Пересмотр того, что значит изменять течение болезни Паркинсона: новое определение для новой эры лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это важно
• Текущие определения изменения течения заболевания
• Сложности оценки изменения течения заболевания
• Роль биомаркеров и стадирования
• Новые терапии с потенциалом изменения течения заболевания
• Воздействие на причинные механизмы и иммуномодуляция
• Противовоспалительные подходы
• Восстановительные и регенеративные вмешательства
• Необходимость нового определения
• Три примера того, как новое определение меняет оценку
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения и открытые вопросы
• Рекомендации и основные выводы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Предлагаемое более широкое определение: терапия, изменяющая течение заболевания, предотвращает, замедляет, останавливает или обращает вспять клиническое прогрессирование, имеющее значение для пациентов, врачей и регулирующих органов.
• Цели изменения течения заболевания различаются в зависимости от стадии: предотвращение первых симптомов при продромальном заболевании, замедление прогрессирования при ранней двигательной форме болезни и предотвращение осложнений и ухудшения состояния на более поздних этапах.
• Глубокая стимуляция мозга и инфузии дофамина контролируют симптомы, но не изменяют течение заболевания, поскольку продолжается основная потеря нейронов.
• Лечение нельзя считать изменяющим течение заболевания только на основе биомаркеров, однако валидированные биомаркеры помогают отделить симптоматические эффекты от эффектов, изменяющих течение заболевания.
• Для выявления пользы могут потребоваться более длительные периоды наблюдения, особенно при агрессивном течении заболевания, когда замедление прогрессирования может стать заметным только через два или три года.

Введение: почему это важно

Современное лечение болезни Паркинсона в основном опирается на пероральную дофаминергическую заместительную терапию. Она включает леводопу и другие препараты, воздействующие на дофаминергические пути. Врачи также используют не-дофаминергические пероральные препараты, непероральную дофаминергическую заместительную терапию и хирургические вмешательства для лечения типичных двигательных и недвигательных симптомов заболевания.

Леводопа и подобные дофаминергические препараты изначально хорошо справляются со своей задачей. Они обеспечивают эффективный начальный контроль над двигательными симптомами. Однако их эффективность значительно снижается со временем. По мере прогрессирования болезни Паркинсона пациенты часто сталкиваются с недостаточным контролем основных двигательных проявлений: тремора, ригидности и брадикинезии (замедленности движений).

У пациентов также развиваются аксиальные симптомы. К ним относятся нарушения речи, походки и равновесия. Часто возникают также двигательные осложнения, связанные с лечением. К ним относятся феномен «заканчивания действия» (wearing-off) с колебаниями двигательной функции и леводопа-индуцированные дискинезии (непроизвольные движения). Эти осложнения вызывают дополнительное функциональное нарушение и снижают качество жизни.

В то же время недвигательные симптомы становятся все более выраженными. К ним относятся усталость, нарушения сна, боль, нейропсихиатрические симптомы и когнитивные дефициты. Эти недвигательные проявления часто не поддаются лечению существующими терапевтическими вмешательствами, то есть плохо реагируют на доступные методы лечения.

Эти нарастающие проблемы существенно ухудшают качество жизни. Они увеличивают нагрузку на лиц, осуществляющих уход. Они также вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность, связанные с продвинутой стадией болезни Паркинсона.

Учитывая неизбежное прогрессирование заболевания, способность изменять течение болезни Паркинсона остается ключевой неудовлетворенной потребностью. Это приоритет как для пациентов, так и для клиницистов и ученых. Новые препараты, изменяющие течение заболевания, могут воздействовать на основную патологию болезни Паркинсона с целью устранения всех клинически значимых проявлений заболевания. Альтернативно они могут быть направлены на сохранение или восстановление конкретных функций, таких как дофаминергический контроль движений.

Следовательно, вмешательства, направленные на изменение течения заболевания, могут включать подходы, которые напрямую воздействуют на основные биологические механизмы болезни. Они могут косвенно активировать компенсаторные пути. Они также могут восстанавливать утраченные клетки, оказывая различное влияние на лежащую в основе молекулярную базу заболевания.

Для развития этой области было бы крайне полезно установить целостное определение изменения течения заболевания. Это определение помогло бы осмысленно оценить потенциал новых препаратов, изменяющих течение заболевания. В данном обзоре рассматриваются существующие определения, методы оценки и терапии, находящиеся в стадии клинической разработки. Также учитываются перспективы пациентов и врачей относительно того, что составляет значимое изменение течения заболевания.

Современные определения изменения течения заболевания

Недавние мнения экспертов рассматривали клинически применимое определение терапии, изменяющей течение заболевания. Это определение фокусируется на собственных патофизиологических процессах пациента (биологических изменениях, вызывающих заболевание), симптомах и признаках. Оно включает лечения, которые изменяют прогрессирование заболевания несколькими способами. Они могут напрямую воздействовать на патофизиологические процессы. Они могут улучшать компенсаторные реакции. Они также могут снижать тяжесть или распространение патологии другими способами.

Следовательно, лечение, которое замедляет, останавливает, обращает вспять или предотвращает прогрессирование симптомов, может считаться изменяющим течение заболевания. Это применимо, если эффект можно обоснованно приписать биологическим или структурным изменениям в мозге. Это применимо независимо от того, было ли лечение направлено на первичные причины заболевания.

Авторы предлагают пересмотреть подход к вмешательствам. Это включает возвращение к целостному и инклюзивному рассмотрению того, что считается изменением течения заболевания. Это должно включать не только строгую исследовательскую перспективу. Оно также должно включать более широкие точки зрения медицинских работников и, что важно, людей с личным опытом жизни с болезнью Паркинсона. Авторы считают, что значимое определение, применимое в клинических испытаниях, продвинет прогресс. Оно также поддержит стратегические пути взаимодействия с регулирующими органами.

Также важно включить в новое определение тот факт, что конкретные цели изменения течения заболевания при болезни Паркинсона будут варьироваться в зависимости от стадий заболевания.

• При продромальной болезни Паркинсона (ранней фазе до появления двигательных симптомов) предотвращение или замедление первого проявления двигательных и недвигательных признаков следует считать изменяющим течение заболевания.
• После проявления моторных симптомов ценной целью может стать обратное развитие или замедление прогрессирования. Акцент должен быть сделан на повышении функциональности, сохранении автономии и улучшении качества жизни.
• На поздних стадиях терапия, изменяющая течение заболевания, может заключаться в предотвращении моторных осложнений терапии леводопой. Она также может быть направлена на предотвращение дальнейшего ухудшения состояния, включая деменцию, тяжелую инвалидность и преждевременную смертность.

Важность разработки и внедрения определения лечения, которое является изменяющим течение заболевания, а не только симптоматическим, осложнена. Эта сложность возникает из-за знания о том, что эффективные «симптоматические» подходы могут достигать аналогичных целей как минимум в некоторых из этих областей.

Поэтому при оценке изменения течения заболевания в клинических испытаниях воспринимаемые улучшения могут быть вызваны прямым или косвенным воздействием на механизмы основного заболевания и симптомы. Например, глубокая стимуляция мозга и терапии инфузией дофамина могут обеспечивать контроль над дофамин-чувствительными проявлениями. Однако они не представляют собой прямого изменения течения заболевания, поскольку основная потеря нейронов продолжается.

Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что глубокая стимуляция мозга отсрочивает наступление маркеров тяжелой инвалидности на поздних стадиях и улучшает качество жизни. Тем не менее, она не изменяет прогрессивную патофизиологию болезни Паркинсона.

Сложности в оценке изменения течения заболевания

Хотя цель предотвращения или излечения болезни Паркинсона может быть не достижима в ближайшей перспективе, могут быть достигнуты различные степени изменения течения заболевания. Поэтому критически важно рассмотреть, как измерять изменение течения заболевания на основе вновь формирующегося определения. Отсутствие соответствующих конечных точек прогрессирования заболевания могло сыграть роль в отрицательных результатах предыдущих клинических испытаний.

Необходимость гибкого подхода обусловлена гетерогенностью болезни Паркинсона. Эта гетерогенность относится как к клиническим проявлениям, так и к этиологии (причинам). Стратификация участников исследования по клиническому фенотипу, симптоматике или стадированию на основе биологических систем может повысить способность клинических испытаний подтверждать или опровергать потенциал новых препаратов, изменяющих течение заболевания. Это означает, что клинические и биомаркерные показатели не могут быть подходом «один размер для всех».

Первой ключевой задачей при разработке испытания является различение симптоматических и изменяющих течение заболевания эффектов исследуемого лечения. Существует несколько устоявшихся дизайнов испытаний, направленных на выявление эффектов терапии, изменяющей течение заболевания. К ним относятся дизайны с периодом вымывания (washout), отсроченным началом, рандомизированным прекращением приема препарата и долгосрочные параллельные групповые дизайны. Более недавние адаптивные подходы, такие как многокомпонентные многостадийные испытания и платформенные испытания, могут повысить эффективность. Они позволяют оценивать несколько потенциальных терапий или доз в рамках общей инфраструктуры.

Однако, помимо дизайна испытания, определение и выбор правильных конечных точек может играть не менее важную роль в способности испытания выявлять изменение течения заболевания. Часто сообщаемые клинические показатели результатов, используемые в качестве первичных конечных точек, были сосредоточены на моторных симптомах. В их число входит оценка тяжести заболевания с помощью пересмотренной Шкалы оценки болезни Паркинсона, спонсируемой Обществом расстройств движений (MDS-UPDRS), или одной из ее подшкал. Эти показатели могут продольно изменяться под влиянием симптоматического лечения или изменения течения заболевания.

Хорошо известным примером является двойное слепое испытание с отсроченным началом применения разагилина в высоких и низких дозах. Это испытание показало, что низкая доза соответствовала первичным конечным точкам эффективности для изменения течения заболевания, тогда как высокая доза — нет. Исследователи предположили, что симптоматический эффект более высокой дозы маскировал сигнал об изменении течения заболевания. Однако это было невозможно проверить на основе данных клинического испытания.

Демонстрация изменения течения заболевания с помощью медленно прогрессирующих изменений клинических результатов, оцениваемых с помощью MDS-UPDRS, требует более длительных клинических наблюдений по сравнению с традиционными испытаниями, тестирующими симптоматическую эффективность. Это создает множество сложностей, включая удержание пациентов в исследовании и учет неизбежных изменений сопутствующей медикаментозной терапии.

В идеале клинические наблюдения должны поддерживаться исходами на основе биомаркеров, которые надежно отражают изменение течения заболевания. Наибольший опыт внедрения биомаркеров в клинические испытания, тестирующие изменение течения заболевания, получен с помощью нейровизуализации. Сюда входят методы ядерной медицины, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Эти методы предлагают малоинвазивную оценку молекулярных мишеней, нейромедиаторов, потери дофаминергических нервов и активности сетей. Они дают надежду на возможную поддержку оценки потенциальных препаратов, изменяющих течение заболевания.

Роль биомаркеров и стадирования

Были предложены интегрированные системы стадирования пациентов для включения валидированных биомаркеров. Эти системы еще не используются в качестве первичных конечных точек в клинических испытаниях болезни Паркинсона, оценивающих препараты, изменяющие течение заболевания. Такие системы включают характеризованные тесты на амплификацию семян α-синуклеина (тесты, обнаруживающие аномальное скопление белка) с определенной чувствительностью и классификацией специфичности. Эти тесты помогают выявлять пациентов в продромальной фазе заболевания. Системы стадирования также включают визуализацию с помощью сканирования транспортера дофамина.

Однако сохраняются значительные недостатки при применении систем стадирования, основанных на агрегации α-синуклеина. К ним относится необходимость соответствовать или превосходить текущие стандарты чувствительности и специфичности. Они должны одновременно учитывать широкий спектр клинических проявлений и гетерогенность прогрессирования болезни Паркинсона. Тестирование требует либо образца спинномозговой жидкости, либо биопсии кожи. Это тестирование еще не валидировано как подходящая конечная точка для клинических испытаний.

Кроме того, может быть преждевременно, если системы стадирования будут исключительно акцентировать внимание на агрегации α-синуклеина. Это связано с тем, что все больше признается, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют несколько сопутствующих патологий. К ним относятся амилоид-β, гиперфосфорилированный тау и белок, связывающий ДНК транскрипционного ответа 43 (TDP-43). Вместо этого необходима адаптируемая и отзывчивая система для гармонизации будущих клинических и научных усилий в области болезни Паркинсона.

После валидации, что может быть сделано на различных этапах и в различных когортах, такая классификация и стадирование пациентов могут предложить биологическую конструкцию. Эта конструкция могла бы служить оперативной системой для лечения пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от специфических методов лечения, направленных на определенный биологический процесс. Это позволило бы начинать лечение как можно раньше и ускорить разработку препаратов, изменяющих течение заболевания.

Другой подход, такой как количественная оценка потери клеток, может не поддаваться легкой оценке при жизни. Он может не легко коррелировать с развитием симптомов в когортах пациентов с болезнью Паркинсона. Это может вместо этого подчеркнуть необходимость исследований с использованием медицинской визуализации.

Чтобы обеспечить перевод биологических сдвигов в ощутимые улучшения для конкретного человека, биомаркеры должны быть калиброваны по результатам, сообщаемым пациентами, и клиническим шкалам. Эта калибровка использует методы, основанные на якорях (anchor-based methods). В рамках предлагаемого холистического определения эти биомаркеры должны быть интегрированы с важными этапами заболевания. Эти этапы включают начало падений, появление деменции или госпитализацию в учреждение долгосрочного ухода. Они также должны быть интегрированы вместе с объективными цифровыми оценками состояния здоровья.

Смещая фокус на эти высокозначимые события и реальные функциональные данные, оценка препаратов, изменяющих течение заболевания, может выйти за рамки общих клинических шкал. Это позволяет создать более персонализированную систему оценки. Такая система учитывает подтип заболевания, стадию и приоритеты конкретного пациента. Она обеспечивает измерение «изменения» через его значимое влияние на жизненный траекторию пациента.

Наконец, лица с генетическими формами болезни Паркинсона или специфическими профилями биомаркеров, указывающими на определенную доминирующую патофизиологию, могут получить пользу от особых оценок модификации заболевания. Примеры включают клинические испытания ингибиторов киназы 2, богатой лейцин-повторяющимися мотивами (LRRK2), усилителей β-глюкоцереброзидазы или генной терапии генов PINK1 или Parkin. Биологические механизмы в этих случаях могут быть напрямую устранены с использованием, например, биомаркеров на основе жидкостей.

Кроме того, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что у подгрупп пациентов без известных генетических вариантов риска определенные клеточные фенотипы или биомаркеры могут указывать на участие этих путей в патогенезе заболевания. Это может помочь стратифицировать пациентов для таргетной терапии. Например, дефицит центросомальной когезии в клетках крови у подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона подтверждает использование этого биомаркера. Он мог бы выявить пациентов, которые могут получить пользу от препаратов, связанных с LRRK2. Независимо от первоначального триггера заболевания, могут быть разработаны индивидуально подобранные стратегии лечения, направленные на специфические и известные аберрантные пути при генетически обусловленной болезни Паркинсона.

В заключение, лечение не может считаться изменяющим течение заболевания только на основании биомаркеров. Однако авторы считают, что соответствующие биомаркеры добавят значительную ценность в разработку препаратов, изменяющих течение заболевания. Эти терапии окажут значимое влияние на пациентов. Их роль будет ключевой для различения того, является ли воздействие некоторых терапий симптоматическим или изменяющим течение заболевания.

Новые терапии с потенциалом изменения течения заболевания

Терапевтическая линейка для болезни Паркинсона в настоящее время претерпевает парадигмальный сдвиг. Она отходит от управления симптомами на поздних стадиях к раннему биологическому вмешательству, направленному на несколько точек нейродегенеративного каскада. Обзор ключевых подходов приведен ниже.

Этот раздел предназначен как иллюстративный, не исчерпывающий обзор классов терапий, которые бросают вызов традиционным определениям модификации заболевания. Выбранные примеры охватывают таргетинг биологических путей, иммуномодуляцию, восстановительную клеточную терапию и подходы с доставкой в контуры/гены. Каждая из них может требовать различных стандартов доказательств, биомаркеров и клинических конечных точек для обоснования claims о модификации заболевания.

Таргетинг причинных механизмов и иммуномодуляция

Текущие испытания, такие как испытания моноклонального антитела прасинезумаба, используют иммунотерапию для связывания и清除 токсичных агрегатов. Другие «верхнеуровневые» подходы включают малые молекулы, нацеленные на путь LRRK2 (например, BIIB122). Они также включают антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), предназначенные для деградации матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) LRRK2. Эти терапии направлены на остановку первоначальных триггеров гибели клеток до того, как произойдет значительная потеря нейронов.

Противовоспалительные подходы

Нейровоспаление ускоряет прогрессирование болезни Паркинсона. Понимая это, исследователи изучают агонисты рецепторов ГПП-1 (изначально разработанные для лечения диабета), такие как ликсисенатид и ексенатид, на предмет их нейропротективных свойств. Кроме того, тестируются новые ингибиторы инфламмасомы NLRP3 семейства NOD-подобных рецепторов, содержащих пирин-домен. Они направлены на снижение хронической иммунной активации в мозге, которая способствует продолжающейся нейротоксичности.

Восстановительные и регенеративные вмешательства

Для более продвинутых стадий фокус смещается на восстановление. Клеточные терапии, такие как бемданепроцел (дофаминергические прогениторы, полученные из стволовых клеток), направлены на замену потерянных нейронов в бледном шаре (область мозга, участвующая в контроле движений).

Параллельно с этим генные терапии используют вирусные векторы, называемые адено-ассоциированным вирусом (AAV). Эти векторы либо доставляют факторы роста, такие как глиальный клеточный нейротрофический фактор (GDNF), для поддержки выживших нейронов. Либо они доставляют ферменты, такие как глюкоцерамидаза, для восстановления лизосомальной функции и ослабления агрегации α-синуклеина.

Необходимость нового определения

Традиционные клинические испытания при болезни Паркинсона почти исключительно опирались на моторные шкалы, такие как MDS-UPDRS, для определения успеха. Однако этот обзор подчеркивает, что эти меры часто не способны различить временное «симптоматическое улучшение» и фундаментальное изменение течения заболевания.

Новое, целостное определение полезно, поскольку оно включает вовлечение биологической мишени, устойчивое расхождение клинических путей и ориентированные на пациента вехи.

Три примера того, как новое определение меняет оценку

Ниже приведены три конкретных примера того, как это переопределенное понятие меняет способ оценки современных терапий, по мнению авторов.

1. Испытания моноклональных антител: Согласно традиционным определениям, эти испытания часто помечались как неудачные, потому что они не привели к значительному снижению моторных баллов в течение одного года. Однако может быть предложено новое определение, сфокусированное на патологическом замедлении. Если антитело успешно снижает накопление токсичного α-синуклеина или замедляет скорость потери транспортера дофамина при визуализации, оно «изменяет течение заболевания». Это верно даже в том случае, если симптомы остаются стабильными у некоторых пациентов. Для выявления пользы при более агрессивных формах заболевания также могут потребоваться более длительные периоды наблюдения, поскольку замедление может наблюдаться только после 2- или 3-летнего рубежа.
2. Клеточные терапии, такие как бемданепроцел: Они представляют собой уникальную проблему, поскольку добавляют в мозг новые дофамин-продуцирующие клетки. Это создает симптоматическое улучшение, напоминающее эффект от более высоких доз леводопы. Традиционное определение может не позволить отличить это от эффекта препарата. Здесь полезно новое, целостное определение, которое смещает фокус на долгосрочную интеграцию и устойчивость. Успех переопределяется как выживаемость трансплантата (подтвержденная ПЭТ с F-ДОФА) и отсрочка поздних стадийных вех. Эти вехи включают начало «OFF»-периодов или дискинезии, которые обычно возникают по мере прогрессирования основного заболевания. Таким образом, клеточные терапии могут относиться преимущественно к группе препаратов, изменяющих течение заболевания.
3. Генные терапии: Эти подходы доставляют терапевтические гены в определенные области мозга. Новое определение должно оценивать, меняет ли терапия траекторию основного заболевания, а не только то, временно ли улучшаются симптомы.

Клинические последствия для пациентов

Это новое определение модификации заболевания имеет несколько важных последствий для пациентов и их семей.

• Более широкое признание пользы: Лечение, замедляющее заболевание без немедленного улучшения симптомов, все еще может считаться успешным. Это означает, что пациенты могут получать пользу от терапии, даже если они не чувствуют себя лучше сразу.
• Фокус на самом важном: Новое определение отдает приоритет исходам, которые действительно важны для пациентов. К ним относятся сохранение независимости, предотвращение падений, профилактика деменции и отсрочка необходимости в долгосрочном уходе.
• Персонализированная оценка: Определение учитывает подтип заболевания, стадию и индивидуальные приоритеты. Это означает, что два пациента с болезнью Паркинсона могут иметь разные цели лечения и разные критерии успеха.
• Более раннее вмешательство: Определение поддерживает лечение пациентов как можно раньше, даже в продромальной фазе до появления моторных симптомов. Это потенциально может предотвратить или отсрочить появление инвалидизирующих симптомов.
• Признание генетических форм: Пациенты с генетическими формами болезни Паркинсона могут получить пользу от таргетной терапии. Эти терапии воздействуют на специфические биологические механизмы, вызывающие их заболевание.

Ограничения и открытые вопросы

Авторы признают несколько ограничений и открытых вопросов в этой области.

• Валидация биомаркеров: Текущие биомаркеры, такие как анализы с усилением семян α-синуклеина, еще не прошли валидацию как подходящие конечные точки для клинических испытаний. Они требуют либо образца спинномозговой жидкости, либо биопсии кожи, что может быть непрактично для всех пациентов.
• Гетерогенность заболевания: Болезнь Паркинсона сильно варьируется у разных пациентов как по клиническим проявлениям, так и по причинам. Подход «один размер подходит всем» для измерения модификации заболевания неуместен.
• Сопутствующие патологии: У многих пациентов с болезнью Паркинсона есть несколько типов мозговой патологии, включая амилоид-β, тау и TDP-43. Системы стадирования, фокусирующиеся только на α-синуклеине, могут упускать важные аспекты заболевания.
• Сложности дизайна испытаний: Демонстрация модификации заболевания требует более длительных периодов наблюдения по сравнению с традиционными испытаниями. Это создает проблемы с удержанием пациентов и учетом изменений в медикаментозной терапии.
• Разграничение симптоматического и модифицирующего заболевание эффектов: По-прежнему сложно определить, обусловлена ли польза от лечения облегчением симптомов или реальным изменением течения заболевания.

Рекомендации и выводы

Основываясь на этом обзоре, авторы предлагают несколько ключевых рекомендаций для этой области.

1. Принять целостное определение: Терапия, изменяющая течение заболевания, должна определяться как лечение с доказанной способностью предотвращать, замедлять, останавливать или потенциально обращать вспять клиническое прогрессирование. Это должно измеряться по исходам, имеющим значение и релевантным для пациентов, врачей и регулирующих органов.
2. Включить пациенто-ориентированные конечные точки: Конечные точки должны включать исходы, которые можно оценить в повседневной жизни и контролировать врачами во время последующих клинических визитов. Они должны поддерживаться научным обоснованием и биомаркерами, связанными с патологическими механизмами и мозговыми цепями.
3. Интегрируйте биомаркеры с клиническими этапами: Биомаркеры следует интегрировать со значимыми этапами заболевания. К ним относятся начало падений, появление деменции или госпитализация в учреждение длительного ухода. Их также необходимо интегрировать с объективными цифровыми оценками состояния здоровья.
4. Учитывайте стадию заболевания: Конкретные цели терапии, изменяющей течение заболевания, должны варьироваться в зависимости от стадии болезни. На продромальной стадии целью является предотвращение или задержка появления первых симптомов. При ранней двигательной форме ключевое значение имеет обратное развитие процесса или его замедление с акцентом на сохранение функциональности. На более поздних стадиях первостепенной задачей становится предотвращение двигательных осложнений и дальнейшего ухудшения состояния.
5. Разрабатывайте персонализированные рамки оценки: Оценка должна учитывать подтип заболевания, стадию и индивидуальные приоритеты пациента. Это гарантирует, что «изменение» измеряется по его значимому влиянию на жизненный траекторию пациента.
6. Поддерживайте более длительные периоды наблюдения: Для демонстрации пользы могут потребоваться более длительные периоды наблюдения, особенно при более агрессивном течении заболевания. Замедление прогрессирования может наблюдаться только после 2- или 3-летнего периода.
7. Вовлекайте пациентов и медицинских работников: Определение должно интегрировать точки зрения пациентов, медицинских работников и исследователей. Это гарантирует, что то, что наиболее важно для пациентов, лежит в основе оценки эффективности лечения.

Таким образом, авторы считают терапией, изменяющей течение заболевания, лечение, обладающее доказанной способностью предотвращать, замедлять, останавливать или потенциально обращать вспять клиническое прогрессирование. Это должно оцениваться по показателям, имеющим значение и актуальность для пациентов, врачей и регулирующих органов. Сюда входят конечные точки, которые можно оценить в повседневной жизни и контролировать врачами во время последующих клинических визитов. Эти конечные точки также должны опираться на научное обоснование и биомаркеры, связанные с патологическими механизмами и мозговыми цепями.

Часто задаваемые вопросы

Что считается лечением, изменяющим течение болезни Паркинсона?

Предложенное более широкое определение гласит, что терапия, изменяющая течение заболевания, — это любое лечение, способное предотвратить, замедлить, остановить или обратить вспять клиническое прогрессирование. Это прогрессирование должно иметь значение для пациентов, врачей и регулирующих органов. Данное определение шире предыдущих, которые фокусировались главным образом на том, направлено ли лечение на основные биологические причины заболевания.

Почему текущее определение терапии, изменяющей течение заболевания, считается слишком узким?

Ранее определения фокусировались на том, воздействует ли лечение на основные процессы заболевания. Авторы утверждают, что это упускает из виду лечения, улучшающие компенсаторные реакции организма или снижающие распространение патологии. Оно также не отражает то, что важно для пациентов, например сохранение независимости, предотвращение падений или задержка появления деменции, что включало бы более широкое определение.

Изменяет ли глубокая стимуляция мозга течение заболевания?

Нет. Глубокая стимуляция мозга и инфузия дофамина могут контролировать симптомы, чувствительные к дофамину, но они не являются прямым изменением течения заболевания, поскольку основная потеря нейронов продолжается. Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что глубокая стимуляция мозга задерживает достижение этапов инвалидизации на поздних стадиях и улучшает качество жизни, однако она не изменяет прогрессирующую патобиологию болезни Паркинсона.

Почему некоторые клинические испытания лечения болезни Паркинсона называли неудачными?

Испытания часто опирались на двигательные шкалы, такие как MDS-UPDRS, и признавались неудачными, если двигательные баллы не улучшались в течение примерно года. При более широком определении лечение, замедляющее накопление токсичных белков или потерю транспортера дофамина при визуализации, может считаться изменяющим течение заболевания, даже если симптомы у некоторых пациентов остаются стабильными.

Что такое биомаркер и может ли он сам по себе показать эффективность лечения?

Биомаркер — это измеряемый биологический сигнал, такой как результат визуализирующего исследования или анализ белка. Лечение нельзя считать изменяющим течение заболевания только на основании биомаркеров. Однако соответствующие биомаркеры добавляют значительную ценность, особенно для различения того, является ли эффект терапии симптоматическим или действительно изменяющим течение заболевания, и они должны быть связаны с исходами, которые ощущает пациент.

Может ли более раннее лечение болезни Паркинсона, до появления двигательных симптомов, помочь?

Предложенное определение поддерживает лечение пациентов как можно раньше, включая продромальную фазу до появления двигательных симптомов. В этой фазе предотвращение или задержка появления первых двигательных и недвигательных признаков будет считаться изменением течения заболевания. Это потенциально может предотвратить или задержать появление инвалидизирующих симптомов, хотя биомаркеры для этой стадии еще не валидированы в качестве конечных точек испытаний.

Сделает ли терапия, изменяющая течение заболевания, меня лучше сразу?

Не обязательно. При более широком определении лечение, которое замедляет течение заболевания, не вызывая немедленного улучшения симптомов, все еще может считаться успешным, поэтому пациенты могут получить пользу, даже если сразу не почувствуют себя лучше. Оценка будет сосредоточена на результатах, важных для пациентов, таких как сохранение независимости, риск падений, деменция и отсрочка перехода к долгосрочному уходу.

Когда пациенту с болезнью Паркинсона следует получить второе мнение относительно того, является ли лечение действительно препаратами, изменяющими течение заболевания?

Второе мнение может быть полезно, когда неясно, меняет ли терапия течение заболевания или лишь облегчает симптомы. Леводопа и подобные препараты вначале контролируют двигательные симптомы, но со временем их эффективность снижается, а также возникают двигательные осложнения, такие как эффект «отключения» и дискинезии. Лечение, замедляющее прогрессирование заболевания без немедленного улучшения симптомов, все еще может считаться успешным, а цели различаются в зависимости от стадии — от отсрочки появления первых симптомов до предотвращения падений, деменции или необходимости долгосрочного ухода. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original article title: Rethinking the concept of disease modification in an evolving Parkinson's disease treatment landscape.

Authors: Antonini A, Gross RE, De Leon M, Kwok K, Foltynie T, Höglinger G, Gasser T, Corvol JC, Pedrosa DJ, Volkmann J, Henchcliffe C.

Publication: Journal of Parkinson's Disease, 2026, pages 1–15

DOI: 10.1177/1877718X261481704

Article type: Review

Received: 1 December 2025; Accepted: 12 August 2026

Corresponding author: Claire Henchcliffe, University of California, Irvine, 200 S. Manchester Ave. Ste 206, Irvine, California USA. Email: chenchcl@hs.uci.edu

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальная статья распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, которая разрешает некоммерческое использование, воспроизведение и распространение работы без дополнительного разрешения при условии указания авторства в соответствии с требованиями, указанными на странице SAGE и Open Access.