунная формы алопеции
• Необходимость в надёжных биомаркерах
• Причины вариабельности прогноза
• Роль других иммунных клеток помимо CD8+ T-лимфоцитов
• Ключевая роль иммунной привилегии фолликула
• Перспективы терапии
• Источник информации

Введение: пересмотр устоявшихся представлений

Настоящий обзор, основанный на дискуссиях Саммита Национального фонда гнездной алопеции 2018 года, предлагает новый взгляд на патогенез этого заболевания. Автор оспаривает традиционное представление о гнездной алопеции (ГА) как единой нозологической форме, указывая на значительную вариабельность её проявлений и исходов.

Современные исследования показывают, что для развития характерной картины облысения при ГА необходимо сочетание четырёх условий: наличие воспалительного инфильтрата вокруг луковиц волосяных фолликулов с секрецией интерферона-гамма, нарушение естественной иммунной привилегии фолликула, выраженная дистрофия волосяных фолликулов и их преждевременная инволюция.

Примечательно, что этот процесс иногда развивается без специфического аутоиммунного ответа против антигенов волосяного фолликула, что позволяет рассматривать ГА как стереотипный патологический ответ, который может возникать даже в здоровых фолликулах при определённых условиях.

Одно заболевание или группа заболеваний?

Значительная вариабельность клинических проявлений и прогноза при разных формах ГА давно указывает на её гетерогенность. Хотя классификация продолжает основываться на распространённости и распределении очагов (очаговая, мультифокальная, тотальная, универсальная, диффузная), эти критерии могут не отражать глубинные биологические различия.

Исследования демонстрируют динамическое изменение фенотипа ГА при хронизации: острая форма характеризуется анагеновой алопецией, тогда как хроническая проявляется телогеновым выпадением волос с преждевременным экзогеном.

Установлено, что CD8+ T-лимфоциты способны самостоятельно запускать процесс, подобный ГА, в то время как аутоантитела против антигенов фолликула не обладают такой способностью. Отдельные субпопуляции NK-клеток также могут индуцировать поражения без генетической предрасположенности или аутоантигенов, подтверждая возможность неспецифического повреждения фолликулов как триггерного механизма.

Аутоиммунная и неаутоиммунная формы алопеции

Статья предлагает различать аутоиммунную форму ГА (АГА) и неаутоиммунные варианты. Только при АГА обнаруживаются доказательства специфического CD8+ T-клеточного ответа с наличием аутореактивных лимфоцитов против антигенов волосяного фолликула.

Пациенты с отягощённым личным или семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний, частыми рецидивами или быстрым прогрессированием ГА могут составлять subgroup АГА. Именно у этой категории пациентов целесообразен поиск патогенных аутоантигенов и аутореактивных T-клеток.

При неаутоиммунных формах характерный паттерн ответа может быть следствием неспецифического повреждения фолликула с последующим нарушением иммунной привилегии и его дистрофией. Это различие имеет важные терапевтические implications.

Необходимость в надёжных биомаркерах

Клинически важно разработать достоверные биомаркеры для дифференциации АГА от других форм. Только при аутоиммунном варианте оправдана разработка терапии, направленной на восстановление толерантности к аутоантигенам или элиминацию аутореактивных CD8+ T-клеток.

При неаутоиммунных формах может быть достаточно симптоматического лечения, поддерживающего иммунную привилегию фолликула. Необходимы молекулярные маркеры, reliably отличающие АГА от форм с более благоприятным прогнозом.

В настоящее время наиболее информативны клинические показатели:

• Распространённость, распределение и динамика очагов
• Наличие офиаза (лентовидное поражение краевой зоны роста волос)
• Дистрофия ногтей или симптом "напёрстка"
• Признаки атопии
• Возраст дебюта заболевания
• Семейный анамнез ГА или ассоциированных аутоиммунных заболеваний

Любые предлагаемые молекулярные биомаркеры должны превосходить эти клинические параметры по информативности, надёжности и экономической эффективности.

Причины вариабельности прогноза

Исследования должны объяснять не только вариабельность проявлений, но и значительные различия в прогнозе. Вероятность спонтанного восстановления волос высока у неатопических пациентов с постпубертатным дебютом без поражения ногтей и отягощённого семейного анамнеза, и низка у препубертатных атопиков с семейной историей ГА или аутоиммунных заболеваний.

Остаются неясными механизмы, объясняющие прогностическую значимость определённых patterns поражения (например, офиаза) или вовлечения ногтей, а также ассоциацию с неблагоприятным прогнозом при коморбидных состояниях like синдром Дауна и красная волчанка. Молекулярные основы атопии изучены недостаточно и могут включать нейрофизиологические аномалии, такие как дефектная бета-2 адренергическая signaling.

Тучные клетки и эозинофилы могут играть key роль в неблагоприятном прогнозе у атопических пациентов:

• Количество перифолликулярных эозинофилов и тучных клеток значительно повышено в очагах ГА
• Эти клетки, ассоциированные с атопией, могут иметь большее значение в патогенезе ГА, чем предполагалось
• Дефекты бета-2 адренергической signaling в этих клетках могут способствовать худшему прогнозу

Роль других иммунных клеток помимо CD8+ T-лимфоцитов

Несмотря на доминирующий focus на CD8+ T-клетках, другие иммунные популяции заслуживают внимания. Количество дегранулированных тучных клеток вокруг фолликулов значительно повышено в поражённой коже. Эти клетки пролиферируют аномально, демонстрируют increased контакты с CD8+ T-клетками и приобретают провоспалительный фенотип.

Роль микробиома волосяного фолликула и его дисбиоза в поддержании иммунной привилегии remains практически не изученной. Потенциальный терапевтический эффект трансплантации микробиоты и обсуждаемая роль кишечного дисбиоза при ГА подтверждают важность дальнейших исследований.

Другие иммунные клетки, участвующие в патогенезе:

• CD4+ T-клетки определяют тяжесть и распространённость
• Регуляторные T-клетки выполняют модуляторные функции
• Резидентные T-клетки памяти involved в рецидивах
• NK-клетки играют ключевые roles в патофизиологии
• Гамма/дельта T-клетки участвуют в нарушении иммунной привилегии

Ключевая роль иммунной привилегии фолликула

Все данные свидетельствуют: характерная картина ГА не развивается без предшествующего нарушения иммунной привилегии фолликула. Основная терапевтическая задача - предотвращение этого нарушения (для остановки прогрессирования) и его восстановление (для обеспечения устойчивого роста волос).

Ингибиторы JAK-киназ эффективно решают эту задачу, хотя ответ наблюдается не у всех пациентов, часто носит временный характер и сопровождается potential побочными эффектами. Приоритетной задачей является разработка universal эффективных, хорошо переносимых и экономичных средств защиты иммунной привилегии.

Перспективные терапевтические candidates включают:

• Топический такролимус в составах, обеспечивающих доставку к луковице
• Системные высокоактивные аналоги альфа-МСГ
• Топические agents, стимулирующие продукцию эндогенных protectors (альфа-МСГ, ТФР-β, ИЛ-10, ВИП)

Перспективы терапии

Новая парадигма предполагает персонализированный подход к лечению ГА based на индивидуальном патогенетическом механизме. Это потребует разработки диагностических биомаркеров для идентификации различных pathways у конкретных пациентов.

Учитывая локальный характер ГА, вероятно потребуется использование биопсий кожи с дополнительными serum биомаркерами. Конечная цель - достижение контроля над защитой и восстановлением иммунной привилегии, что станет значительным прорывом в терапии.

Ключевые терапевтические implications:

1. АГА требует терапии, восстанавливающей толерантность к специфическим аутоантигенам
2. Неаутоиммунные формы могут respond на лечение, поддерживающее иммунную привилегию
3. Короткие курсы JAK-ингибиторов могут быть оправданы при обширных резистентных формах
4. Длительная системная терапия may быть неэффективна при не-АГА due to рецидивам
5. Лечение должно быть строго персонализировано

Источник информации

Оригинальное название: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

Автор: Ralf Paus

Публикация: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002

Настоящая адаптированная для пациентов статья основана на рецензируемом исследовании из ведущего дерматологического журнала. Оригинальная публикация вышла в виде supplemental материала по итогам Саммита Национального фонда гнездной алопеции 2018 года.