Пересмотр роли митохондрий: новые данные о старении и долголетии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: митохондриальная гипотеза старения
• Методы исследования митохондрий и старения
• Основные вызовы митохондриальной гипотезе
• Удивительные открытия: нарушение функции митохондрий и продление жизни
• Остается ли митохондриальная гипотеза актуальной?
• Что это означает для пациентов
• Важные ограничения
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Нарушение функции митохондрий продлило продолжительность жизни на 8–87% у червей, мух и мышей.
• Прием антиоксидантных добавок не приводит к последовательному увеличению продолжительности жизни, несмотря на их пользу для клеток.
• Ограничение питания снижает окислительное повреждение митохондрий на 30–50% у млекопитающих.
• Влияние митохондрий на продолжительность жизни может различаться в естественных и лабораторных условиях.
• Большинство данных получено на лабораторных животных; влияние на человека остается неясным.

Введение: митохондриальная гипотеза старения

Митохондриальная теория старения возникла на основе наблюдений о том, что холоднокровные животные живут дольше при охлаждении, которое замедляло их метаболизм. Это подтвердило теорию «скорости жизни», предложенную Pearl в 1928 году, согласно которой продолжительность жизни определяется расходом энергии. К 1950-м годам Denham Harman связал это с окислительным стрессом, предположив, что активные формы кислорода (ROS), вырабатываемые во время генерации энергии в митохондриях, вызывают кумулятивное клеточное повреждение.

Ключевые доказательства казались убедительными:

• У видов с большей продолжительностью жизни наблюдалось более низкое образование митохондриальных АФК (например, на 40% меньше у птиц по сравнению с млекопитающими)
• Ограничение питания снижало окислительное повреждение на 30–50% у мышей
• Митохондриальная ДНК вблизи мест образования АФК накапливала в 10 раз больше повреждений с возрастом
• 90% долгоживущих мутантных животных демонстрировали устойчивость к окислительному стрессу

Методы исследования митохондрий и старения

Ученые используют несколько подходов для изучения митохондриального старения, каждый из которых имеет свои сильные стороны и ограничения:

Сравнительные исследования: Изучение видов с разной продолжительностью жизни. Например, сравнение голых землекопов (продолжительность жизни 30 лет) и мышей (продолжительность жизни 3 года).

Манипуляции с продолжительностью жизни: Изменение продолжительности жизни путем ограничения питания или генетических модификаций с последующим измерением окислительных маркеров. Однако этот метод не позволяет изолировать митохондриальные эффекты от других изменений.

Прямое манипулирование митохондриями: Наиболее убедительный метод:

1. Использование интерференции РНК (РНК-интерференции) для подавления митохондриальных генов у червей и мух
2. Создание мышей с нокаутом, имеющих сниженный уровень антиоксидантных ферментов
3. Гиперэкспрессия антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (СОД)

Ключевые проблемы митохондриальной гипотезы

Исследования начала 2000-х годов начали противоречить этой теории:

Эксперименты с антиоксидантами:

• Мыши со сниженной активностью митохондриальной SOD2 имели на 40% больше повреждений ДНК, но без сокращения продолжительности жизни
• Сверхэкспрессия SOD1, каталазы или глутатионпероксидазы у мышей повысила устойчивость клеток к стрессу, но не увеличила продолжительность жизни (за исключением митохондриально-направленной каталазы)
• Голые землекопы показали более высокий уровень окислительного повреждения, несмотря на то, что живут в 10 раз дольше мышей

Исследования репродукции:

• Некоторые исследования обнаружили увеличение окислительного повреждения на 25% во время репродукции млекопитающих
• Другие показали отсутствие изменений или даже снижение повреждений при увеличении энергозатрат

Удивительные результаты: Нарушение функции митохондрий и увеличение продолжительности жизни

Фундаментальные исследования показали, что нарушение функции митохондрий увеличивает долголетие:

Черви (C. elegans):

• Подавление РНК-интерференции субъединиц митохондриальных комплексов во время развития увеличило среднюю продолжительность жизни на 32-87%
• Подавление комплекса I (nuo-2): снижение АТФ на 40%, замедление движения на 50%
• Подавление комплекса III (cyc-1): снижение АТФ на 80%
• Увеличение продолжительности жизни произошло даже у долгоживущих мутантов (daf-2)

Плодовые мушки:

• Подавление РНК-интерференции митохондриальных генов увеличило продолжительность жизни самок на 8-19%
• Подавление комплекса I увеличило АТФ в некоторых случаях
• Нейронно-специфическое подавление у взрослых червей также увеличило продолжительность жизни

Мыши:

• Мыши mclk1+/- (с нарушением производства убихинона) жили на 15-30% дольше в различных генетических фонах
• Показали на 40% меньше повреждений ДНК в ткани печени
• Не выявлено компромиссов с фертильностью

Остается ли митохондриальная гипотеза старения актуальной?

Хотя нарушение функции митохондрий увеличивает продолжительность жизни в лабораторных моделях, остаются три важных момента:

1. Лабораторные условия по сравнению с естественной средой: Лабораторные животные защищены от хищников, нехватки пищи и инфекций. Влияние митохондрий может отличаться при воздействии природных стрессоров. Например, снижение выработки АТФ может быть фатальным в дикой природе.

2. Ограничения методов измерения: Существующие анализы окислительного повреждения имеют ограничения. Тест MDA-TBARS на перекисное окисление липидов менее точен, чем измерение изопростанов, а оценка повреждений ДНК сильно зависит от методики.

3. Видоспецифичные эффекты: Гиперэкспрессия каталазы, нацеленной на митохондрии, увеличила продолжительность жизни мышей на 20%, что указывает на зависимость эффектов от контекста. Эта теория может объяснять некоторые механизмы, но не служить универсальным принципом.

Развивающиеся технологии могут помочь разрешить эти вопросы благодаря исследованиям в реальных условиях.

Что это означает для пациентов

Эти результаты существенно влияют на наше представление об интервенциях, направленных на старение:

Антиоксидантные добавки: Исследования на мышах показывают, что большинство повышений уровня антиоксидантов не увеличивают продолжительность жизни, несмотря на клеточные преимущества. Это объясняет, почему клинические испытания антиоксидантов, таких как витамин E, не привели к последовательному снижению возрастных заболеваний.

Метаболические интервенции: Стратегии, имитирующие нарушение функции митохондрий (например, некоторые препараты от диабета), могут иметь преимущества для долголетия, но эффекты, вероятно, зависят от времени применения. У червей вмешательства, начатые во взрослом возрасте, не увеличивали продолжительность жизни, в отличие от вмешательств на этапе развития.

Персонализированные подходы: Генетические различия в функции митохондрий (например, в гене SOD2) могут объяснять, почему некоторые методы лечения возрастных заболеваний лучше работают у определенных людей.

Важные ограничения

Текущие исследования имеют ключевые ограничения:

1. Ограниченный круг видов: 95% данных получено от лабораторных червей, мух и мышей. Их митохондрии могут функционировать иначе, чем у диких животных или людей.

2. Пробелы в измерениях: Только 30% исследований нарушения функции митохондрий напрямую измеряли как АФК, так и повреждение тканей, что делает механизмы неясными.

3. Этап развития: Эффекты кардинально различаются в зависимости от того, проводится ли интервенция на этапе развития или во взрослом возрасте. Большинство интервенций у людей будут направлены на взрослых.

4. Половые различия: У самцов мух наблюдались непоследовательные эффекты на продолжительность жизни по сравнению с самками, а большинство исследований на червях проводились только с гермафродитами.

Рекомендации для пациентов

На основе имеющихся данных:

1. Относитесь критически к приему универсальных антиоксидантов: Не считайте, что добавки с антиоксидантами замедляют старение — данные у людей остаются слабыми
2. Делайте упор на доказанные методы: Ограничение питания продлевает жизнь у разных видов и снижает митохондриальное окислительное повреждение на 30–50% у млекопитающих
3. Следите за новыми исследованиями: Митохондриально-направленные соединения (например, MitoQ) изучаются для лечения возрастных заболеваний
4. Рассмотрите генетическое тестирование: Если в вашей семье есть случаи митохондриальных болезней, проконсультируйтесь с врачом-генетиком
5. Поддерживайте здоровье митохондрий: Регулярные физические упражнения повышают эффективность митохондрий без увеличения окислительного повреждения

Часто задаваемые вопросы

Почему добавки с антиоксидантами не замедляют старение?

Исследования на мышах показывают, что усиление выработки антиоксидантов, таких как SOD1 или каталаза, не продлевает продолжительность жизни, хотя и снижает клеточный стресс. Клинические испытания антиоксидантов, таких как витамин E, у людей не привели к последовательному снижению возрастных заболеваний. Это указывает на то, что окислительное повреждение не является единственной причиной старения и в процесс вовлечены другие механизмы.

Действительно ли нарушение функции митохондрий может помочь мне жить дольше?

У лабораторных животных, таких как черви, мухи и мыши, нарушение функции митохондрий продлевало продолжительность жизни до 87%. Однако эти эффекты могут не распространяться на людей, особенно поскольку большинство вмешательств проводились в период развития, а не во взрослом возрасте. Кроме того, лабораторные условия защищают животных от естественных стрессоров, поэтому результаты могут отличаться в реальных условиях.

Что означает это исследование для моего здоровья?

В статье объясняется, что, хотя нарушение функции митохондрий показывает перспективы у животных, данные у людей ограничены. Доказанные методы, такие как ограничение питания и регулярные физические упражнения, остаются более надежными для поддержания здоровья. Генетическое тестирование может быть полезно, если в вашей семье есть случаи митохондриальных болезней, однако универсальный прием антиоксидантов не подтверждается текущими данными.

Что обнаружили ученые, нарушив функцию митохондрий у червей, мух и мышей?

Нарушение функции митохондрий у червей, мух и мышей неожиданно продлило продолжительность жизни на 8–87%. Например, подавление митохондриальных генов у червей увеличило среднюю продолжительность жизни на 32–87%, а у плодовых мух продлило жизнь самок на 8–19%. Мыши с нарушенной выработкой убихинона жили на 15–30% дольше. Эти эффекты наблюдались без последовательных изменений окислительного повреждения.

Каковы ограничения текущих исследований митохондрий и старения?

Текущие исследования имеют ограничения: 95% данных получено от лабораторных червей, мух и мышей, которые могут отличаться от людей. Только в 30% исследований нарушения функции митохондрий напрямую измерялись как активные формы кислорода (АФК), так и повреждение тканей. Эффекты различаются в зависимости от периода развития и взрослой жизни, а также существуют половые различия: у самцов мух эффекты на продолжительность жизни были непоследовательными.

Когда пациенту, рассматривающему возможность приема антиоксидантных добавок или терапии, направленной на митохондрии, для замедления старения, следует обратиться за вторым мнением?

Получение второго мнения рекомендуется перед началом приема антиоксидантных добавок или митохондриально-направленных терапий для замедления старения, поскольку текущие данные показывают, что усиление выработки антиоксидантов, таких как SOD1 или каталаза, не продлевает продолжительность жизни у мышей, а клинические испытания антиоксидантов, таких как витамин E, у людей не привели к последовательному снижению возрастных заболеваний. Доказанные методы, такие как ограничение питания и регулярные физические упражнения, остаются более надежными. Если в вашей семье есть случаи митохондриальных болезней, может помочь консультация с врачом-генетиком. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Title: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Author: Steven N. Austad
Affiliation: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Published in: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Presentation: From the symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" at the 2018 Society for Integrative and Comparative Biology meeting
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published on June 22, 2018.